Danach absolvierte Clark eine sechsmonatige Ausbildung zur Fliegerärztin am Naval Aerospace Medical Institute in Pensacola, Florida. Nach Abschluss der Ausbildung wurde sie an verschiedenen Standorten eingesetzt und versah in den entlegensten Gebieten der Erde ihren Dienst. Bevor sie als Astronautin ausgewählt wurde, arbeitete sie als Fliegerärztin für die Naval Flight Officer Advanced Training Squadron in Pensacola.
Clark wurde im Mai 1996 von der NASA als Raumfahreranwärterin ausgewählt und wurde ab August 1996 am Johnson Space Center in Houston eingesetzt. Sie absolvierte ein zweijähriges Astronautentraining, das sie als Missionsspezialistin qualifizierte.
Clark und sechs weitere Astronauten starteten am 16. Januar 2003 mit der Raumfähre Columbia zur Mission STS-107. Auf dieser 16-tägigen Forschungsmission wurden etwa 80 wissenschaftliche Experimente durchgeführt. Beim Start des Space Shuttle hatte sich ein Schaumstoffteil vom Außentank gelöst und den Backbordflügel des Orbiters getroffen. Der Schaden wurde zwar bemerkt, aber von der NASA als nicht kritisch eingestuft. Als das Shuttle am 1. Februar zur Erde zurückkehrte, drangen durch eine beschädigte Hitzekachel heiße Gase in den Flügel ein und zerschmolzen ihn von innen. Das Shuttle geriet außer Kontrolle und zerbrach in der Atmosphäre. Laurel Clark und die anderen Crewmitglieder kamen ums Leben.
Als NASA-Experten nach dem Absturz der Raumfähre Columbia die über mehrere US-Bundesstaaten verstreuten Trümmer zusammentrugen, fanden sie eine völlig unversehrte CD der schottischen Gruppe Runrig. Laurel Clark, ein großer Fan der Band, hatte das Album mit ins Weltall genommen.
