NADK2
Nicotinamidadenindinukleotid-Kinase 2, mitochondrial (NADK2), ist ein mitochondriales Enzym, das vom menschlichen NADK2-Gen kodiert wird. In Eukaryoten erhält es den mitochondrialen NADP(H)-Pool aufrecht, indem es NAD+ und NADH phosphoryliert.[1] NADPH spielt eine zentrale Rolle im mitochondrialen Stoffwechsel, indem es die Reduktionskraft für den Schutz vor oxidativem Stress und für die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS), die Prolinbiosynthese, den Lysinabbau und die Beta-Oxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren bereitstellt.[2][1] NADK2 wurde beim Menschen in 2012 von Ohashi et al. identifiziert, mehr als ein Jahrzehnt nach seinem cytosolischen Gegenstück NADK1.[1] Mutationen im NADK2-Gen verursachen eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung namens NADK2-Mangel.[3]
Reaktion
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]NADK2 katalysiert die folgenden Reaktionen:[1]
Die NADH-Kinase-Aktivität von NADK2 weist eine mit seiner NAD+-Kinase-Aktivität vergleichbare katalytische Effizienz auf.[1]
Struktur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]NADK2 unterscheidet sich von anderen NAD-Kinasen durch eine zusätzliche strukturelle Einfügung, die seinen Zusammenbau verändert.[4] Während die meisten NAD-Kinasen Tetramere bilden, liegt NADK2 als stabiles Homodimer vor.[4] Dies hat zur Folge, dass seine Aktivität relativ konstant bleibt und im Gegensatz zu anderen NAD-Kinasen nicht durch Oligomerisierung ansteigt.[4]
Funktion
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Da NADP(H), das in oxidierter (NADP+) und reduzierter (NADPH) Form vorkommt, die mitochondriale Membran nicht passieren kann, unterhalten eukaryotische Zellen getrennte cytosolische und mitochondriale NADP(H)-Pools, die durch spezifische NAD-Kinasen aufrechterhalten werden.[1] In den Mitochondrien katalysiert NADK2 die Phosphorylierung von NAD+ zu NADP+ und kann darüber hinaus auch NADH zu NADPH phosphorylieren.[1] Das durch NADK2 oder durch Oxidation von NADPH gebildete NADP+ wird durch Enzyme wie NNT, GLUD1, ME2, ALDH1L2 und IDH2 wieder zu NADPH reduziert.[2] Im Gegensatz dazu ermöglicht die Verwendung von NADH als Substrat, dass NADK2 mitochondriales NADPH direkt und schnell erzeugt, allerdings unter Verbrauch von ATP.[5] Diese Reaktionen erhalten einen überwiegend reduzierten NADPH-Pool aufrecht, der Elektronen für zentrale mitochondriale Prozesse bereitstellt.[2] Da Mitochondrien aufgrund der in der Elektronentransportkette entstehenden reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) eine bedeutende Quelle oxidativen Stresses sind, sind sie für den antioxidativen Schutz auf NADPH angewiesen.[6] Mitochondriales NADPH erfüllt diese Rolle, indem es Glutathion und Thioredoxin über die Glutathionreduktase bzw. Thioredoxinreduktase regeneriert und so zur Entgiftung von ROS beiträgt.[7] Darüber hinaus treibt NADPH die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS) über Enzyme wie MECR an und trägt damit zur Proteinlipoylierung sowie zur mitochondrialen Translation, zum Elektronentransportkettenzusammenbau und zur Funktionalität des Citratzyklus bei.[2] Zusätzlich wird NADPH von Enzymen wie der Pyrrolin-5-carboxylat-Synthase (P5CS) in der Prolinbiosynthese, der Alpha-Aminoadipat-Semialdehyd-Synthase (AASS) im Lysinabbau sowie der 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase 1 (DECR1) im Hilfsweg der mitochondrialen Beta-Oxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren genutzt.[1]
Klinische Bedeutung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Rezessive Mutationen im NADK2-Gen verursachen eine angeborene Stoffwechselerkrankung mit dem Namen NADK2-Mangel, die durch neurologische Symptome wie Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Ataxie und Enzephalopathie gekennzeichnet ist.[3] Betroffene zeigen zudem Stoffwechselauffälligkeiten, wie Hyperlysinämie und eine gestörte Fettsäureoxidation mit erhöhten C10:2-Carnitin-Spiegeln, was auf einen sekundären 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase-Mangel hindeutet.[1]
Krebszellen sind erhöhtem oxidativem Stress ausgesetzt und daher in hohem Maße auf mitochondriales NADPH angewiesen, um das Redoxgleichgewicht aufrechtzuerhalten.[5] NADK2 ist für die mitochondriale NADPH-Produktion essenziell und wurde daher als potenzielles Ziel vorgeschlagen, um oxidativen Stress zu erhöhen und Krebszellen für Apoptose zu sensibilisieren.[5] Ein Mangel an NADK2 beeinträchtigt zudem die Prolinbiosynthese, wodurch Krebszellen für ihre Proliferation auf exogenes Prolin angewiesen werden.[8]
NADK2 wurde mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.[9] Tau-Oligomere erhöhen die NADK2-Expression in menschlichen Neuronen, was zu einer gesteigerten mitochondrialen NADPH-Produktion führt, was wiederum die LRP1-Expression erhöht und die Tau-Aufnahme fördert, wodurch ein sich selbst verstärkender Kreislauf entsteht.[9]
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ren Zhang, Kezhong Zhang: Mitochondrial NAD kinase in health and disease. In: Redox Biology. Band 60, 1. April 2023, ISSN 2213-2317, S. 102613, doi:10.1016/j.redox.2023.102613, PMID 36689815, PMC 9873681 (freier Volltext) – (sciencedirect.com).
- 1 2 3 4 Riley J. Wedan, Sara M. Nowinski: Powering the powerhouse: Mitochondrial NADPH propels oxidative metabolism. In: Cell Chemical Biology. Band 32, Nr. 7, Juli 2025, ISSN 2451-9456, S. 902–904, doi:10.1016/j.chembiol.2025.06.006, PMID 40680726, PMC 12507123 (freier Volltext) – (elsevier.com).
- 1 2 G C Murray, P Bais, C L Hatton, A L D Tadenev, B R Hoffmann, T J Stodola, K H Morelli, S L Pratt, D Schroeder, R Doty, O Fiehn, S W M John, C J Bult, G A Cox, R W Burgess: Mouse models of NADK2 deficiency analyzed for metabolic and gene expression changes to elucidate pathophysiology. In: Human Molecular Genetics. Band 31, Nr. 23, 28. November 2022, ISSN 0964-6906, S. 4055–4074, doi:10.1093/hmg/ddac151, PMID 35796562, PMC 9703942 (freier Volltext) – (oup.com).
- 1 2 3 Jin Du, Michael Estrella, Kristina Solorio-Kirpichyan, Philip D. Jeffrey, Alexei Korennykh: Structure of human NADK2 reveals atypical assembly and regulation of NAD kinases from animal mitochondria. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 119, Nr. 26, 28. Juni 2022, S. e2200923119, doi:10.1073/pnas.2200923119, PMID 35733246, PMC 9245612 (freier Volltext) – (pnas.org).
- 1 2 3 Francesco Ciccarese, Vincenzo Ciminale: Escaping Death: Mitochondrial Redox Homeostasis in Cancer Cells. In: Frontiers in Oncology. Band 7, 9. Juni 2017, ISSN 2234-943X, doi:10.3389/fonc.2017.00117, PMID 28649560, PMC 5465272 (freier Volltext) – (frontiersin.org).
- ↑ Hyunbae Kim, Zhiyao Fu, Zhao Yang, Zhenfeng Song, El Hussain Shamsa, Thangal Yumnamcha, Shengyi Sun, Wanqing Liu, Ahmed S. Ibrahim, Nathan R. Qi, Ren Zhang, Kezhong Zhang: The mitochondrial NAD kinase functions as a major metabolic regulator upon increased energy demand. In: Molecular Metabolism. Band 64, Oktober 2022, S. 101562, doi:10.1016/j.molmet.2022.101562, PMID 35944895, PMC 9403569 (freier Volltext) – (elsevier.com).
- ↑ Sun Jin Moon, Wentao Dong, Gregory N. Stephanopoulos, Hadley D. Sikes: Oxidative pentose phosphate pathway and glucose anaplerosis support maintenance of mitochondrial NADPH pool under mitochondrial oxidative stress. In: Bioengineering & Translational Medicine. Band 5, Nr. 3, September 2020, ISSN 2380-6761, doi:10.1002/btm2.10184, PMID 33005744, PMC 7510474 (freier Volltext) – (wiley.com).
- ↑ Dohun Kim, Rushendhiran Kesavan, Kevin Ryu, Trishna Dey, Austin Marckx, Cameron Menezes, Prakash P. Praharaj, Stewart Morley, Bookyung Ko, Mona H. Soflaee, Harrison J. Tom, Harrison Brown, Hieu S. Vu, Shih-Chia Tso, Chad A. Brautigam, Andrew Lemoff, Marcel Mettlen, Prashant Mishra, Feng Cai, Doug K. Allen, Gerta Hoxhaj: Mitochondrial NADPH fuels mitochondrial fatty acid synthesis and lipoylation to power oxidative metabolism. In: Nature Cell Biology. Band 27, Nr. 5, Mai 2025, ISSN 1476-4679, S. 790–800, doi:10.1038/s41556-025-01655-4, PMID 40258949, PMC 12331256 (freier Volltext) – (nature.com).
- 1 2 Evelyn Pardo, Taylor Kim, Horst Wallrabe, Kristine E. Zengeler, Vijay Kumar Sagar, Garnett Mingledorff, Xuehan Sun, Ammasi Periasamy, John R. Lukens, George S. Bloom, Andrés Norambuena: Mitochondrial NADK2-dependent NADPH controls Tau oligomer uptake in human neurons. 1. November 2024, abgerufen am 24. April 2026 (englisch).