Sein erstes Spiel auf der ATP World Tour bestritt er 2012 beim MercedesCup in Stuttgart, für den er zusammen mit Robin Kern von der Turnierleitung eine Wildcard für die Doppelkonkurrenz erhielt. Sie verloren das Auftaktspiel mit 4:6 und 3:6 gegen die deutsche Paarung Dustin Brown und Christopher Kas. In der Saison 2012 gewann Struff im Einzel vier Turniere der ITF Future Tour und stand in Loughborough und Madrid im Finale eines ATP Challenger-Turniers. Im Doppel gewann er bei insgesamt sechs Finalteilnahmen zwei Titel auf der Future Tour. 2011 und 2012 gewann Jan-Lennard Struff jeweils die Deutsche Meisterschaft im Einzel.
Auf der ATP Tour konnte Struff 2014 drei Halbfinals erreichen. Beim Turnier in Marseille kam das Aus gegen den Weltranglistenzehnten Jo-Wilfried Tsonga (6:7, 5:7), in München gegen den Italiener Fabio Fognini (3:6, 1:6) und in Metz gegen den späteren Sieger David Goffin (6:7, 3:6). Im Mai 2014 gewann er in Heilbronn seinen ersten Titel auf der Challenger Tour. Im Endspiel besiegte er Márton Fucsovics mit 6:2, 7:6. Durch den Turniersieg und weitere Erfolge im Laufe der Saison verbesserte er sich bis Oktober 2014 auf Rang 46 der ATP-Weltrangliste, seine bis dahin beste Platzierung.
Wegen ausbleibenden sportlichen Erfolgs trennte sich Struff im Juli 2015 vom Trainer-Duo Christoph Reichert, früherer Bundesliga-Trainer in Hagen, und Ute Strakerjahn. Neuer Trainer wurde Carsten Arriens, ehemaliger und im Streit geschiedener Davis-Cup-Teamchef.[1] Ute Strakerjahn hatte 2011 einen Trainervertrag mit Struff abgeschlossen, demzufolge sie mit einem Anteil von 20 Prozent an den Preisgeldern und sämtlichen Werbeeinnahmen Struffs partizipiert. Die Regelung sollte auch noch nach Vertragsende sechs Jahre wirken. 2016 reichte Strakerjahn Klage ein und forderte eine Nachzahlung sowie eine Beteiligung an den Einkünften bis 2022.[2] Sowohl das Landgericht Arnsberg im Jahr 2017 in der ersten als auch das Oberlandesgericht Hamm 2018 in der zweiten Instanz gaben Strakerjahn Recht und sprachen ihr knapp 275.000 Euro zu.[3]
Im Herbst 2015 folgten die Challenger-Siege in Stettin und Orléans, 2016 legte Struff auf gleicher Ebene die Erfolge in Alphen aan den Rijn und Mons nach.
Anfang November 2016 gelang dem Deutschen ein weiterer Erfolg: Bei den BNP Paribas Masters konnte Struff in der zweiten Runde den amtierenden US-Open-Champion und Weltranglisten-Dritten Stan Wawrinka mit 3:6, 7:6, 7:6 bezwingen. Damit schlug er erstmals einen Top-20-Spieler und zog zum ersten Mal in die dritte Runde eines ATP Masters ein.
Im Oktober 2018 besiegte er mit seinem Partner, dem Japaner Ben McLachlan, im Finale des Doppel-Wettbewerbs in Tokio das Duo Raven Klaasen und Michael Venus mit 6:4 und 7:5 und feierte so seinen ersten Doppel-Titel auf der ATP Tour.[4] Im Januar 2019 konnte er diesen Erfolg beim Turnier in Auckland mit einem erneuten Sieg mit Ben McLachlan über das Duo Raven Klaasen und Michael Venus wiederholen.[5] Im Einzel stand er zudem im Halbfinale. Bei den French Open kam er im Juni 2019 erstmals in das Achtelfinale eines Grand-Slam-Turniers, bei dem er in drei Sätzen gegen den Weltranglistenersten Novak Đoković scheiterte. Beim ATP-Turnier in Stuttgart erreichte Struff das Halbfinale, wodurch er im Einzel-Ranking auf ein neues Karrierehoch von Platz 35 kletterte.
In den folgenden Jahren bestätigte Struff seine Zugehörigkeit zu den besten 50 Spielern der Welt. 2021 stand er in München erstmals in einem ATP-Einzelfinale, in dem ihm Nikolos Bassilaschwili mit 6:4 und 7:6 den Titel verwehrte. Bei den French Open zog er erneut ins Achtelfinale ein, nachdem er in der dritten Runde den 18-jährigen Carlos Alcaraz bezwungen hatte. 2022 zwang ihn eine Fußverletzung zu einer längeren Turnierpause.[6]
Bei den Madrid Open erreichte Struff als erster Lucky Loser das Endspiel eines Masters-Turniers. Auf dem Weg dorthin bezwang er unter anderem Stefanos Tsitsipas. Im Finale unterlag er Titelverteidiger Alcaraz mit 4:6, 6:3 und 3:6. Wenige Wochen später erreichte er in Stuttgart erneut ein Finale, in dem er gegen Frances Tiafoe einen Matchball vergab und im Tie-Break des dritten Satzes verlor. Am 19. Juni 2023 erreichte er mit Platz 21 der Weltrangliste sein Karrierehoch. Bei den ATP Awards wurde er als Comebackspieler des Jahres gewählt.[7]
Nachdem Struff seine bisherigen drei ATP-Einzelfinals verloren hatte, feierte er im April 2024 seinen ersten Turniersieg im Einzel. Im Endspiel der BMW Open besiegte er Taylor Fritz mit 7:5 und 6:3. Damit kletterte Struff in der Weltrangliste auf Position 24. Auf Rasen folgten die Viertelfinals von Stuttgart und Halle, zum vierten Mal die dritte Runde in Wimbledon sowie im Juli auf Sand das Halbfinale von Gstaad. Bei den Olympischen Spielen in Paris gab er im Einzel vor der zweiten Runde verletzt auf; im Doppel warf er mit Dominik Koepfer die Titelverteidiger Nikola Mektić und Mate Pavić gleich zum Auftakt heraus und erreichte das Viertelfinale. Eine Hüftverletzung bremste ihn dann in der zweiten Saisonhälfte aus.
In die Saison 2025 ging Struff als Nummer 42 der Welt. Bis zum Beginn der Rasensaison war seine Bilanz mit 5:15 recht schwach. Er gewann dann seinen siebten Challenger-Titel in Lyon. In Wimbledon besiegte er in der zweiten Runde den an Nummer 25 gesetzten Kanadier Félix Auger-Aliassime und stand dort erneut in der dritten Runde, in der er Titelverteidiger Carlos Alcaraz mit 1:6, 6:3, 3:6 und 4:6 unterlag. Bei den US Open überstand Struff als Weltranglisten-144. zunächst die Qualifikation, in deren letzter Runde er den topgesetzten Arthur Cazaux schlug. Im Hauptfeld besiegte er den an Nummer 11 gesetzten Holger Rune sowie den Vorjahreshalbfinalisten Frances Tiafoe (Nr. 17) und erreichte erstmals das Achtelfinale, in dem er Novak Đoković mit 3:6, 3:6 und 2:6 unterlag. Auch im achten Duell mit dem Serben blieb er ohne Satzgewinn.
2026 erreichte er in Wimbledon das Viertelfinale, sein bestes Ergebnis bei einem der vier Majors. Er unterlag dort dem Titelverteidiger und Weltranglistenersten Jannik Sinner mit 5:7, 6:7, 3:6. Zuvor hatte er unter anderem den ehemaligen Weltranglistenersten Daniil Medwedew besiegt.[8]
2015 debütierte Struff für die deutsche Davis-Cup-Mannschaft gegen Frankreich und unterlag in seinem Auftakt-Match dem Weltranglisten-14. Gilles Simon in über vier Stunden mit 6:7, 6:2, 7:6, 2:6 und 8:10. Sein zweites Match gegen Nicolas Mahut konnte er mit 7:6, 6:3 gewinnen. Außerdem konnte Struff im September 2016 beim Davis-Cup-Relegationsmatch gegen Polen den entscheidenden dritten Sieg gegen Hubert Hurkacz (7:6, 6:4, 6:1) einfahren und dadurch den Verbleib der deutschen Mannschaft in der Weltgruppe sichern. Auch im Jahr 2017 sicherte Struff gegen Portugal mit Siegen im Doppel mit Debütant Tim Pütz und nach abgewehrten Matchball im Einzel gegen João Sousa den Verbleib in der Weltgruppe des Davis Cups.[9] Im Jahr 2018 gewannen Pütz und Struff – auch „Tim und Struffi“ genannt[10] – ihre Doppel gegen Australien und Spanien.
Struff äußert sich öffentlich zum Thema Klimaschutz. Er schloss sich einer Ankündigung der Spieler Nick Kyrgios, Novak Đoković und Julia Görges an, im Rahmen der Buschbrände in Australien 2019/2020 eine Spende zu leisten, um damit eine Botschaft an alle zu senden. Er äußerte sich 2020 in einem Interview mit dem Spiegel zu den Bränden und der Klimakrise: „Es ist allgegenwärtig. Einfach eine Tragödie, was hier passiert. Wenn man in den Nachrichten sieht, wie jemand Koalas aus dem Feuer zieht, ist das schon sehr traurig. Ich möchte das auch gar nicht ausblenden.“[11] Seit 2020 ist Jan-Lennard Struff auch Mitglied bei High Impact Athletes, einer Organisation, die prominente Sportler und deren Spenden auflistet.[12] Darüber hinaus sitzt Struff seit 2021 auch im Beirat der WIWIN Green Impact Fund GmbH.[13] Die Gesellschaft verbindet Aufklärung im Bereich der nachhaltigen Investments mit einem Impact-Aktienfonds.