Vés al contingut

Wee1

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Infotaula de proteïnaWee1
Substànciafamília de proteïnes Modifica el valor a Wikidata
Subclasse deSerine/threonine-protein kinase, active site, protein family (en) Tradueix Modifica el valor a Wikidata
Identificadors

La wee 1 és una proteïna quinasa nuclear que pertany a la familia de les Serina/Treonina quinasas (Ser/ Thr)[1] i actua com a reguladora clau del cicle cel·lular, controlant el pas de la fase G2 a la fase M per garantir la correcta divisió de la cèl·lula. És un component essencial d'aquest punt de control G2/M i té un paper important en el manteniment de l'estabilitat genòmica.[2]

Introducció

[modifica]
Estructura tridimensional de la quinasa Wee1A humana. Font: Creació pròpia.

El manteniment d'una mida cel·lular adequada és essencial per assegurar el correcte desenvolupament i funcionament de qualsevol cèl·lula. Aquesta mida no és aleatòria, sinó que resulta d'un equilibri precís entre el creixement i la divisió cel·lular. Les cèl·lules disposen de mecanismes interns sofisticats que integren senyals provinents de l'exterior com la disponibilitat de nutrients, la presència de factors de creixement o l'estat fisiològic del teixit amb processos interns de regulació, garantint així que la divisió només es produeixi quan s'han assolit les condicions òptimes.

Dins d'aquests mecanismes de control, destaquen els punts de control del creixement cel·lular, que actuen com a punts de vigilància per assegurar que cada fase del cicle cel·lular es completi correctament abans de continuar. Un dels components clau d'aquest sistema és la proteïna Wee1, que regula el moment d'entrada a la mitosi i, en conseqüència, la mida final de les cèl·lules filles. Quan la seva activitat es veu reduïda o inactivada, la cèl·lula inicia la divisió de manera prematura, donant lloc a cèl·lules anormalment petites.

El nom de la Wee1 prové del mot escocès wee, que significa "petit", en referència a aquest fenomen observat. Aquesta proteïna, va ser descoberta l'any 1978 pel científic Paul Nurse [3] a la Universitat d'Edimburg, durant els seus estudis sobre el control del cicle cel·lular en el llevat de fissió Schizosaccharomyces pombe (S. pombe)[4]. Les investigacions amb aquest llevat van identificar diversos mutants sensibles a la temperatura que duien a terme la divisió cel·lular amb una mida reduïda, fet que va conduir a la denominació del gen afectat com a Wee1. Posteriorment, es va comprovar que aquest gen també és present en cèl·lules humanes i que resulta essencial per a la viabilitat embrionària en mamífers.[5]

Estructura

[modifica]
Estructura de Wee1. Representació dels dominis de la proteïna, dels llocs de fosforilació, unió d'inhibició, d'activació i senyal de localització nuclear. FONT: Creació pròpia.

Wee 1, també coneguda com Wee1A o Wee1Hu és una serina/treonina quinasa formada per 646 aminoàcids amb un pes molecular de 94 kDa que comprèn tres dominis: un domini regulador N-terminal (NRD, aa 1-290), un domini quinasa C-terminal (KD, aa 291-646) i un domini regulador C-terminal  (CRD, aa 600-646). La seva estructura tridimensional s'ha estudiat mitjançant cristal·lografia de raigs X i modelatge per homologia.[6][7][8]

Domini regulador N-terminal

[modifica]

El NRD regula l'estabilitat, localització i interaccions de senyalització de Wee1. Aquesta regió conté diversos llocs de fosforilació, com ara S53 (diana de PLK1) implicat en la degradació de la proteïna, S121 (diana de CK2) necessari per mantenir-ne l'estabilitat, i S121 (diana de CDK1) que participa en el control de la degradació. S239, situat en la denominada WEE box (233VNINPFT239P240), diana de CDK2-Ciclina A i regula l'activitat catalítica. L'NRD també inclou diversos motiius reguladors com el NLS (nuclear localization signal, 252RRRKR256), responsable de la localització nuclear, i quatre motius RxL entre ells RxL1 que s'uneix al complex Ciclina A-CDK, facilitant la fosforilació del residu T239. Un altre element regulador clau d'aquest domini és el senyal d'exportació nuclear (NES, 175PHKTFRKLRL184) que permet que Wee1 sigui exportada fora del nucli, un procés regulat per la fosforilació de AKT)[9][10]

Domini quinasa C-terminal

[modifica]

El KD és el responsable de la funció enzimàtica de la proteïna Wee1, presentant elements estructurals essencials com el G-loop (aa 306-311) implicat en la unió d'ATP, el domini quinasa (aa 422-433, 424HMD426) necessari per a la regulació de l'activitat catalítica, i el segment d'activació (aa 462-486, 463DLG465, 484ANE486) que controla directament l'activitat enzimàtica.[10]

Domini regulador C-terminal

[modifica]

El CRD, (aa, 600-646) participa en el control de l'estabilitat, la degradació i la localització cel·lular de la proteïna. En aquest domini, el residu S642, diana de BRSK1/2, AKT i CHK1, afavoreix l'estabilitat i l'exportació nuclear de Wee1. La fosforilació d'aquest residu incrementa la seva afinitat per les proteïnes 14-3-3, la qual cosa pot conduir a la retenció citoplasmàtica o a la degradació de Wee1. El CRD també conté un motiu d'unió a les proteïnes 14-3-3 (639RSVpSLT644), que interaccióna amb 14-3-3 xaperones contribuint a mantenir l'estabilitat i la localització de Wee1, i evitant així la seva degradació prematura. Aquesta regió és rica en residus de serina i treonina, que actuen com a llocs de fosforilació. El motiu PEST funciona com un senyal d'inestabilitat, promovent la degradació proteasòmica i la interacció amb les lligases d'ubiquitina E3, fet que regula el cicle de renovació de Wee1.[10]

Regulació de Wee 1

[modifica]

Interfase

[modifica]
Regulació de Wee 1. FONT: Creació pròpia.

A les cèl·lules humanes la regulació de Wee 1 depèn de fosforilacions, desfosforilacions, degradació proteasomal i canvis en la seva localització subcel·lular. Durant la interfase, CDK2 fosforila a Wee 1 en la serina 123, desencadenant una segona fosforilació per CK2α en la serina 121. Com a resultat, es genera un fosfodegrón que promou el reconeixement de Wee 1 per la proteïna F-box β-TrCP del complex SCF, per a la seva ubiqüitinació i degradació. Per mantenir nivells adequats de Wee 1 i així evitar la mitosi prematura, la fosfatasa Cdc14 elimina la fosforilació a S123 i MIG6 estabilitza a Wee 1 en competir amb β-TrCP.[11]

Transició fase G2/M

[modifica]

Durant la transició G2/M, a l'entrada de la mitosi, la fosfatasa CDC25 promou la desfosforilació de CDK2 en Y15, incrementant la seva activitat sobre Wee 1.[12] Desencadena la desfosforilació de CDK1, incrementant la seva activitat i establint un bucle de retroalimentació positiva per CDK1. Així intensifica la fosforilació i inactivació de Wee1, establint un bucle de retroalimentació negativa que condueix a la seva completa inactivació i a l'inici de la meiosi. Wee 1 també pot ser fosforilada en S472 i T239 (Wee box) per CDK2/Cyc A i en S212 per CK2δ, són modificacions que faciliten la seva degradació mediada per β-TrCP. En mitosi, CDK1 fosforila Wee 1 en S123 i Plx1 en S53, promovent la seva associació amb β-TrCP, ubiqüitinació i degradació. La degradació de Wee 1 depèn del proteosoma, després de la seva ubiqüitinació.[11]

Mitosi

[modifica]

Durant la mitosi, Wee 1 es relocalitza del nucli al citoplasma a través de l'exportina CRM1 per una seqüència d'unió a Wee 1. Si dos residus de la seqüència es muten o s'inhibeix CRM1, no es produeix la relocalització. A la sortida de la mitosi, abans que baixin els nivells de CycB, es produeix una desfosforilació de CDK1 en Y15, això suggereix que l'activitat de Wee 1 és necessària per a la sortida de la mitosi. Llavors, la fosfatasa Fcp1 desfosforila la T239, reactivant Wee 1 i col·laborant amb Cdc20 en l'activació del complex APC/C per a la degradació de ciclina B. En aquesta fase, MIG6 torna a estabilitzar Wee 1 en competir amb β-TrCP.[11]

Fase G1/S

[modifica]

En la fase G1/S, Wee 1 és regulada per la seva fosforilació, mediada per CDK2 i CDK1 a Y15 on s'inhibeix la seva activitat cinasa i controla la transició cap a la fase S.[12] La seva inhibició provoca la replicació prematura de l'ADN, dany genètic i alteracions en la velocitat de replicació. A més, el paper de Wee 1 en diversos processos s'aturarà com ara, evita la degradació prematura de RRM2, estabilitza la ciclina E i prevé la fosforilació primerenca de SLX4, protegint la integritat cromosòmica.[11]

Funció

[modifica]

Wee1 inhibeix CDK1 mitjançant la fosforilació en dos residus diferents, Tyr15 i Thr14.[13] CDK1 és una cinasa essencial per al control dels punts de transició del cicle cel·lular que depenen de les ciclines. La regulació de la seva activitat per part de Wee1 és fonamental en diferents punts de control del cicle cel·lular.

Punt de control G2/M

[modifica]

Wee1 fosforila els aminoàcids Tyr15 i Thr14 de CDK1 durant interfase, mantenint així la seva activitat cinasa a nivells baixos i evitant que la cèl·lula entri prematurament en mitosi. En Schizosaccharomyces pombe, això pot comportar un creixement cel·lular més prolongat abans de la divisió.[13] Quan l'ADN pateix danys —per exemple, a causa de radiació gamma—, el sistema de vigilància cel·lular retarda l'entrada en mitosi per permetre la reparació. L'allargament de la fase G2 depèn de l'activitat de Wee1; les cèl·lules mutants de wee1 no mostren aquesta prolongació de la fase G2 després de la irradiació. S'ha demostrat que la inactivació de CDK1 regulada per Wee1 presenta un comportament ultrasensible a causa de la competència pel substrat.[14] Al llarg del cicle cel·lular, l'activitat de Wee1 incrementa en G2, i coincideix amb la major fosforilació de CDK1; durant l'entrada en mitosi, l'activitat de Wee1 disminueix dràsticament per acció de diversos reguladors i incrementa l'activitat de CDK1.[15] En S. pombe, la proteïna cinasa Pom1 es localitza als pols cel·lulars i activa una via de senyalització en la qual Cdr2 inhibeix Wee1 a través de Cdr1.[16]

Quan la cèl·lula està en condicions de dividir-se, Wee1 és inactivat per l'activitat de diferents CDK, creant un bucle de retroalimentació positiva. Això provoca una major activitat de CDK1 i una menor activitat de Wee1 i afavoreix la transició a la mitosi. Cal destacar que la simple disminució de l'activitat de Wee1 no és suficient per permetre l'entrada en mitosi: també és necessària la síntesi de ciclines i una fosforilació activadora mediada per una cinasa activadora de CDK (CAK).[17]

Aquest control garanteix que la cèl·lula completi la fase G2 del cicle cel·lular amb l'ADN completament replicat i els mecanismes d'activació activats. Evita una mitosi prematura que podria conduir a inestabilitat genòmica.

Punt de control fase S
[modifica]

Wee1 controla la iniciació de la replicació al limitar l'activitat de CDKs (CDK2/CDK1) perquè redueix l'activació inapropiada d'orígens de replicació i evita estrés replicatiu. També contribueix a l'estabilitat de forquetes de replicació estancades de manera independent de la seva acció sobre la iniciació; la seva inhibició pot desestabilitzar forquetes i promoure trencaments de doble cadena. Això subratlla una funció protectora essencial enfront de l'estrès replicatiu.[18]

Punt de control de la mida cel·lular

[modifica]

Hi ha evidències de l'existència d'un punt de control del volum cel·lular, que impedeix que les cèl·lules massa petites entrin en mitosi. Cdr2 actua com a regulador dependent de la dosi de la mida cel·lular mitjançant l'acaparament del seu substrat Wee1 en agrupacions citoplasmàtiques, allunyant-lo de Cdk1 al nucli. Aquest mecanisme té implicacions per a altres cinases agrupades, que poden actuar de manera similar mitjançant l'acaparament de substrats. Es conclou que Wee1 coordina la mida de la cèl·lula amb la progressió del cicle cel·lular, assegurant que la divisió només es produeixi quan la cèl·lula ha assolit una mida adequada.[19]

Implicació en el càncer

[modifica]

En la regulació de l'apoptosi induïda per danys al ADN hi participa el factor promotor de la maduració (MPF). La regulació negativa d'aquest factor per part de Wee1 provoca una mitosi anòmala que afavoreix la resistència de les cèl·lules a l'apoptosi induïda per danys al ADN. El Kruppel-like factor 2 (KLF2) regula negativament Wee1 humana,  incrementant la sensibilitat a l'apoptosi induïda per danys al ADN en cèl·lules canceroses.[20][21]

Wee 1 com a possible tractament contra el càncer

[modifica]

Expressió de Wee1 en tumors

[modifica]

Tot i que diversos estudis han analitzat la relació entre l'expressió de Wee1 i els tumors, no s'ha establert un consens clar sobre si la proteïna actua com a oncogen o com a gen supressor de tumors en els teixits cancerosos. En diversos tipus de neoplàsies malignes, incloent-hi el carcinoma hepatocel·lular, els càncers de mama de subtipus luminal i HER2 positiu, el glioblastoma i el melanoma maligne s'ha observat una sobreexpressió de Wee1 que s'ha correlacionat amb una menor supervivència lliure de malaltia. Així com una associació entre nivells elevats de Wee1 i factors pronòstics desfavorables com la resistència a la quimioteràpia o a la radioteràpia i l'augment de biomarcadors de proliferació.[21]

Tanmateix, altres treballs informen de la reducció o absència d'expressió de Wee1 en determinats teixits tumorals. En les cèl·lules canceroses amb un punt de control G1 alterat, la inhibició de Wee1 comporta la supressió del punt de control G2 i, per tant, permet que el cicle cel·lular continuï tot i mantenir danys a l'ADN sense reparar, cosa que culmina en una letalitat mitòtica. Aquesta inhibició de la proteïna ha demostrat sensibilitzar les cèl·lules d'ovari, còlon, coll uterí, entre d'altres, al dany de l'ADN provocat per irradiació o per inhibició de topo isomerases. En aquests estudis també s'ha observat una major prevalença de la sobreexpressió de Wee1 en casos amb pèrdua de funció de p53. Totes aquestes observacions suggereixen que depenent del context i del tipus de tumor, el paper biològic i terapèutic de la proteïna Wee1 varia.[21]

Inhibidors wee1

[modifica]

Els inhibidors de la wee1 constitueixen una línia de recerca cada vegada més rellevant en el camp de les teràpies antitumorals. En bloquejar l'activitat de la quinasa Wee1, aquestes molècules alteren el control que regula la progressió del cicle cel·lular, especialment entre les fases S i G2, i empenyen a les cèl·lules a entrar prematurament en mitosis. Aquesta entrada prematura en mitosis fa que les cèl·lules amb danys a L'ADN no tinguin temps de reparar-lo correctament, cosa que genera alteracions genètiques greus i desencadena un procés conegut com a catàstrofe mitòtica. Aquest fenomen sol culminar amb apoptosi. Des del punt de vista molecular, la inhibició de la wee1 disminueix la fosforilació del residu Tyr15, fet que activa la quinasa Cdk1[22] i accelera l'entrada en mitosis. Aquest mecanisme converteix els inhibidors de Wee1 en una estratègia terapèutica prometedora, sobretot quan es combinen amb tractaments que provoquen dany a l'ADN, com la quimioteràpia o la radioteràpia.[23]

Resistència als inhibidors de Wee1

[modifica]

Tot i els resultats prometedors d'aquests compostos, l'aparició de mecanismes de resistència en poden reduir l'eficàcia. Un dels principals mecanismes és l'activació compensatòria de MYT1, una quinasa capaç de fosforilar CDK1 en el mateix residu Tyr15, mantenint parcialment la inhibició del complex CDK1/Ciclina B fins i tot quan Wee1 està bloquejada.[24][25]

La sobreexpressió de la fosfatasa CDC25, la activació de la via ATR/CHK1 o canvis en el metabolisme del DNA poden contribuir a la resistència adquirida. Aquests ajustos permeten a les cèl·lules tolerar millor l'estrès replicatiu i evitar la catàstrofe mitòtica induïda pels inhibidors de Wee1.[20]

La resistència als inhibidors de Wee1 té diversos factors i reflecteix la plasticitat de les cèl·lules tumorals davant la interrupció del control del cicle cel·lular. Per això, s'estan estudiant estratègies combinades, com la inhibició conjunta de Wee1 amb CHK1 o ATR, per superar aquests mecanismes adaptatius i potenciar la resposta antitumoral.[25][26]

Desenvolupament clínic

[modifica]

L'adavosertib (també conegut com MK-1775 o AZD1775) és actualment un dels inhibidors de Wee1 més estudiats. Aquest compost, desenvolupat inicialment per AstraZeneca, actua bloquejant la quinasa Wee1 i, d'aquesta manera, força les cèl·lules tumorals a entrar prematurament en mitosi, incrementant l'efecte del dany a l'ADN. Això es tradueix en un augment del marcador γH2AX,[27] indicador de lesions genètiques no reparades, i en una major sensibilitat de les cèl·lules canceroses davant la radioteràpia i la quimioteràpia.[28][29]

En models preclínics s'ha comprovat que la combinació d'adavosertib amb radiació o fàrmacs genotòxics provoca una resposta antitumoral més intensa, i fins i tot s'ha observat que el compost pot mostrar activitat terapèutica per si sol. Malgrat aquests resultats prometedors, l'avenç clínic del fàrmac ha estat irregular. Tot i que va ser el primer inhibidor de Wee1 que va arribar als assaigs clínics, AstraZeneca el va retirar del seu pipeline l'any 2022 després d'obtenir resultats mixtos i detectar una toxicitat significativa.[30]

En estudis de fase II, com el FOCUS4-C,[31] l'administració d'adavosertib en monoteràpia va aconseguir allargar la supervivència lliure de progressió uns dos mesos respecte al grup control. En canvi, altres proves en tumors sòlids o carcinoma renal no van mostrar respostes objectives clares. Els millors resultats s'han registrat en càncers ginecològics: combinat amb carboplatí en pacients amb càncer d'ovari mutat en p53 es va observar una taxa de resposta global del 41% i una supervivència lliure de progressió mitjana de 5,6 mesos; mentre que, associat a gemcitabina, va millorar la PFS fins a 4,6 mesos, enfront dels 3,0 mesos del grup placebo.

Tot i així, els efectes adversos greus com anèmia, neutropènia, trombocitopènia i toxicitats gastrointestinals, han limitat la seva continuïtat com a teràpia. Actualment, altres inhibidors de Wee1 com ZN-c3 (azenosertib), Debio-0123, SY-4835, ACR-2316 i IMP7086 continuen en fases clíniques inicials. D'entre ells, ZN-c3 ha mostrat signes preliminars d'activitat i bona tolerabilitat, tot i que alguns dels seus assaigs van ser temporalment aturats per motius de seguretat l'any 2024.[32]

Fenotip mutant

[modifica]

Wee1 actua com un inhibidor de la mitosi depenent de la dosi, la quantitat de proteïna Wee1 es correlaciona amb  la mida de les cèl·lules.

En el fong de fissió, el mutant Wee1, també anomenat Wee1-, provoca que les cèl·lules inicïi la mitosi amb aproximadament la meitat de la mida del tipus salvatge. Com que la proteïna Wee1 actua com un inhibidor de l'entrada a la mitosi, la seva absència comporta una entrada prematura a la mitosi i en conseqüència adquireixin una mida inferior a l'habitual. A l'inrevés, quan l'expressió de Wee1 és elevada, provoca un retard de la mitosi, que permet que les cèl·lules creixin fins una mida molt més gran abans de dividir-se.

L'activitat de Wee1+ és necessària també per evitar una mitosi prematura letal en cèl·lules que sobreprodueixen l'inductor mitòtic CDC25+. Aquest fenotip letal es va aprofitar per clonar Wee1+ mitjançant complementació. L'anàlisi de la proteïna Wee1+ predita, de 112 kDa, mostra que la seva regió carboxil-terminal conté seqüències consens de quinasa, cosa que suggereix que la regulació negativa de la mitosi exercida per Wee1 implica processos de fosforilació de proteïnes. Les dades genètiques indiquen que Wee1+ i CDC25+ competeixen en un mateix sistema de control que regula la quinasa CDC2+, indispensable per a la iniciació de la mitosi.[33]

Referències

[modifica]
  1. ↑ «https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/proteina-wee1» (en castellà), 02-02-2011. [Consulta: 16 novembre 2025].
  2. ↑ «https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/proteina-wee1» (en castellà), 02-02-2011. [Consulta: 16 novembre 2025].
  3. ↑ Murray, Andrew «Paul Nurse and Pierre Thuriaux on wee Mutants and Cell Cycle Control». Genetics, 204, 4, 01-12-2016, pàg. 1325–1326. DOI: 10.1534/genetics.116.197186. ISSN: 1943-2631.
  4. ↑ Nurse, Paul; Thuriaux, Pierre «REGULATORY GENES CONTROLLING MITOSIS IN THE FISSION YEAST SCHIZOSACCHAROMYCES POMBE». Genetics, 96, 3, 01-11-1980, pàg. 627–637. DOI: 10.1093/genetics/96.3.627. ISSN: 1943-2631.
  5. ↑ Elbæk, Camilla R.; Petrosius, Valdemaras; Sørensen, Claus S. «WEE1 kinase limits CDK activities to safeguard DNA replication and mitotic entry». Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 819-820, 1-2020, pàg. 111694. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2020.111694. ISSN: 0027-5107.
  6. ↑ Esposito, Francesca; Giuffrida, Raffaella; Raciti, Gabriele; Puglisi, Caterina; Forte, Stefano «Wee1 Kinase: A Potential Target to Overcome Tumor Resistance to Therapy». International Journal of Molecular Sciences, 22, 19, 01-10-2021, pàg. 10689. DOI: 10.3390/ijms221910689. ISSN: 1422-0067.
  7. ↑ McGowan, C.H.; Russell, P. «Cell cycle regulation of human WEE1.». The EMBO Journal, 14, 10, 5-1995, pàg. 2166–2175. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07210.x. ISSN: 0261-4189.
  8. ↑ Squire, Christopher J.; Dickson, James M.; Ivanovic, Ivan; Baker, Edward N. «Structure and Inhibition of the Human Cell Cycle Checkpoint Kinase, Wee1A Kinase». Structure, 13, 4, 4-2005, pàg. 541–550. DOI: 10.1016/j.str.2004.12.017. ISSN: 0969-2126.
  9. ↑ «Structural Basis of Wee Kinases Functionality and Inactivation by Diverse Small Molecule Inhibitors». [Consulta: 16 novembre 2025].
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Esposito, Francesca; Giuffrida, Raffaella; Raciti, Gabriele; Puglisi, Caterina; Forte, Stefano «Wee1 Kinase: A Potential Target to Overcome Tumor Resistance to Therapy». International Journal of Molecular Sciences, 22, 19, 01-10-2021, pàg. 10689. DOI: 10.3390/ijms221910689. ISSN: 1422-0067.
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 López-Hernández, Mingyar N., Damaris Guerrero-Molina, Estefany, Romero-Rodríguez Samantha, Vázquez-Ramos Jorge M. «Artículo de revisión. Función y regulación de Wee1, historia y avances más recientes.». Rev Educ Bioquimica, 43, 4, 24-06-2024, pàg. 248-256.
  12. ↑ 12,0 12,1 Chin-Lee Wu, Sandra D. Kirley, Hua Xiao, Yenning Chuang, Daniel C. Chung, i Lawrence R. Zukerberg «Cables Enhances Cdk2 Tyrosine 15 Phosphorylation by Wee1, Inhibits Cell Growth, and Is Lost in Many Human Colon and Squamous Cancers.». American Association for Cancer Reasearch, 01-08-2002, pàg. 7325. ISSN: 1538-7445.
  13. ↑ 13,0 13,1 Caspari, Thomas; Hilditch, Victoria «Two Distinct Cdc2 Pools Regulate Cell Cycle Progression and the DNA Damage Response in the Fission Yeast S.pombe». PloS One, 10, 7, 2015, pàg. e0130748. DOI: 10.1371/journal.pone.0130748. ISSN: 1932-6203. PMC: 4488491. PMID: 26131711.
  14. ↑ Kim, Sun Young; Ferrell, James E. «Substrate Competition as a Source of Ultrasensitivity in the Inactivation of Wee1» (en english). Cell, 128, 6, 23-03-2007, pàg. 1133–1145. DOI: 10.1016/j.cell.2007.01.039. ISSN: 0092-8674. PMID: 17382882.
  15. ↑ Watanabe, N.; Broome, M.; Hunter, T. «Regulation of the human WEE1Hu CDK tyrosine 15-kinase during the cell cycle». The EMBO journal, 14, 9, 01-05-1995, pàg. 1878–1891. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07180.x. ISSN: 0261-4189. PMC: 398287. PMID: 7743995.
  16. ↑ Berg, Rachel A.; Moseley, James B. «Regulation of cell size and Wee1 kinase by elevated levels of the cell cycle regulatory protein kinase Cdr2». The Journal of Biological Chemistry, 299, 2, 2-2023, pàg. 102831. DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102831. ISSN: 1083-351X. PMC: 9860436. PMID: 36574843.
  17. ↑ Coleman, Thomas R.; Dunphy, William G. «Cdc2 regulatory factors». Current Opinion in Cell Biology, 6, 6, 01-12-1994, pàg. 877–882. DOI: 10.1016/0955-0674(94)90060-4. ISSN: 0955-0674.
  18. ↑ Beck, Halfdan; Nähse-Kumpf, Viola; Larsen, Marie Sofie Yoo; O'Hanlon, Karen A.; Patzke, Sebastian «Cyclin-dependent kinase suppression by WEE1 kinase protects the genome through control of replication initiation and nucleotide consumption». Molecular and Cellular Biology, 32, 20, 10-2012, pàg. 4226–4236. DOI: 10.1128/MCB.00412-12. ISSN: 1098-5549. PMC: 3457333. PMID: 22907750.
  19. ↑ Berg, Rachel A.; Moseley, James B. «Regulation of cell size and Wee1 kinase by elevated levels of the cell cycle regulatory protein kinase Cdr2». The Journal of Biological Chemistry, 299, 2, 2-2023, pàg. 102831. DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102831. ISSN: 1083-351X. PMC: 9860436. PMID: 36574843.
  20. ↑ 20,0 20,1 Thangaretnam, Krishnapriya; Islam, Md Obaidul; Lv, Jialun; El-Rifai, Ahmed; Perloff, Ava «WEE1 inhibition in cancer therapy: Mechanisms, synergies, preclinical insights, and clinical trials». Critical Reviews in Oncology/Hematology, 211, 01-07-2025, pàg. 104710. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2025.104710. ISSN: 1040-8428.
  21. ↑ 21,0 21,1 21,2 Do, Khanh; Doroshow, James H.; Kummar, Shivaani «Wee1 kinase as a target for cancer therapy». Cell Cycle (Georgetown, Tex.), 12, 19, 01-10-2013, pàg. 3159–3164. DOI: 10.4161/cc.26062. ISSN: 1551-4005. PMC: 3865011. PMID: 24013427.
  22. ↑ «Wayback Machine». Arxivat de l'original el 2022-07-08. [Consulta: 16 novembre 2025].
  23. ↑ SCBT. «Wee 1 Inhibidores | SCBT - Santa Cruz Biotechnology» (en castellà). [Consulta: 16 novembre 2025].
  24. ↑ Seligmann, Jenny F., Fisher, David J., Brown, Louise C., Adams, Richard A., Graham, Janet. «Inhibition of WEE1 Is Effective in TP53- and RAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial (FOCUS4-C) Comparing Adavosertib (AZD1775) With Active Monitoring». Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 39, 33, 20-11-2021, pàg. 3705–3715. DOI: 10.1200/JCO.21.01435. ISSN: 1527-7755. PMC: 8601321. PMID: 34538072.
  25. ↑ 25,0 25,1 Tomović Pavlović, Katarina; Kocić, Gordana; Šmelcerović, Andrija «Myt1 kinase inhibitors - Insight into structural features, offering potential frameworks». hem Biol Interact, 391, 06-02-2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cbi.2024.110901. ISSN: 0009-2797. PMID: 38331334.
  26. ↑ Hartman, Sarah J.; Bagby, Stacey M.; Yacob, Betelehem W.; Simmons, Dennis M.; MacBeth, Morgan «WEE1 Inhibition in Combination With Targeted Agents and Standard Chemotherapy in Preclinical Models of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.». Clinical Cancer Research, 11, 25-05-2021. DOI: 10.3389/fonc.2021.642328.
  27. ↑ Mah, L.-J.; El-Osta, A.; Karagiannis, T. C. «γH2AX: a sensitive molecular marker of DNA damage and repair» (en anglès). Leukemia, 24, 4, 4-2010, pàg. 679–686. DOI: 10.1038/leu.2010.6. ISSN: 1476-5551.
  28. ↑ «https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/adavosertib» (en anglès), 02-02-2011. [Consulta: 16 novembre 2025].
  29. ↑ Schutte, Tim; Embaby, Alaa; Steeghs, Neeltje; van der Mierden, Stevie; van Driel, Willemien «Clinical development of WEE1 inhibitors in gynecological cancers: A systematic review». Cancer Treatment Reviews, 115, 4-2023, pàg. 102531. DOI: 10.1016/j.ctrv.2023.102531. ISSN: 1532-1967. PMID: 36893690.
  30. ↑ Maldonado, Edward; Rathmell, W. Kimryn; Shapiro, Geoffrey I.; Takebe, Naoko; Rodon, Jordi «A Phase II Trial of the WEE1 Inhibitor Adavosertib in SETD2-Altered Advanced Solid Tumor Malignancies (NCI 10170)». Cancer Research Communications, 4, 7, 01-07-2024, pàg. 1793–1801. DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-24-0213. ISSN: 2767-9764. PMC: 11264598. PMID: 38920407.
  31. ↑ Seligmann, Jenny F.; Fisher, David J.; Brown, Louise C.; Adams, Richard A.; Graham, Janet «Inhibition of WEE1 Is Effective in TP53- and RAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial (FOCUS4-C) Comparing Adavosertib (AZD1775) With Active Monitoring». Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 39, 33, 20-11-2021, pàg. 3705–3715. DOI: 10.1200/JCO.21.01435. ISSN: 1527-7755. PMC: 8601321. PMID: 34538072.
  32. ↑ Yang, Yan; An, Duo; Wang, Yanxing; Zou, Wuxin; Cui, Guonan «Wee1 inhibitor optimization through deep-learning-driven decision making». European Journal of Medicinal Chemistry, 280, 15-12-2024, pàg. 116912. DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116912. ISSN: 0223-5234.
  33. ↑ Russell, P.; Nurse, P. «Negative regulation of mitosis by wee1+, a gene encoding a protein kinase homolog». Cell, 49, 4, 22-05-1987, pàg. 559–567. DOI: 10.1016/0092-8674(87)90458-2. ISSN: 0092-8674. PMID: 3032459.
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=Wee1&oldid=36691493»