FosB
| FosB | ||
|---|---|---|
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| Bänderdarstellung nach PDB 1N9D | ||
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| Das Gen FOSB befindet sich auf Chromosom 19 (Mensch) | ||
| Andere Namen |
G0/G1 switch regulatory protein 3; GOS3; Protein FosB | |
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 338 Aminosäuren (Mensch) | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Leucin-Zipper (bZIP-Domäne) | |
| Kofaktor | DNA (als Teil des AP-1 Komplexes) | |
| Isoformen | FosB, ΔFosB, Δ2ΔFosB, FosB2 | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Namen | FOSB, GOS3, G0S3 | |
| Externe IDs | ||
| Enzymklassifikation | ||
| Reaktionsart | Genregulation | |
| Substrat | DNA (AP-1 Bindungsstellen) | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Übergeordnetes Taxon | Wirbeltiere | |
FosB ist ein Protein, das im menschlichen Körper als Transkriptionsfaktor fungiert. FosB gehört zur Fos-Genfamilie, die gemeinsam mit anderen Proteinen den AP-1-Komplex bildet. Das Protein wird durch das gleichnamige FOSB-Gen codiert.
Mensch
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Nach dem aktuellen menschlichen Referenzgenom (GRCh38) befindet sich das Gen auf Chromosom 19. Der Genlocus auf dem Cytoband ist 19q13.32. Die genomischen Koordinaten sind 19: 45,467,996 – 45,475,179.[1]
Maus
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Nach dem aktuellen Referenzgenom der Hausmaus (GRCm39) befindet sich das Gen auf Chromosom 7. Der Genlocus auf dem Cytoband ist 7 A2-B1. Die genomischen Koordinaten sind 7: 19,036,621 – 19,043,970.[2]
Nomenklatur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]David P. Siderovski und sein Team stießen an der Queen’s University in Kingston (Ontario) im Jahr 1990 bei der Untersuchung von menschlichen Blutzellen auf eine spezifische mRNA-Sequenz, die nach einer Aktivierung der Zellen sehr schnell gebildet wurde. Das Gen wurde zunächst einfach als G0S3 (G0/G1 Switch Gene 3) bezeichnet.[3]
Donald R. Forsdyke (an dessen Institut für Biochemie Siderovski damals promovierte) glich die Daten im Jahr 1992 mit neuen Datenbanken ab. Dabei stellte er fest, dass dieses „G0S3“-Gen eine extrem hohe Homologie zu einem Gen aufwies, das bei Mäusen bereits als Fosb bekannt war.
Unabhängig hiervon sequenzierte die Arbeitsgruppe von Antonia Martin-Gallardo am National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda (Maryland) im Jahr 1992 das menschliche Genom in diesem Bereich und fand genau dieselbe Sequenz, die sie dann korrekt dem menschlichen FOSB-Gen zuordneten.[4]
Entstehung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Wenn Nervenzellen im Gehirn durch äußere Reize (wie Stress oder Belohnung) aktiviert werden, wird das FOSB-Gen abgelesen.[5] Hierbei fährt RNA-Polymerase II im Zellkern das geöffnete FOSB-Gen auf der DNA ab und erstellt eine Prä-mRNA. Diese wird nach Spleißung über die Ribosomen in das FosB-Protein und dessen Varianten übersetzt.[6]
Struktur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]FosB besteht aus insgesamt 338 Aminosäuren und ist ein Protein mit zentralem Leucin-Zipper und bZIP-Domäne, dem ein N-Terminus vorgeschaltet und ein C-Terminus nachgeschaltet ist: Der N-Terminus besteht aus 156 Aminosäuren auf der Transaktivierungsdomäne. An diesen schließt sich die basische Region als DNA-Bindungsdomäne mit 23 Aminosäuren an. Der Leucin-Zipper fungiert mit 39 Aminosäuren als Dimerisierungsdomäne. Die 120 Aminosäuren am C-Terminus enthalten Aktivierungsbereiche sowie Abbau-Signale (Degrons), die die Lebensdauer des Proteins regulieren.[7]
Varianten und Stabilität
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Durch einen Prozess namens „Alternatives Spleißen“ entstehen aus derselben genetischen Vorlage unterschiedliche Varianten des Proteins: das normale FosB und das verkürzte ΔFosB. Hierbei werden der RNA die letzten 101 Aminosäuren am C-Terminus abgebrochen, so dass ΔFosB nur aus 237 Aminosäuren anstelle der 338 Aminosäuren von FosB besteht. Beide Varianten konkurrieren untereinander um eine Anbindung an die DNA. Dieser Prozess wurde im Jahr 1991 in einer Zusammenarbeit von Daniel Nathans und Yusaku Nakabeppu am Howard Hughes Medical Institute in Baltimore erstmalig beschrieben.[8]
Der wesentliche Unterschied zwischen den Varianten liegt in ihrer Beständigkeit:
- FosB (Full-Length): Diese Form ist sehr instabil. Sie wird nach einem Reiz schnell produziert, zerfällt jedoch innerhalb weniger Stunden wieder. Sie dient der kurzfristigen Reaktion der Zelle.
- ΔFosB (DeltaFosB): Dieser Variante fehlen durch das Spleißen der Aminosäurekette mehrere Degrons, die normalerweise für den schnellen Abbau sorgen (Ubiquitin-Proteasom-Weg und Proteasom-unabhängiger Weg). Dadurch ist ΔFosB außergewöhnlich stabil und kann über Wochen oder Monate im Gehirn verbleiben.
Die Rolle von ΔFosB in der Suchtforschung
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In der Neurobiologie ist vor allem ΔFosB von großer Bedeutung. Aufgrund seiner Langlebigkeit reichert es sich bei wiederholten Reizen (wie Drogenkonsum oder exzessivem Verhalten) im Belohnungszentrum des Gehirns (Nucleus accumbens) an. Es fungiert dort als molekularer Gedächtnisschalter: Ab einer gewissen Konzentration verändert es dauerhaft die Struktur von Nervenzellen und macht das Gehirn empfindlicher für Suchtreize, was heute als einer der zentralen Mechanismen für die Entstehung von chronischer Abhängigkeit und zwanghaftem Verhalten gilt.
Dies wurde erstmals im Jahr 1999 in einem Experiment mit einem transgenen Mausmodell durch eine Forschungsgruppe an der Yale University unter Leitung von Eric J. Kelz nachgewiesen. Den Mäusen wurde hierbei ein ΔFosB produzierendes Gen eingesetzt, das über ein Tet-Off-System eingeschaltet werden konnte. Solange die Mäuse das Antibiotikum Doxycyclin über das Trinkwasser erhielten, war dieses Gen nicht aktiv. Nach Absetzen produzierten die transgenen Mäuse das Protein selbständig im Gehirn, wo es sich im Nucleus accumbens anreicherte. Somit konnte ΔFosB im Gehirn der Tiere hochgefahren werden, ohne dass die Tiere jemals zuvor unter Drogen gestanden wären. Gegenüber der Kontrollgruppe wiesen die transgenen Mäuse eine massive Platzpräferenz für eine Kokain-Kammer auf, in der geringste Mengen Kokain vorhanden waren. Nach Konsum von geringsten Kokainmengen, war eine deutliche Hyperaktivität unter den transgenen Mäusen zu beobachten. Nach Untersuchung des Gehirngewebes wurde festgestellt, dass ΔFosB die Produktion von GluR2 hochreguliert hatte. Dies veränderte die elektrische Verschaltung im Nucleus accumbens so nachhaltig, dass das Gehirn sensibler für die Dopamin- und Glutamatausschüttungen wurde.[10]
Kokain
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Im Jahr 2001 wies Dr. James A. Bibb an der Rockefeller University in New York City nach, dass ΔFosB durch die Gabe von Kokain im Gehirn akkumuliert wird und welche Gene es reguliert. Seine Arbeitsgruppe identifizierte das Gen für Cdk5 (Cyclin-dependent kinase 5) als direktes nachgeschaltetes Ziel von ΔFosB. Durch die Gabe von Cdk5-Inhibitoren an das Mausmodell potenzierten sich die Verhaltenseffekte von Kokain. Cdk5 fungiert demnach als zelluläre Bremse, im Zuge der Homöostase. Die erhöhte Cdk5-Aktivität führt zu einer Phosphorylierung von DARPP-32, woraus eine Dämpfung der D1-Dopamin-Signalwege resultiert. Bei chronischem Kokainkonsum führt diese dauerhafte „Bremswirkung“ dazu, dass das Gehirn im Normalzustand ohne Kokain unterstimuliert ist. Das System adaptiert sich an die Droge und bildet die beschriebene Toleranzentwicklung. Fällt die Droge weg, bleibt ein dysfunktionales, verändertes Gehirnergebnis zurück, was die Basis für den Suchtdruck und die Abhängigkeit darstellt.[11]
Im Jahr 2010 zeigte eine Forschungsgruppe unter Leitung von Ian Maze und Eric J. Nestler an der Mount Sinai School of Medicine die Epigenetik von Kokain auf. ΔFosB unterdrückt nach Kokainkonsum demnach das Enzym G9a, was zu einem Verlust der H3K9-Dimethylierung führt. Durch Abschaltung dieser biologischen Bremse kommt es zu einem strukturellen Zellumbau: An den Nervenzellen im Nucleus accumbens bilden sich massenhaft neue dendritische Dornfortsätze, die als Andockstellen für neue Synapsen fungieren. Das Gehirn verdrahtet sich quasi neu und optimiert sich nachhaltig darauf, die Droge zu empfangen.[12]
Opioide (Morphin, Heroin, Fentanyl)
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die chronische ΔFosB-Akkumulation steuert ganz spezifisch die Expression von Genen, die für das Opioid-Entzugssyndrom verantwortlich sind. ΔFosB reguliert unter anderem die Expression von Adenylatcyclasen hoch. Fällt das Opioid weg, führt dies zu einer zellulären Überaktivität durch die Überproduktion von cAMP, woraus die physisch qualvollen Entzugssymptome und das Substanzverlangen während des Entzugs resultieren.[13]
Amphetamine und Methamphetamin
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Amphetamin führt zu einer noch schnelleren und intensiveren Akkumulation von ΔFosB im Nucleus accumbens als Kokain. Die epigenetischen Folgen ähneln denen von Kokain, allerdings führt die starke ΔFosB-Konzentration hier zusätzlich zu einer dauerhaften Desensibilisierung des c-fos-Gens und einer Herabregulation von Dynorphin. Da Dynorphin normalerweise als körpereigene Bremse die Dopaminausschüttung dämpft, führt sein Wegfall zu einer Hypersensitivierung, was den Hauptgrund für das immense Abhängigkeitspotenzial von Methamphetamin darstellt.[14]
Nikotin
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die Gabe von Nikotin führt ebenso zu einer Akkumulation von ΔFosB im Maus-Experiment.[15]
Alkohol
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Ethanolexposition induziert die ΔFosB-Expression im prälimbischen Cortex, Nucleus accumbens, Striatum, der basolateralen Amygdala und der zentralen Amygdala.[16]
Cannabis
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die THC-vermittelte Überexpression von ΔFosB schwächt die CB1R-Desensibilisierung in der Substantia nigra, dem ventralen tegmentalen Areal und der Amygdala ab. Durch den Wegfall der Desensibilisierung bleibt die volle Empfänglichkeit für die Substanz erhalten.[17]
Betäubungsmittel (Propofol)
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Propofol führt zu einer Akkumulation von ΔFosB, die mit Nikotin und Alkohol vergleichbar ist.[18]
Koffein
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die ΔFosB-Induktion durch Koffein moduliert die neuroplastischen Langzeitveränderungen strukturspezifisch, die durch andere Stimulanzien wie Nikotin im Gehirn ausgelöst werden.[19]
Essstörungen (Binge Eating)
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die Anzahl der ΔFosB-exprimierenden Neuronen war bei stressbedingter Fraßsucht:
- höher in Bereichen der Belohnungsverarbeitung (medialer präfrontaler Kortex, Nucleus accumbens und ventrales tegmentales Areal),
- ähnlich in Bereichen der Geschmacksverarbeitung (insulärer Kortex und Nucleus parabrachialis),
- höher im Nucleus paraventricularis, jedoch nicht unterschiedlich im Locus coeruleus, welche Strukturen der Stressverarbeitung sind.[20]
Substanzungebundene Abhängigkeit
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]ΔFosB wird bei kompulsivem Laufverhalten selektiv im Nucleus accumbens induziert. Da diese neuroanatomische Struktur maßgeblich an der Regulation der Reaktionen auf natürliche Verstärker beteiligt ist – wie Nahrungsaufnahme, Flüssigkeitszufuhr, sexuelle Aktivität und soziale Interaktionen – liegt die Vermutung nahe, dass ΔFosB auch bei der Pathogenese anderer Verhaltenssüchte eine zentrale Rolle spielt. Dies betrifft insbesondere Störungsbilder wie das pathologische Glücksspiel, Arbeitssucht, Internet- und Pornografiesucht sowie bestimmte Impulskontroll- und Aggressionsstörungen.[21]
Wechselwirkungen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Bei Polysubstanzkonsum kommt es zu einer Kreuzsensitivierung mit gemeinsamem ΔFosB-Depot. Beispielsweise führt der gleichzeitige Konsum von Nikotin und Alkohol bei parallel erhöhter Nahrungsaufnahme unter Stress zu einer verstärkten ΔFosB-Akkumulation in den entsprechenden Hirnarealen, wodurch die Empfangsbereitschaft für härtere Suchtmittel steigt.[22]
Biologische Bedeutung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Abseits der Suchtforschung spielt die FosB-Proteinfamilie eine allgemeine Rolle bei der synaptischen Plastizität. Das bedeutet, sie hilft dem Gehirn dabei, sich an neue Erfahrungen anzupassen, Lernprozesse zu festigen und auf Umweltveränderungen zu reagieren.
Beispielsweise wies eine Arbeitsgruppe unter Leitung von Jennifer R. Brown in einem Experiment an der Harvard Medical School im Jahr 1996 nach, dass Mäuse, deren FOSB-Gen ausgeschaltet wurde, eine Verhaltensstörung entwickelten: Sie waren unfähig, ihren Nachwuchs zu versorgen. Durch den Befund wurde belegt, dass das Brutpflegeverhalten von Säugetieren genetisch kontrolliert wird und dass FosB eine Schlüsselrolle bei der Anpassung neuronaler Reaktionen spielt.[23]
Weblinks
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Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ FOSB FosB proto-oncogene, AP-1 transcription factor subunit [Homo sapiens (human)]. In: Gene – NCBI. Abgerufen am 21. Mai 2026.
- ↑ Fosb Fos B proto-oncogene, AP-1 transcription factor subunit [Mus musculus (house mouse)]. In: Gene – NCBI. Abgerufen am 21. Mai 2026.
- ↑ D. P. Siderovski, S. Blum, R. E. Forsdyke, D. R. Forsdyke: A set of human putative lymphocyte G0/G1 switch genes includes genes homologous to rodent cytokine and zinc finger protein-encoding genes. In: DNA and Cell Biology. Band 9, Nr. 8, 1990, S. 579–587, doi:10.1089/dna.1990.9.579, PMID 1702972.
- ↑ A. Martin-Gallardo, W. R. McCombie, J. D. Gocayne, M. G. FitzGerald, S. Wallace, B. M. Lee, J. Lamerdin, S. Trapp, J. M. Kelley, L. I. Liu: Automated DNA sequencing and analysis of 106 kilobases from human chromosome 19q13.3. In: Nature Genetics. Band 1, Nr. 1, 1992, S. 34–39, doi:10.1038/ng0492-34, PMID 1301997.
- ↑ Linda I Perrotti, Yuki Hadeishi, Paula G Ulery, Michel Barrot, Lisa Monteggia, Ronald S Duman, Eric J Nestler: Induction of deltaFosB in reward-related brain structures after chronic stress. In: The Journal of neuroscience. Band 24, Nr. 24, 2004, S. 10594-602, doi:10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004, PMID 15564575.
- ↑ Imran N Alibhai, Thomas A Green, Judith A Potashkin, Eric J Nestler: Regulation of fosB and DeltafosB mRNA expression: in vivo and in vitro studies. In: Brain research. Band 1143, 2007, S. 22–33, doi:10.1016/j.brainres.2007.01.069, PMID 17324382.
- ↑ Marino Zerial, Laura Toschi, Ryseck R-P, Michael Schuermann, Rolf Müller und Rodrigo Bravo: The product of a novel growth factor activated gene, fos B, interacts with JUN proteins enhancing their DNA binding activity. In: The EMBO Journal. Band 8, Nr. 3, 1989, S. 805–813, doi:10.1002/j.1460-2075.1989.tb03441.x, PMID 2498083.
- ↑ Y. Nakabeppu, D. Nathans: A naturally occurring truncated form of FosB that inhibits Fos/Jun transcriptional activity. In: Cell. Band 64, Nr. 4, 1991, S. 751–759, doi:10.1016/0092-8674(91)90504-r, PMID 1900040.
- ↑ Eric J. Nestler, Michel Barrot, David W. Self: DeltaFosB: a sustained molecular switch for addiction. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 98, Nr. 20, 2001, S. 11042-6, doi:10.1073/pnas.191352698, PMID 11572966.
- ↑ Max B. Kelz, Jingshan Chen, William A. Carlezon, Kim Whisler, Lauren Gilden, Alison M. Beckmann, Cathy Steffen, Ya-Jun Zhang, Louis Marotti, David W. Self, Tatiana Tkatch, Gytis Baranauskas, D. James Surmeier, Rachael L. Neve, Ronald S. Duman, Marina R. Picciotto, Eric J. Nestler: Expression of the transcription factor ΔFosB in the brain controls sensitivity to cocaine. In: Nature. Band 401, Nr. 6750, 1999, S. 272–276, doi:10.1038/45790.
- ↑ James A. Bibb, Jingshan Chen, Jane R. Taylor, Per Svenningsson, Akinori Nishi, Gretchen L. Snyder, Zhen Yan, Zachary K. Sagawa, Charles C. Ouimet, Angus C. Nairn, Eric J. Nestler, Paul Greengard: Effects of chronic exposure to cocaine are regulated by the neuronal protein Cdk5. In: Nature. Band 410, Nr. 6826, 2001, S. 376–380, doi:10.1038/35066591.
- ↑ Ian Maze, Herbert E. Covington, David M. Dietz, Quincey LaPlant, William Renthal, Scott J. Russo, Max Mechanic, Ezekiell Mouzon, Rachael L. Neve, Stephen J. Haggarty, Yanhua Ren, Srihari C. Sampath, Yasmin L. Hurd, Paul Greengard, Alexander Tarakhovsky, Anne Schaefer, Eric J. Nestler: Essential role of the histone methyltransferase G9a in cocaine-induced plasticity. In: Science (New York, N.Y.). Band 327, Nr. 5962, 2010, S. 213–216, doi:10.1126/science.1179438, PMID 20056891.
- ↑ Venetia Zachariou, Carlos A. Bolanos, Dana E. Selley, David Theobald, Michael P. Cassidy, Max B. Kelz, Tamara Shaw-Lutchman, Olivier Berton, Laura J. Sim-Selley, Ralph J. Dileone, Arvind Kumar, Eric J. Nestler: An essential role for DeltaFosB in the nucleus accumbens in morphine action. In: Nature Neuroscience. Band 9, Nr. 2, 2006, S. 205–211, doi:10.1038/nn1636, PMID 16415864.
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- ↑ Matthew F. Lazenka, Bethany G. David, Aron H. Lichtman, Eric J. Nestler, Dana E. Selley, Laura J. Sim-Selley: Delta FosB and AP-1-mediated transcription modulate cannabinoid CB1 receptor signaling and desensitization in striatal and limbic brain regions. In: Biochemical Pharmacology. Band 91, Nr. 3, 2014, S. 380–389, doi:10.1016/j.bcp.2014.07.024.
- ↑ Ming Xiong, Jingyuan Li, Jiang H Ye, Chunxiang Zhang: Upregulation of DeltaFosB by Propofol in Rat Nucleus Accumbens. In: Anesthesia & Analgesia. Band 113, Nr. 2, 2011, S. 259–264, doi:10.1213/ANE.0b013e318222af17, PMID 21642609.
- ↑ Przemysław Kowiański, Grażyna Lietzau, Aleksandra Steliga, Ewelina Czuba, Beata Ludkiewicz, Monika Waśkow, Jan H Spodnik, Janusz Moryś: Nicotine-induced CREB and DeltaFosB activity is modified by caffeine in the brain reward system of the rat. In: Journal of chemical neuroanatomy. Band 88, 2017, S. 1–12, doi:10.1016/j.jchemneu.2017.10.005, PMID 29100904.
- ↑ Richard Quansah Amissah, Sandrine Chometton, Juliane Calvez, Genevieve Guèvremont, Elena Timofeeva, Igor Timofeev: Differential Expression of DeltaFosB in Reward Processing Regions Between Binge Eating Prone and Resistant Female Rats. In: Frontiers in Systems Neuroscience. Band 14, 2020, S. 562154, doi:10.3389/fnsys.2020.562154, PMID 33177996.
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- ↑ L.I. Perrotti, R.R. Weaver, B. Robison, W. Renthal, I. Maze, S. Yazdani, R.G. Elmore, D.J. Knapp, D.E. Selley, B.R. Martin, L. Sim-Selley, R.K. Bachtell, D.W. Self, E.J. Nestler: Distinct patterns of DeltaFosB induction in brain by drugs of abuse. In: Synapse. Band 62, Nr. 5, 2008, S. 358-69, doi:10.1002/syn.20500, PMID 18293355.
- ↑ Jennifer R Brown, Hong Ye, Roderick T Bronson, Pieter Dikkes, Michael E Greenberg: A Defect in Nurturing in Mice Lacking the Immediate Early Gene fosB. In: Cell. Band 86, Nr. 2, 1996, S. 297–309, doi:10.1016/s0092-8674(00)80101-4.