Am 26. Februar bittet Christoph Kolumbus die katholischen Könige Ferdinand von Aragón und Isabella von Kastilien um eine Flotte für eine weitere Reise nach Amerika, am 14. März wird die Expedition vom Königshaus genehmigt. Am 9. oder laut anderen Quellen am 11. Mai bricht Kolumbus von Cádiz aus zu seiner vierten Reise in die Neue Welt auf. Seine Flotte besteht aus vier Karavellen mit quer gestelltem Großsegel, dem Flaggschiff Capitana, der La Gallega, der Santiago de Palos und der Vizcaína mit insgesamt über 120Mann Besatzung an Bord.
Die Expedition erreicht am 15. Juni als erste Europäer die Karibikinsel Martinique, wo sie in der Nähe der heutigen Gemeinde Carbet an Land gehen. Am 30. Juli betritt Kolumbus auch die karibische Insel Guanaja nahe der Nordküste des heutigen Honduras. In der Folge segelt er die mittelamerikanische Festlandküste zwischen Honduras Panama und dem Golf von Golf von Darién entlang. Am 14.August betritt er bei Kap Honduras erstmals das amerikanische Festland.
Am 25. September erreicht Christoph Kolumbus die Atlantikküste des heutigen Costa Rica und besucht die Isla Quiribrí. Am 2.November erreicht er eine Bucht im heutigen Panama, der er Qualitäten als schöner Hafen attestiert. Dort entsteht später die Stadt Portobelo. Die Karavelle Vizcaína muss dort wegen Zerstörungen durch den Schiffsbohrwurm aufgegeben werden.
Da Gamas Route entlang der Malabarküste auf seiner zweiten Indienreise
Die vierte portugiesische Indienfahrt steht wieder unter dem Kommando Vasco da Gamas, nachdem dieser bei seinem Kinder- und Jugendfreund, König Manuel I., gegen eine erneute Berufung Pedro Álvares Cabrals zum Oberbefehlshaber der Flotte protestiert hat. Diesmal bricht er mit 21 schwer bewaffneten Schiffen auf. Bereits auf der Hinreise legt er in Ostafrika Stützpunkte an, unter anderem in Sofala. Da Gama entdeckt auf seiner zweiten Indienreise außerdem die Inselgruppe der Seychellen und nennt sie Ilhas do Almirante (Admiralsinseln).
Das Auftauchen der Portugiesen im Indischen Ozean und ihr Angriff auf das Handelsmonopol arabischer und indischer Händler führt zu einem latenten Kriegszustand. Vasco da Gama muss sich unmittelbar nach seiner Ankunft in indischen Gewässern vor Calicut einer Flotte von mehr als 100 indischen und arabischen, zumeist kleineren Schiffen zur Schlacht stellen, die das portugiesische Geschwader abfangen will. Den Enterkampf vermeidend sowie durch ihr wirksames Geschützfeuer können die Portugiesen die gegnerische Flotte fast vollständig vernichten. Durch Verhandlungen, das Ausnutzen von Rivalitäten unter den indischen Fürsten und rücksichtslose Gewaltanwendung gelingt es, den von den arabischen Händlern geförderten Widerstand der indischen Fürsten zu brechen. Vasco da Gama festigt Portugals Stellung an der indischen Malabarküste, indem er die portugiesischen Faktoreien in Cannanore und Cochin weiter ausbaut und stärkt.
Der portugiesische Seefahrer Gaspar de Lemos erreicht am Neujahrstag eine Bucht in Brasilien, die von den Einheimischen Guanabara-Bucht genannt wird. Er selbst hält sie für einen Fluss, den er dem Datum entsprechend Rio de Janeiro nennt.
2. April: Der englische Thronfolger Arthur Tudor stirbt nur vier Monate nach seiner Hochzeit mit Katharina von Aragón im Alter von 15Jahren völlig überraschend an einer unbekannten Krankheit. Sein jüngerer Bruder Heinrich wird damit neuer Kronprinz.
13. Februar: Unter dem Kommando von Antonio de Torres, einem erfahrenen Kapitän, der schon Christoph Kolumbus auf dessen zweiter Reise begleitet hat, legt von Sanlúcar de Barrameda die größte Flotte ab, die bis dahin in die Neue Welt in See gestochen ist. Auf den rund dreißig Schiffen werden neben dem neuen Statthalter Nicolás de Ovando rund 2500Kolonisten transportiert, die handverlesen sind, um einen repräsentativen Querschnitt der spanischen Gesellschaft darzustellen. Unter ihnen befinden sich unter anderem auch der Dominikaner und spätere Chronist Bartolomé de las Casas, der Entdecker Floridas, Juan Ponce de León, und der spätere Eroberer Perus, Francisco Pizarro. Die Flotte erreicht am 15.April Hispaniola. In den ersten Monaten gehen Hunderte der Siedler an den Strapazen, die das Leben in den Kolonien mit sich bringt– den ungewohnten klimatischen Bedingungen, den unbekannten Krankheiten und nicht zuletzt dem allgemein vorherrschenden Mangelzustand– zugrunde. Die Indios, die noch unter dem Vizekönigtum von Kolumbus recht willkürlich zur Zwangsarbeit gepresst wurden, entzjehen sich zunehmend, indem sie in die Berge flüchten und sich dort verstecken.
Herbst: Gegner der Borgia treffen einander in Magione am Trasimenischen See zu einem Geheimtreffen, gehen am 9.Oktober jedoch auseinander, ohne sich auf eine gemeinsame Strategie festzulegen.
31. Dezember: Bei einer Versöhnungsfeier in Senigallia mit vier seiner Gegner lässt Cesare Borgia zwei unmittelbar ermorden, die beiden anderen zunächst festnehmen um sie nach zwei Wochen ebenfalls zu ermorden.
24. Februar: Mit der Eintragung in die Landtafeln erlangt die 1500 beschlossene Vladislavsche Landesordnung in Böhmen Gesetzeskraft. Diese Ordnung regelt die wechselseitigen Rechte und Pflichten der böhmischen Stände und des Königs.
Der Landsknecht Joß Fritz initiiert eine Bundschuh-Bewegung in Bruchsal und Untergrombach. Die Orte gehören zum Bistum Speyer, dessen Bischof Ludwig von Helmstatt kostspielige Bauten durch Erhöhung der Abgaben und Einschränkung der Forst-, Weide- und Fischereirechte seiner Untertanen finanziert hat. Die Artikel der Bundschuh-Bewegung verlangen die Aufhebung der Leibeigenschaft, Abschaffung des Zehnten und anderer Zölle, die Beseitigung adeliger Vorrechte bei der Nutznießung der Wälder und Fischgründe sowie die Einziehung eines Großteils der Klöster. Die Bewegung umfasst bald mindestens 7400Personen im Gebiet zwischen Main und Neckar. Geplant sind zunächst die Besetzung Untergrombachs und anschließend ein Zug in die Markgrafschaft Baden, doch wird die Bewegung unter Missachtung des Beichtgeheimnisses verraten. Joß Fritz kann entkommen, doch 110Mitglieder werden gefasst. Zehn Bauern werden als Abschreckung geköpft, gevierteilt und an den Landstraßen aufgehängt.
Iwan III. lässt auf Drängen seiner zweiten Frau Sofia Palaiologa seinen Enkel und möglichen Thronfolger Dimitri aus erster Ehe und dessen Frau Helena verhaften.
Moctezuma II. wird nach dem Tod seines Onkels Auítzotl neuer Herrscher der Azteken. Während der ersten siebzehn Jahre seiner Herrschaft führt er die rigide Expansionspolitik seiner Vorgänger fort.
19. November: Der Diplomat Alberto Cantino sendet heimlich die sogenannte Cantino-Planisphäre aus Portugal an Ercole I. d’Este, den Herzog von Ferrara. Bei der Planisphäre handelt es sich um eine Weltkarte, die die neuesten kartographischen Erkenntnisse der letzten Jahre beinhaltet. Sie enthält die früheste direkt datierte Kartendarstellung von Amerika, allerdings noch nicht so betitelt.
Der Buchdrucker und Verleger Ottaviano dei Petrucci veröffentlicht die Misse Josquin des franko-flämischen Komponisten Josquin Desprez. Es ist der erste Druck der Musikgeschichte, der nur Werke eines einzelnen Komponisten enthält.
13. Februar: Der spanische Dominikaner Bartolomé de Las Casas, später bedeutendster Kritiker sowie Chronist der Conquista, reist das erste Mal nach Westindien in die heutige Karibik, um sich in Hispaniola niederzulassen.
29. Juli: Matthias Scheit verzichtet auf sein Amt als Bischof von Seckau. Er tut dies auf Druck MaximiliansI., der Christoph von Zach als Nachfolger wünscht und durchsetzt. Scheit wird das Recht auf neuerliche Nachfolge zugesprochen.
18. März: Philibert de Chalon, Fürst von Orange, Herzog von Gravina, Graf von Tonnerre und Charny sowie Herr von Arlay und Nozeroy († 1530)
20. März: Pierino Belli, piemontesischer Soldat und Jurist († 1575)
02. April: Susanna von Bayern, Prinzessin von Bayern-München und durch Heirat nacheinander Markgräfin von Brandenburg-Kulmbach und Pfalzgräfin von Neuburg († 1543)
10. April: Ottheinrich, Kurfürst von der Pfalz († 1559)
25. April: Georg Major, deutscher lutherischer Theologe († 1574)
00. Mai: Jakob Bagge, norwegischer Seeoffizier und Admiral der schwedischen Marine († 1577)