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인핸서

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인핸서의 활용을 묘사하는 4단계 다이어그램이 여기에 있다. 이 DNA 서열 내에서, 전사인자라고 알려진 단백질이 인핸서에 결합하여 프로모터의 활동을 증가시킨다.
  1. DNA
  2. 인핸서
  3. 프로모터
  4. 유전자
  5. 전사 활성 단백질
  6. 매개자 단백질
  7. RNA 중합효소

유전학에서 인핸서(enhancer)는 특정 유전자의 전사가 일어날 가능성을 높이기 위해 단백질 (활성인자)에 의해 결합될 수 있는 짧은 (50–1500 염기쌍) DNA 영역이다.[1][2] 이러한 단백질은 일반적으로 전사인자라고 불린다. 인핸서는 시스-작용성이다. 그것들은 유전자로부터 최대 1 Mbp (1,000,000 bp) 떨어진 곳, 시작 지점의 상류 또는 하류에 위치할 수 있다.[2][3] 인간 유전체에는 수십만 개의 인핸서가 있다.[2] 그것들은 원핵생물과 진핵생물 모두에서 발견된다.[4] 활성 인핸서는 일반적으로 인핸서 또는 조절 비코딩 RNA로 전사되며, 그 발현 수준은 표적 유전자의 mRNA 수준과 상관관계가 있다.[5][6]

진핵생물 인핸서의 첫 발견은 1983년 면역글로불린 중쇄 유전자에서 이루어졌다.[7][8][9] 이 인핸서는 큰 인트론에 위치하며, 재배열되지 않은 Vh 프로모터가 비활성 상태로 남아있는 동안 재배열된 Vh 유전자 프로모터의 전사 활성화를 설명했다.[10] 최근에는 인핸서가 특정 질병, 예를 들어 골수억제와 관련이 있음이 밝혀졌다.[11] 2022년부터 과학자들은 인공지능을 사용하여 합성 인핸서를 설계하고 이를 동물 시스템에 적용했으며, 처음에는 세포주에서,[12] 그리고 1년 후에는 생체 내에서도 적용했다.[13][14]

위치

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진핵생물 세포에서 DNA의 염색질 복합체 구조는 원핵생물 DNA의 특징적인 초나선 상태를 기능적으로 모방하는 방식으로 접혀 있어서, 인핸서 DNA가 선형적으로 유전자로부터 멀리 떨어져 있을 수 있지만, 공간적으로는 프로모터와 유전자에 가깝게 위치한다. 이는 일반 전사 인자 및 RNA 중합효소 II와 상호작용할 수 있게 한다.[15] 동일한 메커니즘이 진핵생물 유전체의 사일런서에도 적용된다. 사일런서는 인핸서의 길항제로, 억제자라고 불리는 적절한 전사 인자에 결합하면 유전자의 전사를 억제한다. 사일런서와 인핸서는 서로 가까이 있거나, 심지어 동일한 영역에 있으면서 해당 영역이 결합하는 전사 인자에 의해 구분될 수도 있다.

인핸서는 조절하는 유전자의 상류 또는 하류에 위치할 수 있다. 더욱이, 인핸서는 전사 시작 지점에 가까이 위치하지 않아도 전사에 영향을 미칠 수 있다. 일부 인핸서는 시작 지점에서 수십만 염기쌍 상류 또는 하류에 위치하는 것이 발견되었다.[16] 인핸서는 프로모터 영역 자체에 작용하는 것이 아니라, 생체 내 경쟁 실험에서 처음 밝혀진 바와 같이 활성 단백질에 의해 결합된다.[17][18] 이후 분자 연구는 전사 인자 및 매개자 복합체를 포함한 보조 인자와의 직접적인 상호작용을 보여주었으며, 이들은 RNA 중합효소 II와 일반 전사 인자를 모집하여 유전자 전사를 시작한다.[19][20] 인핸서는 인트론 내에서도 발견될 수 있다. 인핸서의 방향은 기능에 영향을 미치지 않고 역전될 수도 있으며, 인핸서는 염색체 다른 곳에 절단되어 삽입될 수도 있고 여전히 유전자 전사에 영향을 미칠 수 있다.[9] 이것이 인트론의 다형성이 번역되지 않음에도 불구하고 영향을 미칠 수 있는 한 가지 이유이다. 인핸서는 관련 없는 유전자의 엑손 영역에서도 발견될 수 있으며[21][22][23] 다른 염색체의 유전자에도 작용할 수 있다.[24]

인핸서는 p300-CBP에 의해 결합되며, 이 보조활성인자군에 대한 ChIP-seq를 통해 그 위치를 예측할 수 있다.[25][26][27][28]

유전자 발현에서의 역할

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포유류의 전사 조절. DNA의 활성 인핸서 조절 영역은 프로모터 DNA 영역과 염색체 루프 형성을 통해 상호작용할 수 있다. 이는 유전자의 전사 시작 부위에서 프로모터에 결합된 RNA 중합효소 II (RNAP II)에 의해 전령 RNA (mRNA) 합성을 시작할 수 있게 한다. 루프는 인핸서에 고정된 하나의 건축 단백질과 프로모터에 고정된 하나의 건축 단백질에 의해 안정화되며, 이 단백질들은 이합체를 형성하기 위해 결합한다 (빨간색 지그재그). 특정 조절 전사인자는 인핸서의 DNA 서열 모티프에 결합한다. 일반 전사인자는 프로모터에 결합한다. 전사인자가 신호에 의해 활성화될 때 (여기서는 인핸서에 결합된 전사인자에 작은 빨간 별로 표시된 인산화) 인핸서가 활성화되고 표적 프로모터를 활성화할 수 있다. 활성 인핸서는 결합된 RNAP II에 의해 DNA의 각 가닥에서 반대 방향으로 전사된다. 매개자 (상호작용하는 구조에 약 26개의 단백질로 구성된 복합체)는 인핸서 DNA에 결합된 전사인자로부터 조절 신호를 프로모터로 직접 전달한다.

포유류의 유전자 발현은 유전자의 전사 시작 부위 근처에 위치한 핵심 프로모터 및 프로모터 근접 요소를 포함한 많은 시스 조절 요소에 의해 조절된다. 핵심 프로모터는 전사 개시를 지시하기에 충분하지만, 일반적으로 낮은 기초 활성을 갖는다.[29] 다른 중요한 시스 조절 모듈은 전사 시작 부위에서 멀리 떨어진 DNA 영역에 국소화되어 있다. 여기에는 인핸서, 사일런서, 절연체 및 테더링 요소가 포함된다.[30] 이러한 요소들의 조합 중에서 인핸서와 관련 전사인자는 유전자 발현 조절에 주도적인 역할을 한다.[31] 유전자 프로모터에서 멀리 떨어진 DNA 영역에 위치한 인핸서는 유전자 발현에 매우 큰 영향을 미칠 수 있으며, 일부 유전자는 활성화된 인핸서로 인해 최대 100배까지 발현이 증가한다.[32]

인핸서는 유전자 조절의 주요 요소인 유전체 영역이다. 인핸서는 세포 유형별 유전자 발현 프로그램을 제어하며, 대부분 표적 유전자의 프로모터와 물리적으로 가까워지기 위해 장거리를 루핑한다.[33] 수십만 개의 인핸서 DNA 영역이 있지만,[2] 특정 조직 유형의 경우 특정 인핸서만 조절하는 프로모터와 가까워진다. 뇌 피질 뉴런 연구에서 24,937개의 루프가 발견되어 인핸서를 표적 프로모터로 가져왔다.[32] 각각 종종 표적 유전자에서 수만 또는 수십만 뉴클레오타일 떨어진 여러 인핸서는 표적 유전자 프로모터로 루프를 형성하고 서로 협력하여 공통 표적 유전자의 발현을 제어할 수 있다.[33]

이 섹션의 개략도는 인핸서가 표적 유전자의 프로모터와 물리적으로 가깝게 루프를 형성하는 것을 보여준다. 루프는 연결 단백질 (예: CTCF 또는 YY1의 이합체)의 이합체에 의해 안정화되며, 이합체의 한 구성원은 인핸서의 결합 모티프에 고정되고 다른 구성원은 프로모터의 결합 모티프에 고정된다 (그림의 빨간색 지그재그로 표시).[34] 여러 세포 기능 특이적 전사인자 (인간 세포에는 약 1,600개의 전사인자가 있다[35])는 일반적으로 인핸서의 특정 모티프에 결합하며[36] DNA 루프에 의해 프로모터 가까이로 가져와질 때, 이 인핸서 결합 전사인자들의 작은 조합이 표적 유전자의 전사 수준을 조절한다. 매개자 (일반적으로 상호작용하는 구조에 약 26개의 단백질로 구성된 복합체)는 인핸서 DNA에 결합된 전사인자로부터 조절 신호를 프로모터에 결합된 RNA 중합효소 II (pol II) 효소에 직접 전달한다.[37]

활성 상태의 인핸서는 일반적으로 그림에서와 같이 두 가지 다른 방향으로 작용하는 RNA 중합효소에 의해 DNA의 양쪽 가닥에서 전사되어 두 개의 인핸서 RNA(eRNA)를 생성한다.[38] mRNA와 마찬가지로, 이 eRNA는 일반적으로 5' 캡에 의해 보호된다.[39] 비활성 인핸서는 비활성 전사인자에 의해 결합될 수 있다. 전사인자의 인산화는 이를 활성화할 수 있으며, 활성화된 전사인자는 자신이 결합된 인핸서를 활성화할 수 있다 (그림에서 인핸서에 결합된 전사인자의 인산화를 나타내는 작은 빨간 별 참조).[40] 활성화된 인핸서는 표적 유전자로부터 전령 RNA 전사를 활성화하기 전에 자신의 RNA 전사를 시작한다.[41]

이론

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2005년 기준에는 인핸서에서 발생하는 정보 처리 방식에 대해 두 가지 다른 이론이 있다.[42]

  • 인핸서솜 – 고도로 협력적이고 조율된 작용에 의존하며, 개별 단백질의 결합 부위를 이동시키거나 제거하는 단일 점 돌연변이에 의해 비활성화될 수 있다.
  • 유연한 광고판 – 통합성이 떨어지고, 여러 단백질이 독립적으로 유전자 발현을 조절하며, 그 합은 기초 전사 기계에 의해 읽힌다.

인간 유전체 내 사례

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HACNS1

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HACNS1 (또한 CENTG2로 알려져 있으며 인간 가속화 영역 2에 위치)는 "독특하게 마주볼 수 있는 사람의 엄지손가락의 진화에 기여했을 수 있으며, 아마도 인간이 두 다리로 걷기를 가능하게 하는 발목 또는 발의 변형에도 기여했을 수 있는" 유전자 인핸서이다. 현재까지의 증거는 인간 유전체에서 확인된 110,000개의 유전자 인핸서 서열 중 HACNS1이 침팬지 조상과의 분리 이후 인간의 진화 과정에서 가장 많은 변화를 겪었음을 보여준다.

GADD45G

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GADD45g 유전자 근처의 인핸서는 침팬지와 다른 포유류의 뇌 성장을 조절할 수 있지만 인간에서는 그렇지 않다고 설명되었다.[43] 쥐와 침팬지의 GADD45G 조절자는 피질, 복부 전뇌, 시상을 형성하는 세포가 위치한 뇌 영역에서 활성화되어 추가적인 신경생성을 억제할 수 있다. 인간에서 GADD45G 인핸서의 손실은 특정 신경 세포 집단의 증가와 인간의 전뇌 확장에 기여할 수 있다.

발생생물학에서

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세포와 조직의 발생, 분화 및 성장은 정밀하게 조절된 유전자 발현 패턴을 필요로 한다. 인핸서는 시스 조절 요소로서 특정 세포에서 전사를 활성화하고 다른 세포에서는 억제함으로써 발생의 공간적 및 시간적 조절을 매개한다. 따라서, 발달 중인 조직에서 전사인자 및 기타 DNA 결합 단백질의 특정 조합이 해당 조직에서 어떤 유전자가 발현될지 제어한다. 인핸서는 동일한 유전자가 공간과 시간에서 다양한 과정에 사용될 수 있도록 한다.[44]

식별 및 특성화

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전통적으로 인핸서는 리포터 유전자를 사용한 인핸서 트랩 기술 또는 비교 서열 분석 및 계산 유전체학을 통해 식별되었다. 예를 들어, 유전적으로 조작 가능한 노랑초파리와 같은 모델에서는 lacZ 유전자와 같은 리포터 구조를 P 요소 트랜스포존을 사용하여 유전체에 무작위로 통합할 수 있다. 리포터 유전자가 인핸서 근처에 통합되면, 그 발현은 해당 인핸서에 의해 구동되는 발현 패턴을 반영한다. 따라서, LacZ 발현 또는 활성에 대해 파리를 염색하고 통합 부위 주변 서열을 클로닝하면 인핸서 서열을 식별할 수 있다.[45]

그러나 유전체 및 후성유전체 기술의 발전은 시스 조절 모듈(CRM) 발견의 전망을 극적으로 변화시켰다. 차세대 시퀀싱(NGS) 방법은 이제 고처리량 기능성 CRM 발견 분석을 가능하게 하며, 대규모 전사인자 결합 부위(TFBS) 모티프 라이브러리, 주석이 달리고 검증된 CRM 컬렉션, 다양한 세포 유형에 걸친 광범위한 후성유전학적 데이터를 포함하여 방대하게 증가하는 데이터 양은 정확한 계산 CRM 발견을 달성 가능한 목표로 만들고 있다. DNase-seq라고 불리는 NGS 기반 접근법은 뉴클레오솜이 결핍된 또는 개방 염색질 영역(CRM을 포함할 수 있음)의 식별을 가능하게 했다. 최근에는 더 적은 시작 물질을 필요로 하는 ATAC-seq와 같은 기술이 개발되었다. 뉴클레오솜이 결핍된 영역은 Dam 메틸화효소 발현을 통해 생체 내에서 식별될 수 있으며, 세포 유형 특이적 인핸서 식별에 대한 더 큰 제어를 가능하게 한다.[46] 계산 방법에는 비교유전체학, 알려진 또는 예측된 TF-결합 부위의 클러스터링, 그리고 알려진 CRM을 훈련시킨 지도형 기계 학습 접근법이 포함된다. 이러한 모든 방법은 CRM 발견에 효과적임이 입증되었지만, 각각 고유한 고려 사항과 한계가 있으며, 각각은 더 많거나 적은 수의 오탐지에 영향을 받는다.[47] 비교유전체학 접근법에서 비코딩 영역의 보존 서열은 인핸서를 나타낼 수 있다. 여러 종의 서열이 정렬되고, 보존된 영역은 계산적으로 식별된다.[48] 식별된 서열은 녹색 형광 단백질 또는 lacZ와 같은 리포터 유전자에 부착되어 배아에 주입되었을 때 인핸서에 의해 생성되는 생체 내 유전자 발현 패턴을 결정할 수 있다. 리포터의 mRNA 발현은 제자리 혼성화를 통해 시각화될 수 있는데, 이는 번역 및 단백질 접힘의 복잡성에 영향을 받지 않으므로 인핸서 활성에 대한 보다 직접적인 측정값을 제공한다. 비록 많은 증거가 중요한 발생 인핸서에 대한 서열 보존을 지적했지만, 다른 연구는 인핸서의 기능이 일차 서열 보존이 거의 없거나 전혀 없이도 보존될 수 있음을 보여주었다. 예를 들어, 인간의 RET 인핸서는 제브라피쉬의 RET 인핸서와 서열 보존이 거의 없지만, 두 종의 서열 모두 제브라피쉬에서 거의 동일한 리포터 유전자 발현 패턴을 생성한다.[48] 유사하게, 고도로 분화된 곤충(약 3억 5천만 년 전에 분리됨)에서 여러 핵심 유전자의 유사한 유전자 발현 패턴이 유사하게 구성된 CRM을 통해 조절됨이 밝혀졌지만, 이 CRM은 BLAST와 같은 표준 서열 정렬 방법으로 감지할 수 있는 어떠한 뚜렷한 서열 보존도 보이지 않는다.[49]

곤충의 체절에서

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노랑초파리 배아의 초기 체절을 결정하는 인핸서는 가장 잘 특성화된 발생 인핸서 중 하나이다. 초기 초파리 배아에서 갭 유전자 전사 인자는 짝-룰 유전자와 같은 여러 체절 유전자를 활성화하고 억제하는 역할을 한다. 갭 유전자는 다른 모계 영향 유전 전사 인자와 함께 초파리의 전후축을 따라 블록으로 발현되어, 다른 전사 인자 조합이 발현되는 영역을 생성한다. 짝-룰 유전자는 비발현 세포에 의해 서로 분리되어 있다. 더욱이, 다른 짝-룰 유전자의 발현 줄무늬는 서로 몇 세포 직경만큼 상쇄된다. 따라서, 짝-룰 유전자 발현의 고유한 조합은 전후축을 따라 공간적 영역을 생성하여 14개의 개별 체절을 설정한다. 짝-룰 유전자 이븐-스키프(eve)의 날카로운 줄무늬 2를 구동하는 480 bp 인핸서는 잘 특성화되어 있다. 이 인핸서에는 모계 및 갭 유전자 전사 인자를 위한 12개의 다른 결합 부위가 포함되어 있다. 활성화 및 억제 부위는 서열에서 겹친다. Eve는 이 인핸서 서열에 대한 활성제의 고농도와 억제제의 저농도를 포함하는 좁은 세포 줄무늬에서만 발현된다. 다른 인핸서 영역은 배아에서 6개의 다른 줄무늬로 eve 발현을 구동한다.[50]

척추동물 패턴 형성에서

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몸 축을 설정하는 것은 동물 발생의 중요한 단계이다. 쥐 배아 발생 동안, 노달(Nodal), 즉 변형 성장 인자 베타 상과 리간드는 초기 배아의 전후 축과 좌우 축 모두의 패턴 형성에 관여하는 핵심 유전자이다. 노달 유전자에는 근위 상피 인핸서(PEE)와 비대칭 인핸서(ASE)의 두 가지 인핸서가 포함되어 있다. PEE는 노달 유전자 상류에 위치하며, 원시선의 노드(또한 원시 노드라고 불림)로 분화할 부분에서 노달 발현을 유도한다.[51] PEE는 Wnt 신호 전달과 두 번째 미지의 신호의 조합에 반응하여 노달 발현을 활성화한다. 따라서 LEF/TCF 전사 인자 계열의 구성원이 노드의 세포 내 TCF 결합 부위에 결합할 가능성이 높다. 노드에서 멀리 확산되는 노달은 경사를 형성하여 배아의 확장되는 전후 축을 패턴화한다.[52] ASE는 포크헤드 도메인 전사 인자 Fox1에 의해 결합되는 인트론 인핸서이다. 발생 초기에는 Fox1 구동 노달 발현이 내장 내배엽을 확립한다. 발생 후기에는 Fox1이 ASE에 결합하여 측판 중배엽의 왼쪽에 노달 발현을 유도함으로써 중배엽에서 비대칭 장기 발생에 필요한 좌우 비대칭을 확립한다.[53]

위창자 형성 동안 세 배엽을 확립하는 것은 동물 발생의 또 다른 중요한 단계이다. 세 배엽 각각은 분화와 발생을 촉진하는 고유한 유전자 발현 패턴을 가지고 있다. 내배엽은 발생 초기에 Gata4 발현에 의해 특화되며, Gata4는 나중에 장 형태 발생을 지시한다. Gata4 발현은 초기 배아에서 다른 포크헤드 도메인 전사 인자인 FoxA2에 결합하는 인트론 인핸서에 의해 제어된다. 처음에는 인핸서가 배아 전체에 걸쳐 광범위한 유전자 발현을 유도하지만, 발현은 빠르게 내배엽으로 제한되며, 이는 다른 억제자가 제한에 관여할 수 있음을 시사한다. 발생 후기에는 동일한 인핸서가 위와 췌장이 될 조직으로 발현을 제한한다. 추가적인 인핸서는 장 발생의 중간 단계 동안 내배엽에서 Gata4 발현을 유지하는 역할을 한다.[54]

다중 인핸서가 발생 견고성을 촉진하다

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중요한 발생 과정에 관련된 일부 유전자들은 중복된 기능을 가진 여러 인핸서를 포함한다. 보조 인핸서 또는 "그림자 인핸서"는 주 인핸서("주"는 일반적으로 처음 발견된 인핸서를 의미하며, 이는 조절하는 유전자와 더 가까운 경우가 많다)에서 수천 염기쌍 떨어진 곳에 발견될 수 있다. 각 인핸서는 자체적으로 거의 동일한 유전자 발현 패턴을 유도한다. 두 인핸서는 진정으로 중복되는가? 최근 연구는 여러 인핸서가 초파리가 온도 상승과 같은 환경 교란에서 살아남을 수 있도록 한다는 것을 보여주었다. 온도가 상승된 환경에서 자랄 때, 단일 인핸서는 때때로 완전한 발현 패턴을 유도하는 데 실패하지만, 두 인핸서의 존재는 정상적인 유전자 발현을 허용한다.[55]

발생 메커니즘의 진화

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진화발생생물학("에보-데보") 연구의 한 주제는 인핸서 및 기타 시스 조절 요소가 종 간의 발생적 차이를 통해 형태학적 변화를 일으키는 역할을 탐구하는 것이다.

큰가시고기 Pitx1

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최근 연구는 큰가시고기의 형태학적 변화에서 인핸서의 역할을 조사했다. 큰가시고기는 해양과 담수 환경 모두에 존재하지만, 많은 담수 개체군의 큰가시고기는 사지동물의 후방 사지에 상동인 골반 지느러미를 완전히 잃었다. Pitx1은 척추동물의 후방 사지 발달에 관여하는 호메오박스 유전자이다. 예비 유전 분석은 이 유전자의 발현 변화가 큰가시고기의 골반 감소에 책임이 있음을 나타냈다. Pitx1의 담수 대립 유전자만 발현하는 물고기는 골반 가시가 없는 반면, 해양 대립 유전자를 발현하는 물고기는 골반 가시를 유지한다. 더 철저한 특성화는 500 염기쌍 인핸서 서열이 후방 지느러미 봉오리에서 Pitx1 발현을 활성화하는 역할을 한다는 것을 보여주었다. 이 인핸서는 염색체 취약 부위—파손될 가능성이 높고 따라서 부정확한 DNA 수선의 결과로 돌연변이가 발생할 가능성이 더 높은 DNA 서열—근처에 위치한다. 이 취약 부위는 고립된 담수 개체군에서 골반 가시의 Pitx1 발현을 유도하는 인핸서의 반복적이고 독립적인 손실을 야기했으며, 이 인핸서가 없으면 담수 물고기는 골반 가시를 발달시키지 못한다.[56]

초파리 날개 패턴 진화에서

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색소 침착 패턴은 다양한 동물 종 간의 가장 눈에 띄고 쉽게 평가할 수 있는 차이점 중 하나를 제공한다. 초파리 날개의 색소 침착은 복잡한 색소 침착 표현형의 발달을 연구하는 데 특히 적합한 시스템으로 입증되었다. 초파리 날개는 12개의 어두운 색소 침착 점과 4개의 더 밝은 회색 날개맥 간 패치를 가지고 있다. 색소 점은 노란색 유전자 발현에서 발생하며, 이 유전자의 산물은 검은색 멜라닌을 생성한다. 최근 연구에 따르면 노란색 유전자의 두 인핸서가 정확히 이 패턴으로 유전자 발현을 생성한다. 날개맥 점 인핸서는 12개의 점에 리포터 유전자 발현을 유도하고, 날개맥 간 음영 인핸서는 4개의 뚜렷한 패치에 리포터 발현을 유도한다. 이 두 인핸서는 모든 색소 침착 위치에서 날개없음(wingless) 발현에 의해 활성화되는 윈트 신호전달 경로에 반응한다. 따라서 복잡한 색소 침착 표현형의 진화에서 노란색 색소 유전자는 날개없음 신호에 반응하는 인핸서를 진화시켰고, 날개없음 발현은 새로운 날개 패턴을 생성하기 위해 새로운 위치에서 진화했다.[57]

염증과 암에서

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각 세포는 일반적으로 수천 개의 염기쌍 길이의 DNA 서열에 걸쳐 있는 "슈퍼 인핸서"라고 불리는 특별한 종류의 인핸서를 수백 개 포함하고 있다.[58] 이 인핸서들은 서열 특이적, 유도 가능한 전사 인자를 위한 많은 결합 부위를 포함하며, 세포 분화에 관련된 유전자의 발현을 조절한다.[59] 염증 동안, 전사 인자 NF-κB는 크로마틴의 리모델링을 촉진하여 높은 점유율의 인핸서로부터 보조 인자를 선택적으로 재분배하여 세포 정체성을 유지하는 유전자의 발현을 억제한다. 동시에, 이 NF-κB 유도 리모델링 및 재분배는 염증을 통해 세포 기능의 변화를 유도하는 다른 인핸서를 활성화한다.[60][61] 그 결과, 염증은 세포를 재프로그래밍하여 조직의 나머지 부분 및 면역 체계와의 상호작용을 변화시킨다.[62][63] 암에서는 NF-κB 활동을 조절하는 단백질이 조절 이상을 일으켜 악성 세포가 국소 조직과의 상호작용 의존도를 줄이고 면역 감시를 방해하게 한다.[64][65]

역사

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1980년 막스 비른슈티엘과 루돌프 그로스셰들은 "조절자"라고 언급한 인핸서를 기술했다.[66] 1981년, 폴리오마바이러스 SV40에서 유래하며 72 bp 길이의 동일한 두 섹션인 72-bp 반복을 포함하는 인핸서가 기술되었다. 두 세그먼트 각각은 자체적으로 프로모터에 약한 증강 효과를 가지지만, 함께 작용할 때 활성을 여러 배 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 이는 가장 먼저 이를 발견한 사람들 중 하나였다.[67][68][69].

합성 생물학에서 인핸서 설계

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인핸서와 같은 합성 조절 요소는 유익한 유전자를 활성화하거나 비정상적인 세포 상태를 멈춤으로써 질병을 치료하기 위해 특정 세포 유형에 유전자 산물을 지시하는 강력한 도구가 될 것이다.

2022년부터 인공지능 및 전이학습 전략은 조절 DNA 서열의 특징, 합성 인핸서의 예측 및 설계에 대한 더 나은 이해를 가져왔다.[70][71]

세포 배양 연구를 바탕으로[70], 2023년에는 합성 인핸서가 전체 생체 유기체에 성공적으로 적용되었다. 심층 신경망을 사용하여 과학자들은 인핸서 기능의 기초가 되는 특징의 출현을 분석하기 위해 DNA 서열의 진화를 시뮬레이션했다. 이를 통해 초파리 뇌의 다양한 세포 유형에 대한 기능성 합성 인핸서의 범위가 설계 및 생산될 수 있었다.[14] 두 번째 접근법은 단일 세포 DNA 접근성 데이터에 대한 인공 지능 모델을 훈련하고 학습된 모델을 초파리 배아의 선택된 조직에 대한 인핸서 예측으로 전환했다. 이 인핸서 예측 모델은 신경계, 뇌, 근육, 표피 및 장에 대한 합성 인핸서를 설계하는 데 사용되었다.[13]

같이 보기

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각주

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  1. ↑ Blackwood EM, Kadonaga JT (July 1998). 《Going the distance: a current view of enhancer action》. 《Science》 281. 60–63쪽. Bibcode:1998Sci...281...60.. doi:10.1126/science.281.5373.60. PMID 9679020. S2CID 11666739. 
  2. ↑ 가 나 다 라 Pennacchio LA, Bickmore W, Dean A, Nobrega MA, Bejerano G (April 2013). 《Enhancers: five essential questions》. 《Nature Reviews. Genetics》 14. 288–295쪽. doi:10.1038/nrg3458. PMC 4445073. PMID 23503198. 
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