Der Fluss entspringt in China im Mongolischen Altai und fließt als Schwarzer Irtysch in westlicher Richtung; diesen Namen trägt er bis zur Mündung in den Saissansee, bereits auf dem Gebiet Kasachstans. Der Saissansee ist zumeist durch die Wassermengen des Buchtarma-Stausees überflutet, dessen Staumauer bei Serebrjansk gebaut wurde, in den westlichen Ausläufern des Altai. Bei Semei tritt der Irtysch in die weiten Steppen Kasachstans ein und erreicht damit das Westsibirische Tiefland östlich des Urals. Er durchfließt das Tiefland in nordwestlicher Richtung und überquert die Grenze zu Russland. Die erste große russische Stadt, die er passiert, ist Omsk. Bei Tobolsk nimmt er den Tobol auf und mündet schließlich bei Chanty-Mansijsk in den Ob.
Der Irtysch (4248km) bildet zusammen mit dem Unterlauf des Ob (1162Kilometer) einen der längsten Flussläufe der Erde, den Irtysch–Ob, der insgesamt 5410Kilometer Länge aufweist. Sein Einzugsgebiet umfasst 1.673.470km², das entspricht etwa der 4,6-fachen Fläche Deutschlands. Trotz des wesentlich größeren Einzugsgebietes führt der Irtysch mit rund 2960m³/s weniger als halb so viel Wasser wie der Ob an der Einmündung (rund 7200m³/s).
↑Am untersten Pegel, Hanti-Mansijsk (98% des Einzugsgebiets) hat der Irtysch eine Wasserführung von 2733m³/s (Pegeldaten (Memento vom 3. März 2012 im Internet Archive)). Für das verbleibende Einzugsgebiet wurde der Gebietsabfluss des Zwischeneinzugsgebiets der Pegel Hanti-Mansijsk (Irtysch), Prochorkino (Ob oberhalb) und Belogore (Ob unterhalb) ermittelt und der sich ergebende Abflusswert dazu addiert.
