Der U.S. Highway 45 (kurz US 45) ist ein Nord-Süd-United-States-Highway. Der US 45 verläuft quer durch die ganzen Vereinigten Staaten, vom Oberen See zum Golf von Mexiko. Ein Schild am nördlichsten Punkt der Straße vermerkt die Gesamtentfernung als 1300 Meilen (2092 km).
Im Jahr 2004 war das nördliche Ende der Straße in Ontonagon, im Bundesstaat Michigan, wo er mit der MI 64 zusammentrifft[1], nur wenige Schritte von den Ufern des Oberen Sees entfernt. Der südlichste Punkt ist in Mobile, wo er mit U.S. Highway 98 zusammentrifft.
Bis zum Jahr 1934 befand sich das nördliche Ende von US 45 in der Metropolregion Chicago. Vor dem Bau des Interstate-Highway-Systems war die Fernstraße eine der wichtigsten Verbindungen zwischen Chicago und der Golfküste. Südlich von Effingham hatte die Straße weniger Verkehr, weil Reisende mit dem Ziel New Orleans nach Südwesten auf der Illinois State Route 37 in Richtung des US 51 nach Cairo abbogen.
Der U.S. Highway 45 beginnt im Zentrum von Mobile am U.S. Highway 98 und trifft am Stadtrand von Mobile auf die Interstate 65. Anschließend verläuft er in nördlicher Richtung zusammen mit der nicht ausgeschilderten Alabama State Route 17 zwischen Mobile und Vinegar Bend im Washington County und danach bis zur Staatsgrenze zu Mississippi mit der nicht ausgeschilderten Alabama State Route 57.
In Mississippi führt der Highway weiterhin in nördlicher Richtung und bildet eine Umgehung für verschiedene Orte wie zum Beispiel Waynesboro, Shubuta und Quitman. Um Meridian ist der U.S. Highway zum Freeway ausgebaut und trifft dort auf die Interstates 20 und 59 sowie auf die U.S. Highways 11 und 80. Bei Mayhew kreuzt er den U.S. Highway 82, der unter anderem die beiden Städte Columbus und Starkville verbindet. Ein Abschnitt des U.S. Highways 45 bei Tupelo ist auch als Freeway ausgebaut. In diesem Abschnitt trifft er auf die U.S. Highways 78 und 278. Die letzte größere Stadt in Mississippi ist Corinth, bei der er den U.S. Highway 72 passiert.
Im Bundesstaat Tennessee verläuft der U.S. Highway 45 zusammen mit der nicht ausgeschilderten Tennessee State Route 5 von der Grenze zu Mississippi bis Union City und danach zusammen mit dem U.S. Highway 51, der nicht ausgeschilderte Tennessee State Route 3, bis zur Staatsgrenze zu Kentucky. Zwischen Fairview und South Fulton teilt sich der Highway in den U.S. Highway 45W, für den westlichen Teil, und U.S. Highway 45E, für den östlichen Teil. Der US 45E führt zusammen mit der nicht ausgeschilderten Tennessee State Route 43 auf der gesamten Strecke, bis auf kurze Abschnitte bei Martin und South Fulton.
Die erste Stadt, auf die die Straße in Kentucky trifft, ist Fulton. Von dort führt sie in nordöstlicher Richtung parallel zum Purchase Parkway nach Mayfield. Ab Mayfield verläuft der U.S. Highway 45 als vierspurige Straße in Richtung Norden nach Paducah. In der Stadt trifft er auf die Interstate 24 sowie die U.S. Highways 60 und 62. Mit der Überquerung des Ohio Rivers im Norden von Paducah erreicht der Highway Illinois.
Im Osten von Antioch erreicht er nach 650 Kilometern die Grenze zu Wisconsin. Damit gilt der U.S. Highway 45 als die längste nummerierte Straße im Bundesstaat Illinois.
Mit dem Ort Bristol erreicht der Highway den ersten Ort in Wisconsin. Er verläuft ab der Grenze weiterhin in nördlicher Richtung und bis Milwaukee auch parallel zur Interstate 94. Er bildet im Westen der Stadt zunächst ein kurzes Stück mit der Interstate 43 und im Anschluss mit der Interstate 894 eine Ringautobahn. Ab einem erneuten Kreuz mit der I-94 führt sie selbständig als Freeway bis nach West Bend weiter. Sie trifft dabei auf die U.S. Highways 18 und 41. Mit dem US 41 nutzt sie die Trasse von der Stadtgrenze Milwaukees bis nach Richfield zusammen.
In Michigan verläuft der U.S. Highway 45 weiter in nördlicher Richtung in nur dünn besiedelten Land und trifft bei Watersmeet auf den U.S. Highway 2. In der Ortschaft Bruce Crossing wird der Highway von der Michigan State Route 28 gekreuzt. Südöstlich von Rockland zweigt die Michigan State Route 26 ab. Ab dieser Abzweigung führt der US 45 in nordwestlicher Richtung. Der U.S. Highway 45 endet an der Küste des Oberen Sees in der Innenstadt von Ontonagon kurz nach einem Kreuz mit den Michigan State Routes 38 und 64.
Abgesehen von einigen kurzen Abschnitten in der Nähe von Städten, blieb der U.S. Highway 45 fast durchgehend eine zweispurige Straße durch Alabama, Mississippi und Tennessee bis weit in die 1980er Jahre hinein.