V roce 1980, v době kdy studoval fotografii a malbu na University of Georgia se seznámil s Peterem Buckem, Billem Berrym a Mikem Millsem. Společně založili skupinu R.E.M. a svůj první singl „Radio Free Europe“ vydali pod labelem Hib-Tone. Singl dosáhl úspěchu na univerzitním rádiu a skupina podepsala smlouvu s I.R.S. Records, u které vydala o rok později EP Chronic Town. V roce 1983 vydali debutové album Murmur, které následovala série dalších alb, pozitivně hodnocených kritikou. Několik úspěšných singlů a jeho aktivismus mu přinesly úspěch a oddané fanoušky celého světa. Mezi jeho přátelé patřili například River Phoenix, jemuž bylo věnováno album Monster a zpěvák Kurt Cobain, jehož dceři Frances Cobainové je kmotrem.[3] Společně s Kurtem Cobainem plánovali hudební spolupráci, ale k realizaci kvůli sebevraždě Kurta Cobaina nedošlo.
Velkým zdrojem inspirace pro něho byla zpěvačka Patti Smith a její debutové album Horses, které v mládí poslouchal. Patti Smith zpívá doprovodné vokály na písni R.E.M. „E-Bow the Letter“. Celá skupina má přátelské vztahy také se skupinou Radiohead, která jim v roce 1995 dělala předkapelu na turné. V roce 2003 během turné zpíval na některých koncertech skupiny Radiohead píseň „Lucky“. Název a text písně „How to Disappear Completely“ pochází z rady, kterou dal Stipe Yorkeovi, když trpěl depresí.[4]
Michael Stipe
Velice blízký si byl se zpěvačkou Natalií Merchant, se kterou natočil i několik písní, mezi nimi i píseň „Photograph“, která byla zařazena na benefiční album Born to Choose propagující hnutí pro-choice. Oba také vystoupili společně s Peterem Gabrielem.
V roce 1998 vydal kolekci s názvem „Two Times Intro: On the Road with Patti Smith“. Začal také spolupracovat se společností Single Cell a podílel se na produkci několika jejich filmů a to Sametová extáze, V kůži Johna Malkoviche a American Movie v roce 1999, Americké psycho v roce 2000 a Saved! v roce 2004.
Je autorem jednoho haiku v knize poezie The Haiku Year vydanou nakladatelstvím Soft Skull Press.
↑FRICKE, David. Radiohead's Thom Yorke on the Mystery and Influence of R.E.M.. Rolling Stone [online]. 2011-10-24 [cit. 2021-12-04]. Dostupné online. (anglicky)