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MECR

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Bändermodell der mitochondrialen trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR)

Die mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das Gen MECR kodiert wird.[1] Sie gehört zur Enzymklasse der Oxidoreduktasen und katalysiert den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS).[2] Dabei macht MECR die an das mitochondriale Acyl-Carrier-Protein (mtACP) gebundene Fettsäure-Acylkette wieder für die Verlängerung verfügbar.[3] MECR trägt dadurch zur mitochondrialen Atmung und oxidativen Phosphorylierung bei.[4] Über die mitochondriale Rolle hinaus wurde eine cytosolische und nukleäre Isoform (cMECR) mit PPARα-abhängiger Transkription in Verbindung gebracht.[5] Pathogene Varianten im Gen MECR verursachen das MEPAN-Syndrom.[4]

Struktur

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Das Gen MECR befindet sich auf Chromosom 1 am Genlocus p35.3 und umfasst 18 Exons.[2] Durch alternatives Spleißen erzeugt es neun proteinkodierende mRNA-Transkripte, die fünf Isoformen der mitochondrialen trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR) kodieren.[2] Der cMECR-Isoform fehlt die N-terminale mitochondriale Zielsequenz und ist im Cytosol und Zellkern verortet.[5]

MECR bildet ein Dimer mit einer gebogenen Substratbindungstasche zwischen den beiden Monomeren die Acylsubstrate mit Kohlenstoffkettenlängen von C4 bis C16 aufnehmen kann.[6][7]

Reaktion

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Die von MECR katalysierte Reaktion lässt sich wie folgt zusammenfassen:

trans-2-Enoyl-mtACP + NADPH + H+ → Acyl-mtACP + NADP+

Funktion

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MECR katalysiert den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese. Durch die NADPH-abhängige Reduktion von trans-2-Enoyl-mtACP zu gesättigtem Acyl-mtACP bereitet MECR die Acylkette auf eine weitere Verlängerungsrunde vor.

Das MECR-Gen kodiert die mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase, die den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS) katalysiert.[4] Durch die Kondensation in der mtFAS entsteht eine ungesättigte, an mtACP gebundene Fettsäure-Acylkette.[3] Sie muss durch Reduktions- und Dehydratisierungsreaktionen gesättigt werden, um wieder für den nächsten Verlängerungszyklus verfügbar zu sein.[3] MECR schließt diesen Prozess ab, indem es die trans-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 reduziert, wodurch eine gesättigte Acyl-mtACP-Spezies entsteht.[8] NADPH, dessen Verfügbarkeit in Mitochondrien von NADK2 abhängt, liefert die erforderliche Reduktionskraft.[9] Durch wiederholte Verlängerungszyklen erzeugt die mitochondriale Fettsäuresynthese Acyl-mtACP-Spezies mit Kettenlängen von C2 bis C16.[10] Octanoyl-mtACP (C8) dient als Vorläufer für die Liponsäurebiosynthese und die anschließende Protein-Lipoylierung, die für mehrere mitochondriale Enzymkomplexe essenziell ist, darunter der Pyruvatdehydrogenase-Komplex, der 2-Oxoglutaratdehydrogenase-Komplex, der verzweigtkettige Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplex, der 2-Oxoadipatdehydrogenase-Komplex und das Glycin-Spaltungssystem.[8] Längerkettige Acyl-mtACP-Spezies interagieren mit LYRM-Proteinen, die für die Eisen-Schwefel-Cluster-Biogenese und den Zusammenbau der Atmungskette erforderlich sind.[8] Darüber hinaus wurde die mtFAS mit der mitochondrialen Translation sowie mit den Konzentrationen von Polyamiden, darunter Spermidin und Spermin, und bioaktiven Lipiden wie Lysophospholipiden und Sphingolipiden in Verbindung gebracht.[9][6]

Es wurde zudem berichtet, dass MECR an Transkriptionsfaktoren der PPAR-Familie bindet und die Transkription aktiviert, was auf eine mögliche Verbindung zwischen Genregulation im Zellkern und mtFAS hindeutet.[4]

Klinische Relevanz

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Pathogene Varianten im Gen MECR verursachen das MEPAN-Syndrom, eine seltene autosomal-rezessive mitochondriale Stoffwechselstörung, die durch im Kindesalter beginnende Dystonie, Optikusatrophie und Signalauffälligkeiten der Basalganglien in der MRT gekennzeichnet ist.[11] Es wurde auch ein später beginnender Phänotyp mit LHON-ähnlicher Optikusneuropathie beschrieben, jedoch ohne Bewegungsstörung oder Signalauffälligkeiten der Basalganglien.[12][13][14]

Siehe auch

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Einzelnachweise

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  1. ↑ Gene symbol report | HUGO Gene Nomenclature Committee. Abgerufen am 21. Mai 2026 (englisch).
  2. 1 2 3 MECR mitochondrial trans-2-enoyl-CoA reductase [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. Abgerufen am 21. Mai 2026 (englisch).
  3. 1 2 3 Sara M Nowinski, Ashley Solmonson, Scott F Rusin, J Alan Maschek, Claire L Bensard, Sarah Fogarty, Mi-Young Jeong, Sandra Lettlova, Jordan A Berg, Jeffrey T Morgan, Yeyun Ouyang, Bradley C Naylor, Joao A Paulo, Katsuhiko Funai, James E Cox: Mitochondrial fatty acid synthesis coordinates oxidative metabolism in mammalian mitochondria. In: eLife. 9. Jahrgang, 17. August 2020, ISSN 2050-084X, doi:10.7554/eLife.58041, PMID 32804083, PMC 7470841 (freier Volltext) – (englisch).
  4. 1 2 3 4 Deborah G. Murdock, Kevin A. Janssen, Kierstin Keller, Katherine L. Mitchell, Maina Beauplan, William T. O’Brien, Lia D’Alessandro, Jeffrey A. Haltom, Douglas C. Wallace: A mouse model of MEPAN demonstrates a role for mitochondrial fatty acid synthesis in iron–sulfur cluster and supercomplex formation. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 122, Nr. 40, 7. Oktober 2025, S. e2506761122, doi:10.1073/pnas.2506761122, PMID 41021813, PMC 12519216 (freier Volltext) – (englisch, Online).
  5. 1 2 Dong-Gyu Kim, Jae Cheal Yoo, Eunju Kim, Young-Sun Lee, Oleg V. Yarishkin, Da Yong Lee, Kun Ho Lee, Seong-Geun Hong, Eun Mi Hwang, Jae-Yong Park: A Novel Cytosolic Isoform of Mitochondrial Trans-2-Enoyl-CoA Reductase Enhances Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α Activity. In: Endocrinology and Metabolism. Band 29, Nr. 2, 2014, ISSN 2093-596X, S. 185–194, doi:10.3803/EnM.2014.29.2.185, PMID 25031892, PMC 4091492 (freier Volltext) – (englisch).
  6. 1 2 Hayley B. Clay, Angelika K. Parl, Sabrina L. Mitchell, Larry Singh, Lauren N. Bell, Deborah G. Murdock: Altering the Mitochondrial Fatty Acid Synthesis (mtFASII) Pathway Modulates Cellular Metabolic States and Bioactive Lipid Profiles as Revealed by Metabolomic Profiling. In: PLOS ONE. Band 11, Nr. 3, 3. Oktober 2016, ISSN 1932-6203, S. e0151171, doi:10.1371/journal.pone.0151171, PMID 26963735, PMC 4786287 (freier Volltext) – (englisch).
  7. ↑ M. Tanvir Rahman, M. Kristian Koski, Joanna Panecka-Hofman, Werner Schmitz, Alexander J. Kastaniotis, Rebecca C. Wade, Rik K. Wierenga, J. Kalervo Hiltunen, Kaija J. Autio: An engineered variant of MECR reductase reveals indispensability of long-chain acyl-ACPs for mitochondrial respiration. In: Nature Communications. Band 14, Nr. 1, 4. Februar 2023, ISSN 2041-1723, S. 619, doi:10.1038/s41467-023-36358-7, PMID 36739436, PMC 9899272 (freier Volltext) – (englisch).
  8. 1 2 3 Riley J. Wedan, Jacob Z. Longenecker, Sara M. Nowinski: Mitochondrial fatty acid synthesis is an emergent central regulator of mammalian oxidative metabolism. In: Cell Metabolism. Band 36, Nr. 1, Januar 2024, ISSN 1550-4131, S. 36–47, doi:10.1016/j.cmet.2023.11.017, PMID 38128528, PMC 10843818 (freier Volltext) – (englisch, Online).
  9. 1 2 Riley J. Wedan, Sara M. Nowinski: Powering the powerhouse: Mitochondrial NADPH propels oxidative metabolism. In: Cell Chemical Biology. Band 32, Nr. 7, Juli 2025, ISSN 2451-9456, S. 902–904, doi:10.1016/j.chembiol.2025.06.006, PMID 40680726, PMC 12507123 (freier Volltext) – (englisch, Online).
  10. ↑ Dohun Kim, Rushendhiran Kesavan, Kevin Ryu, Trishna Dey, Austin Marckx, Cameron Menezes, Prakash P. Praharaj, Stewart Morley, Bookyung Ko, Mona H. Soflaee, Harrison J. Tom, Harrison Brown, Hieu S. Vu, Shih-Chia Tso, Chad A. Brautigam, Andrew Lemoff, Marcel Mettlen, Prashant Mishra, Feng Cai, Doug K. Allen, Gerta Hoxhaj: Mitochondrial NADPH fuels mitochondrial fatty acid synthesis and lipoylation to power oxidative metabolism. In: Nature Cell Biology. Band 27, Nr. 5, Mai 2025, ISSN 1476-4679, S. 790–800, doi:10.1038/s41556-025-01655-4, PMID 40258949, PMC 12331256 (freier Volltext) – (englisch).
  11. ↑ Heimer G, Kerätär JM, Riley LG, Balasubramaniam S, Eyal E, Pietikäinen LP, Hiltunen JK, Marek-Yagel D, Hamada J, Gregory A, Rogers C, Hogarth P, Nance MA, Shalva N, Veber A, Tzadok M, Nissenkorn A, Tonduti D, Renaldo F, Kraoua I, Panteghini C, Valletta L, Garavaglia B, Cowley MJ, Gayevskiy V, Roscioli T, Silberstein JM, Hoffmann C, Raas-Rothschild A, Tiranti V, Anikster Y, Christodoulou J, Kastaniotis AJ, Ben-Zeev B, Hayflick SJ: MECR Mutations Cause Childhood-Onset Dystonia and Optic Atrophy, a Mitochondrial Fatty Acid Synthesis Disorder. In: American Journal of Human Genetics. 99. Jahrgang, Nr. 6, Dezember 2016, S. 1229–1244, doi:10.1016/j.ajhg.2016.09.021, PMID 27817865, PMC 5142118 (freier Volltext) – (englisch).
  12. ↑ Shuangxi Zhang, Ruichen Liu, Quanyu Liu, Jiankang Liu, Jiangang Long, Le Shi: Mitochondrial fatty acid synthesis: The physiopathological role in cellular processes and human diseases. In: Genes & Diseases. 8. Januar 2026, ISSN 2352-3042, 102034, doi:10.1016/j.gendis.2026.102034 (englisch, Online).
  13. ↑ Nan Jia, Shuiqing Yu, Geng Zhang, Lin Li, Jiawei Wang, Chuntao Lai: Recurrent MECR R258W causes adult-onset optic atrophy: A case report. In: European Journal of Medical Genetics. Band 68, April 2024, ISSN 1769-7212, 104917, doi:10.1016/j.ejmg.2024.104917 (englisch).
  14. ↑ Claudio Fiorini, Andrea Degiorgi, Maria Lucia Cascavilla, Concetta Valentina Tropeano, Chiara La Morgia, Marco Battista, Danara Ormanbekova, Flavia Palombo, Michele Carbonelli, Francesco Bandello, Valerio Carelli, Alessandra Maresca, Piero Barboni, Enrico Baruffini, Leonardo Caporali: Recessive MECR pathogenic variants cause an LHON-like optic neuropathy. In: Journal of Medical Genetics. Band 61, Nr. 1, Januar 2024, ISSN 0022-2593, S. 93–101, doi:10.1136/jmg-2023-109340 (englisch).

Weitere Literatur

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  • Torkko JM, Koivuranta KT, Miinalainen IJ, Yagi AI, Schmitz W, Kastaniotis AJ, Airenne TT, Gurvitz A, Hiltunen KJ: Candida tropicalis Etr1p and Saccharomyces cerevisiae Ybr026p (Mrf1'p), 2-enoyl thioester reductases essential for mitochondrial respiratory competence. In: Molecular and Cellular Biology. 21. Jahrgang, Nr. 18, September 2001, S. 6243–53, doi:10.1128/MCB.21.18.6243-6253.2001, PMID 11509667, PMC 87346 (freier Volltext) – (englisch).
  • Maruyama K, Sugano S: Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides. In: Gene. 138. Jahrgang, Nr. 1–2, Januar 1994, S. 171–4, doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8, PMID 8125298 (englisch).
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S: Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library. In: Gene. 200. Jahrgang, Nr. 1–2, Oktober 1997, S. 149–56, doi:10.1016/S0378-1119(97)00411-3, PMID 9373149 (englisch).
  • Lai CH, Chou CY, Ch'ang LY, Liu CS, Lin W: Identification of novel human genes evolutionarily conserved in Caenorhabditis elegans by comparative proteomics. In: Genome Research. 10. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2000, S. 703–13, doi:10.1101/gr.10.5.703, PMID 10810093, PMC 310876 (freier Volltext) – (englisch).
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