Die T790M-Mutation im Exon 20 des EGFR-Gens ist die häufigste (primäre oder erworbene) Resistenzmutation beim NSCLC. Irreversible EGFR‐Inhibitoren zeichnen sich durch zusätzliche starke nichtkovalente Bindungsmotive aus und weisen dadurch eine hohe Potenz gegenüber dem Cystein‐mutierten L858R/T790M/C797S‐EGFR‐Enzym auf.[3] Die am häufigsten mutiert gefundene Aminosäureposition ist Threonin an Position 790 (T790). Meist wird Threonin durch Methionin (M) ersetzt.[4] Threonin ist eine kleine polare Aminosäure. Methionin ist eine größere unpolare Aminosäure.
Patienten mit EGFR-sensibilisierenden Mutationen, die mit TKIs der 1. oder 2. Generation behandelt wurden, sollten zum Zeitpunkt der klinischen oder radiologischen Progression auf eine T790M-Mutation getestet werden. Die Ergebnisse sollten die Behandlungsentscheidungen bestimmen. Tests auf das Vorhandensein von EGFR-T790M als Resistenzmechanismus können entweder bevorzugt aus zirkulierender Tumor-DNA (englischCirculating free DNA, cfDNA) aus Plasma mittels der Liquid Biopsy oder aus der DNA aus dem Gewebe mittels konventioneller Biopsie durchgeführt werden.
Ein positives Ergebnis von T790M aus einem cfDNA-Test kann eine Indikation für eine auf die T790M-Mutation gerichtete Therapie mittels Osimertinib sein. Eine Gewebebiopsie kann folgen, wenn die Liquid Biopsy für T790M negativ ausfällt.[5]
Da eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von Osimertinib und seines wirksamen Metaboliten stark reduziert war, wenn es gleichzeitig mit dem starken CYP3A-Induktoren Rifampicin gegeben wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren vermieden werden, nach Möglichkeit auch von mäßigen CYP3A4-Induktoren. Die Anwendung zusammen mit Johanniskraut-Präparaten (pflanzliche Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen) ist kontraindiziert.[8]
Ein klinisch bedeutsamer Einfluss auf die Osimertinib-Wirkung durch gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren ist unwahrscheinlich.[8]
Die Therapie mit dem EGFR-Tyrosinkinasehemmer Osimertinib führte gegenüber der Behandlung mit Erlotinib oder Gefitinib zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 18,9 Monaten im Vergleich zu 10,2 Monaten. Im November 2015 erteilte daraufhin die US-amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) eine beschleunigte Zulassung von Osimertinib für die Behandlung von Patienten bei fortgeschrittenem Lungenkrebs mit aktivierenden EGFR-Mutationen. Die Europäische Kommission folgte mit ihrer Zulassung. In Deutschland ist das Arzneimittel seit Februar 2016 zugelassen, seit 7. Juni 2018[9] als Erstlinientherapeutikum.
Die Zulassung basiert auf Ergebnissen der Studie FLAURA.[10][11] Osimertinib ist neben der EU in den USA, Japan, Kanada, Schweiz, Israel, Mexiko, Australien, Südkorea und weiteren Ländern als Erstlinientherapeutikum zugelassen.[12]
Im Mai 2021 wurde die EU-Zulassung erweitert um die adjuvante Behandlung bei EGFR-mutierten NSCLC im Stadium IB-IIIA nach vollständiger Resektion.[13]
↑Marcel Günther, Michael Juchum, Gerhard Kelter, Heiner Fiebig, Stefan Laufer: Lungenkrebs: EGFR-Inhibitoren mit hoher Wirksamkeit gegen die therapieresistente L858R/T790M/C797S-Mutante.. In: Angewandte Chemie. 128, 2016, S.11050, doi:10.1002/ange.201603736.
↑T. Stockley, C.A. Souza, et.al.: Evidence-based best practices for EGFR T790M testing in lung cancer in Canada. In: Current Oncology. 25, 2018, S.163, doi:10.3747/co.25.4044.
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