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Ohmefentanyl

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Ohmefentanyl (β-Hydroxy-3-methylfentanyl) ist ein schmerzstillendes Opioid aus der Gruppe der Fentanyl-Derivate.

Eigenschaften

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Ohmefentanyl wurde als Isomerengemisch in der zweiten Hälfte der 1970er Jahre in China synthetisiert und 1981 erstmals in der wissenschaftlichen Literatur erwähnt. Ohmefentanyl besitzt vier Chiralitätszentren und kommt daher in acht Stereoisomeren vor, die sich beachtlich in ihrer Wirkung unterscheiden und in der Fachliteratur als F9201 bis F9208 bezeichnet werden. Die Wirkung der einzelnen Isomere wurde in den 1980er und insbesondere 1990er Jahren intensiv untersucht. Das potenteste Isomer ist das (+)-(3R,4S,2′S)-Ohmefentanyl (F9204), das als Analgetikum die 6200–13.000-fache Potenz von Morphin zeigt. Beim opioidabhängigen Affen erreicht F9204 sogar die 20.000- bis 50.000-fache Potenz von Morphin (komplette Unterdrückung des Entzugssyndroms).[3] Ohmefentanyl bindet selektiv an den µ-Opioidrezeptor.

Die einzelnen Isomere unterscheiden sich beachtlich in ihrer physischen Suchtpotenz, d. h. in ihrer Eigenschaft, unter analgetisch vergleichbar wirksamen Dosen körperliche Abhängigkeit zu induzieren. Zu beachten ist, dass das potenteste und wirksamste Isomer F9204 von allen Isomeren die geringste physische Suchtpotenz besitzt, die unter vergleichbaren Dosen auch deutlich niedriger ist als bei Morphin. Ein analgetisch inaktives Isomer (F9203) kann bei chronischer Gabe ebenfalls körperliche Abhängigkeit hervorrufen. Wegen dieser ungewöhnlichen Eigenschaften werden Ohmefentanyl-Isomere (ähnlich wie auch Dihydroetorphin) in der experimentellen Pharmakologie verwendet, um biochemische Mechanismen der Opioidabhängigkeit zu untersuchen.[4]

Derivate

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Das 4"-Fluoranalogon (d. h. das Fluoratom wurde am Phenethyl-Ring eingefügt) des (3R,4S,2S)-Isomers ist noch stärker, mit einer analgetischen Potenz, die 18.000-fach höher ist als jene von Morphin.[5] Mit einer Carboethoxy-Gruppe an der vierten Position des Piperidinrings wäre Ohmefentanyl sogar ein bis zu 30.000 mal stärkeres Schmerzmittel als Morphin.[6]

Physische Suchtwirkung

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Die biochemischen Mechanismen, die der Entwicklung von körperlicher Abhängigkeit bei chronischer Opioidgabe zugrunde liegen, sind vielschichtig und bis heute nur teilweise verstanden. Allerdings hat die Forschung in den letzten 25 Jahren bedeutende Erkenntnisse erbracht, mit denen man diverse Phänomene der Opioidabhängigkeit ansatzweise erklären kann. Ein signifikanter Mechanismus der Abhängigkeitsentwicklung bei chronischer Opioidgabe ist die Hochregulierung, bzw. Supersensitisierung der Adenylatcyclase. Die biochemischen Mechanismen, auf denen diese Hochregulierung und Supersensitisierung beruht, sind komplex und bisher nicht vollständig aufgeklärt. Abhängig von der genauen (Stereo)struktur des Opioids werden bis zu acht Typen der Adenylatcyclase unter akuter, bzw. chronischer Opioidgabe unterschiedlich reguliert. Einige Typen werden unter akuter Gabe über inhibitorische Opioidrezeptoren (Aktivierung von Gi/o-Proteinen) gehemmt und erfahren unter chronischer Opiodgabe eine Hochregulierung, bei anderen Typen verhält es sich umgekehrt.[7] Zusätzlich wird über exzitatorische Opioidrezeptoren (Aktivierung von Gs-Proteinen) die Adenylatcyclase stimuliert.[8][9] Durch chronische Opioidgabe wird die Balance zwischen Hemmung, Aktivierung und auch Aktivität der Adenylatcyclase aus dem Gleichgewicht gebracht. Bei Entzug des Opioids (oder einem Provokationstest mit dem Opioidantagonisten Naloxon) entfällt die Hemmwirkung und es resultiert ein Überschuss an cAMP. Bei den Ohmefentanyl-Isomeren variiert die Fähigkeit, durch chronische Applikation und anschließende Gabe von Naloxon einen cAMP-Überschuss (also eine Deregulierung der Adenylatcyclase) zu provozieren, sehr stark. So besitzt das analgetisch potenteste Isomer F9204 eine 2,7-fach höhere Rezeptorbindungsaffinität und eine 4,3-fach höhere analgetische Potenz als das Isomer F9202 (ED50 = 1,06 µg/kg : 4,6 µg/kg), F9202 hat aber eine 140 mal höhere physische Suchtpotenz als F9204 (kumulative ED50: 98,4 µg/kg : 0,7 µg/kg; Testmethode: Entzugsspringen bei Mäusen nach Gabe von Naloxon).[10]

Ohmefentanyl-Isomere: Analgetische ED50, analgetische Potenz (Morphin = 1), kumulative ED50 (zur Induktion körperlicher Abhängigkeit) und Abhängigkeitsindex im Vergleich zu Morphin[10]

Strukturformel
Strukturformel von Ohmefentanyl
Strukturformel ohne Angabe der Stereochemie
(Gemisch von mehreren Stereoisomeren)
Allgemeines
Name Ohmefentanyl
Andere Namen

N-[1-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-piperidyl)-N-phenyl-propanamid

Summenformel C23H30N2O2
Kurzbeschreibung

farbloses Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 78995-14-9
PubChem 10474095
ChemSpider 8649506
DrugBank DB01570
Wikidata Q107125128
Eigenschaften
Molare Masse 366,497 g·mol−1
Aggregatzustand

fest[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[2]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).
Isomer-CodeKonfigurationanalgetische ED50 (µg/kg)(A)Potenzkumulative ED50 (µg/kg)(B)Abhängigkeitsindex (B/A)
F9201(+)-cis-(3S,4R,2S)10.0000,68>60.000>6
F9202(−)-cis-(3R,4S,2R)4,614780,70,15
F9203(−)-cis-(3S,4R,2R)>10.000<0,689941<1
F9204(+)-cis-(3R,4S,2S)1.06641598,192,8
F9205(+)-trans-(3S,4S,2S)1448630,32,1
F9206(−)-trans-(3R,4R,2R)72943615,0
F9207(+)-trans-(3S,4S,2R)75913835,1
F9208(−)-trans-(3R,4R,2S)9,770144,54,6
Morphin–68001513.00075,4

Ohmefentanyl-Isomere: µ-Rezeptorbindungsaffinität und EC50 Wert zur Induktion eines Naloxon-provozierten cAMP-Überschusses (50 % des Maximums)[11]

Isomer-CodeKonfigurationBindung Ki (nM)(A)cAMP-Überschuss, EC50 (nM)(B)Abhängigkeitsindex (A/B)
F9202(−)-cis-(3R,4S,2R)4,47 ± 1,085,02 ± 2,360,89
F9204(+)-cis-(3R,4S,2S)1,66 ± 0,28359 ± 650,0046
F9205(+)-trans-(3S,4S,2S)3,71 ± 1,2516,5 ± 13,00,22
F9206(−)-trans-(3R,4R,2R)16,7 ± 2,0318 ± 600,053
F9207(+)-trans-(3S,4S,2R)29,9 ± 4,1520 ± 750,058
F9208(−)-trans-(3R,4R,2S)4,00 ± 0,180,1 ± 0,20,050

Psychische Suchtwirkung

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Alle Ohmefentanyl-Isomere haben bei Mäusen in Relation zur analgetischen Dosis eine geringere psychische Suchtpotenz als Morphin (Testmethode: konditionierte Platzpräferenz).[12] Daraus kann geschlussfolgert werden, dass die zum Missbrauch verleitenden psychischen Effekte (Entspannung, Gefühl der Zufriedenheit, Euphorie) geringer ausgeprägt sind als bei Morphin.

Ohmefentanyl-Isomere: ED50 (Analgesie), analgetische Potenz (Morphin = 1), ED50 (konditionierte Platzpräferenz) und Abhängigkeitsindex im Vergleich zu Morphin[12]

Isomer-CodeKonfigurationanalgetische ED50 (µg/kg)(A)PotenzPlatzpräferenz ED50 (µg(kg)(B)Abhängigkeitsindex (A/B)
F9202(−)-cis-(3R,4S,2R)4,6147870,66
F9204(+)-cis-(3R,4S,2S)1,06641520,53
F9205(+)-trans-(3S,4S,2S)14486320,44
F9206(−)-trans-(3R,4R,2R)72941920,38
F9207(+)-trans-(3S,4S,2R)75911570,48
F9208(−)-trans-(3R,4R,2S)9,7701300,32
Morphin–6800153001,28

Einzelnachweise

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  1. 1 2 Clearsynth: Ohmefentanyl (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im Dezember 2016. Suche im Internet Archive (T))(PDF; 582 kB).
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. ↑ George A. Brine, Peter A. Stark, Young Liu, F. Ivy Carrol, P. Singh u. a. Enantiomers of Diastereomeric cis-N-[1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-3-methyl-4-piperidyl]-N-phenylpropanamides: Synthesis, X-ray Analysis, and Biological Activities. In: Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 38, #9, 1995, S. 1547–1557.
  4. ↑ G. W. Guo, Y. He, W. Q. Jin, Y. Zou, Y. C. Zhu, Z. Q. Chi: Comparison of physical dependence of ohmefentanyl stereoisomers in mice. In: Life Sciences. 67 (2), 2000, S. 113–120.
  5. ↑ Z. Yong, W. Hao, Y. Weifang, D. Qiyuan, C. Xinjian, J. Wenqiao, Z. Youcheng: Synthesis and analgesic activity of stereoisomers of cis-fluoro-ohmefentanyl. In: Die Pharmazie. 58 (5), 2003, S. 300–302.
  6. ↑ G. A. Brine, F. I. Carroll, T. M. Richardson-Leibert, H. Xu, R. B. Rothman: Ohmefentanyl and its stereoisomers: Chemistry and Pharmacology. In: Current Medicinal Chemistry. 4(4), 1997, S. 247–270.
  7. ↑ T. Avidor-Reiss, I. Nevo, D. Saya, M. Baywitch, Z. Vogel: Opiate-induced Adenylyl Cyclase Superactivation Is Isozyme-specific. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 272, Nr. 8, 1997, S. 5040–5047, doi:10.1074/jbc.272.8.5040, PMID 9030567.
  8. ↑ D. Smart, D. G. Lambert: The stimulatory effects of opioids and their possible role in the development of tolerance. In: Trends in Pharmacological Sciences. Band 17, Nr. 7, 1996, S. 264–269, doi:10.1016/0165-6147(96)10023-7, PMID 8756186.
  9. ↑ S. M. Crain, H. F. Shen: Modulation of opioid analgesia, tolerance and dependence by Gs-coupled, GM1 ganglioside-regulated. In: Trends in Pharmacological Sciences. Band 19, Nr. 9, 1998, S. 358–365, doi:10.1016/S0165-6147(98)01241-3, PMID 9786023.
  10. 1 2 G. W. Guo, Y. He, W. Q. Jin, Y. Zou, Y. C. Zhu, Z. Q. Chi: Comparison of physical dependence of ohmefentanyl stereoisomers in mice. In: Life Science. Band 67, Nr. 2, 2000, S. 113–120, doi:10.1016/S0024-3205(00)00617-2, PMID 10901279.
  11. ↑ Z. H. Liu, Y. He, W. Q. Jin, X. J. Chen, Q. X. Shen, Z. Q. Chi: Effect of chronic treatment of ohmefentanyl stereoisomers of cyclic AMP formation in Sf9 insect cells expressing human µ-opioid receptors. In: Life Science. Band 74, Nr. 24, 2004, S. 3001–3008, doi:10.1016/j.lfs.2003.10.027.
  12. 1 2 G. W. Guo, Z. H. Liu, W. Q. Jin, H. P. Zhang, X. J. Chen, Y. C. Zhu, Z. Q. Chi: Quantitative comparison of ohmefentanyl isomers induced conditioning place preference in mice. In: Life Science. Band 68, Nr. 21, 2001, S. 2383–2390, doi:10.1016/S0024-3205(01)01030-X, PMID 1350009.
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