Saltar ao contido

Factor D do complemento

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Factor D do complemento (adipsina)
Identificadores
Símbolo CFD
Símbolos alt. DF, PFD
Entrez 1675
HUGO 2771
OMIM

134350

RefSeq NM_001928
UniProt P00746
Outros datos
Locus Cr. 19 p13.3

O factor D do complemento (EC 3.4.21.46, convertase proactivadora de C3, properdina factor D esterase, factor D (complemento), factor D, CFD, adipsina) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene CFD do cromosoma 19.[1] O factor D intervén na vía alternativa do sistema do complemento, onde corta o factor B.

Función

[editar | editar a fonte]

A proteína codificada polo xene CFD é un membro da familia da tripsina de serina proteases segregado polos adipocitos á circulación sanguínea. A proteína é un compoñente da vía alternativa do complemento coñecida principalmente polo seu papel na supresión humoral de axentes infecciosos. Finalmente, a proteína codificada ten un alto nivel de expresión nas graxas, o que indica que o tecido adiposo ten un papel na bioloxía do sistema inmunitario.[1]

Vía alternativa. ( 4. é o factor D cortando B dando Bb e Ba)

O factor D é unha serina protease que estimula o transporte de glicosa para a acumulación de triglicéridos nas células adiposas e inhibe a lipólise.[2]

Importancia clínica

[editar | editar a fonte]

O nivel de factor D diminúe[3] en pacientes obesos. Esta redución pode deberse á alta actividade ou resistencia, pero a causa exacta non se coñece completamente.

Estrutura

[editar | editar a fonte]

Todos os membros da familia da quimotripsina de serina proteases teñen estruturas moi similares. En todos os casos, incluíndo o factor D, presentan dous dominios de barril β antiparalelos nos que cada barril contén seis febras β coa mesma topoloxía en todos os encimas. A maior diferenza na estrutura do esqueleto da molécula entre o factor D e as outras serina proteases da familia da quimiotripsina está nos bucles da superficie que conectan os elementos estruturais secundarios. O factor D adopta diferentes conformacións dos principais residuos para a unión do substrato e catalíticos atopados característicamente na familia da quimotripsina. Estas características suxiren que a actividade catalítica do factor D non é posible a non ser que un realiñamento induza os cambios conformacionais.[4]

Mecanismo de acción

[editar | editar a fonte]

O factor D é unha serina protease presente no sangue e tecidos coa secuencia activa pero coa conformación activa autoinhibida. O único substrato natural coñecido do factor D é o factor B, e o corte do enlace escindible Arg234-Lys235 do factor B orixina dous fragmentos de factor B, Ba e Bb. Antes de que poida acontecer o corte do enlace escindible no factor B, o factor B debe primeiro unirse a C3b antes de formar o complexo C3bB.[5] Propúxose que este cambio conformacional do factor B neste complexo C3bB permite que o factor B se axuste ao do sitio de unión do factor D.

A tríade catalítica do factor D está composta por Asp102, His57 e Ser195. Outros compoñentes clave do factor D son unha ponte salina Asp189-Arg218 que estabiliza un bucle autoinhibitorio (residuos de aminoácidos 212 a 218) e His57 da cadea lateral na conformación non canónica.[6][7] Na súa forma inhibida o bucle autoinhibitorio impide o acceso do factor B ao factor D. Cando á conformación autoinhibida do factor D se lle aproxima o complexo C3bB, o C3bB dispraza a ponte salina do factor Factor D e orixínase unha nova ponte salina entre a Arg234 do factor B e a Asp189 do factor D.[8][9] O desprazamento da ponte salina do factor D causa un realiñamento do bucle autoinhibitorio e unha rotación da cadea lateral da histidina do sitio activo, creando a forma canónica do factor D. A rotura do enlace escindible do factor B ocorre entón, liberando o fragmento Ba e formando o C3bBb, a convertase de C3 da vía alternativa.[10]

A conformación non canónica do factor D é inhibida polo bucle autoinhibitorio (azul). A ponte salina Asp-Arg (cadeas laterais púrpura e laranxa, respectivamente) estabiliza o bucle autoinhibitorio. A tríade catalítica móstrase en verde.[11]
A conformación canónica do factor D non é autoinhibida. A ponte salina Asp-Arg (cadeas laterais púrpura e laranxa, respectivamente) foi desprazada resultando nun cambio no bucle autoinhibitorio (azul). A tríade catalítica móstrase en verde.[12]

Regulación

[editar | editar a fonte]

O factor D sintetízase en parte no fígado, pero a súa maior fonte son os adipocitos. A proforma do factor D que se segrega é cortada por MASP-3 para formar a secuencia activa que circula polo corpo.[13] O factor D ten unha especificidade de substrato extremadamente alta, e como resultado non se coñecen inhibidores naturais no corpo.[14] Con todo, a maior parte do factor D permanece na súa forma autoinhibida que limita o acceso do substrato ao sitio catalítico. O factor D ten un peso molecular de 23,5 kD e está presente nunha concentración de 1,8 mg/L de sangue en persoas sas. A taxa de síntese deste factor é de aproximadamente 1,33 mg/kg/día, e a maior parte do factor D elimínase a través dos riles despos do catabolismo nos túbulos proximais despois da reabsorción. O efecto neto é unha alta taxa metabólica fraccional do 60 % por hora.[15] En pacientes cunha función renal normal, non se detecta factor D na urina. Porén, en pacientes con doenzas renais, hai niveis elevados de factor D. A vía alternativa pode funcionar mesmo a baixos niveis de factor D, e as deficiencias nos niveis de factor D son raras.[16][17]

Papel en enfermidades

[editar | editar a fonte]

Unha mutación puntual ten como resultado a substitución dun codón para a serina (Ser42 na forma con metionina non procesada do factor D) por un codón (TAG) no xene do factor D no cromosoma 19 foi documentado como causa da deficiencia do factor D.[18] A deficiencia do factor D pode causar un incremento da susceptibilidade a infeccións bacterianas, concretamente infeccións por Neisseria. O modo de herdanza da deficiencia do factor D é autosómica recesiva, e os individuos cunha mutación que afecta só un alelo poden non ter a mesma susceptibilidade a infeccións recorrentes. Nun paciente con infeccións rocorrentes, conseguiuse unha mellora completa nesta condición ao administrar factor D purificado.[19]

Entre as enfermidades nas que hai unha activación excesiva do complemento está a hemoglobinuria nocturna paroxística, e os inhibidores do factor D poden ser útiles no tratamento desta doenza. Están desenvolvéndose para o tratamento desta hemoglobinuria pequenas moléculas inhibidoras do factor D, e unha destas pequenas moléculas inhibidoras chamada ACH-4471 mostrou ser prometedora en ensaios clínicos en fase 2 cando se combinaba con eculizumab. Os pacientes tratados con inhibidores do factor D deben ser inmunizados contra infeccións para evitar infeccións recorrentes como en pacientes con deficiencia en factor D.[20][21]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ 1,0 1,1 EntrezGene 1675
  2. ↑ Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E (2006). "The endocrine function of adipose tissue: an update". Clinical Endocrinology 64 (4): 355–65. PMID 16584505. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02474.x. 
  3. ↑ Flier JS, Cook KS, Usher P, Spiegelman BM (1987). "Severely impaired adipsin expression in genetic and acquired obesity". Science 237 (4813): 405–8. Bibcode:1987Sci...237..405F. PMID 3299706. doi:10.1126/science.3299706. 
  4. ↑ Volanakis JE, Narayana SV (1996). "Complement factor D, a novel serine protease". Protein Science 5 (4): 553–64. PMC 2143395. PMID 8845746. doi:10.1002/pro.5560050401. 
  5. ↑ Lesavre, PH; Müller-Eberhard, HJ (1 de decembro de 1978). "Mechanism of action of factor D of the alternative complement pathway.". The Journal of Experimental Medicine 148 (6): 1498–509. PMC 2185104. PMID 82604. doi:10.1084/jem.148.6.1498. 
  6. ↑ Jing, H; Babu, YS; Moore, D; Kilpatrick, JM; Liu, XY; Volanakis, JE; Narayana, SV (9 de outubro de 1998). "Structures of native and complexed complement factor D: implications of the atypical His57 conformation and self-inhibitory loop in the regulation of specific serine protease activity.". Journal of Molecular Biology 282 (5): 1061–81. PMID 9753554. doi:10.1006/jmbi.1998.2089. 
  7. ↑ Jing, H; Macon, KJ; Moore, D; DeLucas, LJ; Volanakis, JE; Narayana, SV (15 de febreiro de 1999). "Structural basis of profactor D activation: from a highly flexible zymogen to a novel self-inhibited serine protease, complement factor D.". The EMBO Journal 18 (4): 804–14. PMC 1171173. PMID 10022823. doi:10.1093/emboj/18.4.804. 
  8. ↑ Karki, RG; Powers, J; Mainolfi, N; Anderson, K; Belanger, DB; Liu, D; Ji, N; Jendza, K; Gelin, CF; Mac Sweeney, A; Solovay, C; Delgado, O; Crowley, M; Liao, SM; Argikar, UA; Flohr, S; La Bonte, LR; Lorthiois, EL; Vulpetti, A; Brown, A; Long, D; Prentiss, M; Gradoux, N; de Erkenez, A; Cumin, F; Adams, C; Jaffee, B; Mogi, M (9 de maio de 2019). "Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of Selective Factor D Inhibitors Targeting the Alternative Complement Pathway.". Journal of Medicinal Chemistry 62 (9): 4656–4668. PMID 30995036. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b00271. 
  9. ↑ Forneris, F; Ricklin, D; Wu, J; Tzekou, A; Wallace, RS; Lambris, JD; Gros, P (24 de decembro de 2010). "Structures of C3b in complex with factors B and D give insight into complement convertase formation.". Science 330 (6012): 1816–20. Bibcode:2010Sci...330.1816F. PMC 3087196. PMID 21205667. doi:10.1126/science.1195821. 
  10. ↑ Vulpetti, A; Randl, S; Rüdisser, S; Ostermann, N; Erbel, P; Mac Sweeney, A; Zoller, T; Salem, B; Gerhartz, B; Cumin, F; Hommel, U; Dalvit, C; Lorthiois, E; Maibaum, J (9 de marzo de 2017). "Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors.". Journal of Medicinal Chemistry 60 (5): 1946–1958. PMID 28157311. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01684. 
  11. ↑ Maibaum, J; Liao, SM; Vulpetti, A; Ostermann, N; Randl, S; Rüdisser, S; Lorthiois, E; Erbel, P; Kinzel, B; Kolb, FA; Barbieri, S; Wagner, J; Durand, C; Fettis, K; Dussauge, S; Hughes, N; Delgado, O; Hommel, U; Gould, T; Mac Sweeney, A; Gerhartz, B; Cumin, F; Flohr, S; Schubart, A; Jaffee, B; Harrison, R; Risitano, AM; Eder, J; Anderson, K (decembro de 2016). "Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway.". Nature Chemical Biology 12 (12): 1105–1110. PMID 27775713. doi:10.1038/nchembio.2208. 
  12. ↑ Vulpetti, A; Ostermann, N; Randl, S; Yoon, T; Mac Sweeney, A; Cumin, F; Lorthiois, E; Rüdisser, S; Erbel, P; Maibaum, J (10 de maio de 2018). "Discovery and Design of First Benzylamine-Based Ligands Binding to an Unlocked Conformation of the Complement Factor D.". ACS Medicinal Chemistry Letters 9 (5): 490–495. PMC 5949727. PMID 29795765. doi:10.1021/acsmedchemlett.8b00104. 
  13. ↑ Hayashi, M; Machida, T; Ishida, Y; Ogata, Y; Omori, T; Takasumi, M; Endo, Y; Suzuki, T; Sekimata, M; Homma, Y; Ikawa, M; Ohira, H; Fujita, T; Sekine, H (15 de setembro de 2019). "Cutting Edge: Role of MASP-3 in the Physiological Activation of Factor D of the Alternative Complement Pathway.". Journal of Immunology 203 (6): 1411–1416. PMID 31399515. doi:10.4049/jimmunol.1900605. 
  14. ↑ Lorthiois, E; Anderson, K; Vulpetti, A; Rogel, O; Cumin, F; Ostermann, N; Steinbacher, S; Mac Sweeney, A; Delgado, O; Liao, SM; Randl, S; Rüdisser, S; Dussauge, S; Fettis, K; Kieffer, L; de Erkenez, A; Yang, L; Hartwieg, C; Argikar, UA; La Bonte, LR; Newton, R; Kansara, V; Flohr, S; Hommel, U; Jaffee, B; Maibaum, J (13 de xullo de 2017). "Discovery of Highly Potent and Selective Small-Molecule Reversible Factor D Inhibitors Demonstrating Alternative Complement Pathway Inhibition in Vivo.". Journal of Medicinal Chemistry 60 (13): 5717–5735. PMID 28621538. doi:10.1021/acs.jmedchem.7b00425. 
  15. ↑ Dobó, J; Kocsis, A; Gál, P (2018). "Be on Target: Strategies of Targeting Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-Mediated Diseases.". Frontiers in Immunology 9: 1851. PMC 6092519. PMID 30135690. doi:10.3389/fimmu.2018.01851. 
  16. ↑ Volanakis, JE; Barnum, SR; Giddens, M; Galla, JH (14 de febreiro de 1985). "Renal filtration and catabolism of complement protein D.". The New England Journal of Medicine 312 (7): 395–9. PMID 3844050. doi:10.1056/NEJM198502143120702. 
  17. ↑ Pascual, M; Steiger, G; Estreicher, J; Macon, K; Volanakis, JE; Schifferli, JA (outubro de 1988). "Metabolism of complement factor D in renal failure.". Kidney International 34 (4): 529–36. PMID 3199673. doi:10.1038/ki.1988.214. 
  18. ↑ Biesma, DH; Hannema, AJ; van Velzen-Blad, H; Mulder, L; van Zwieten, R; Kluijt, I; Roos, D (xullo de 2001). "A family with complement factor D deficiency.". The Journal of Clinical Investigation 108 (2): 233–40. PMC 203023. PMID 11457876. doi:10.1172/JCI12023. 
  19. ↑ Hiemstra, PS; Langeler, E; Compier, B; Keepers, Y; Leijh, PC; van den Barselaar, MT; Overbosch, D; Daha, MR (decembro de 1989). "Complete and partial deficiencies of complement factor D in a Dutch family.". The Journal of Clinical Investigation 84 (6): 1957–61. PMC 304077. PMID 2687330. doi:10.1172/JCI114384. 
  20. ↑ Yuan, X; Gavriilaki, E; Thanassi, JA; Yang, G; Baines, AC; Podos, SD; Huang, Y; Huang, M; Brodsky, RA (marzo de 2017). "Small-molecule factor D inhibitors selectively block the alternative pathway of complement in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and atypical hemolytic uremic syndrome.". Haematologica 102 (3): 466–475. PMC 5394948. PMID 27810992. doi:10.3324/haematol.2016.153312. 
  21. ↑ Risitano, AM (xaneiro de 2014). "Anti-Complement Treatment in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Where we Stand and Where we are Going.". Translational Medicine @ UniSa 8: 43–52. PMC 4000462. PMID 24778997. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]

Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Factor_D_do_complemento&oldid=7012829»