Im Januar 1978 wurde James van Hoften von der NASA als Astronautenanwärter ausgewählt. Er war an den Vorbereitungen für den ersten Space-Shuttle-Flug STS-1 beteiligt und war als Leiter der Unterstützungsmannschaft am Kennedy Space Center für Tests und Vorbereitungen zum Shuttle-Start zuständig.
Die Astronauten van Hoften und Nelson reparieren den eingefangenen Solar-Max-Satelliten
Am 6. April 1984 startete van Hoften als Missionsspezialist mit der Raumfähre Challenger zu seinem ersten Flug ins All. Bei zwei Weltraumausstiegen wurde der defekte Sonnenbeobachtungssatellit SolarMax von van Hoften und seinem Astronautenkollegen George Nelson eingefangen und repariert. Außerdem wurde die Long Duration Exposure Facility (LDEF) mit 57 Experimenten ausgesetzt, die später mit STS-32 wieder eingefangen und zurück zur Erde gebracht wurde. Nach sieben Tagen landete van Hoften auf der Edwards Air Force Base.
Mit der Raumfähre Discovery startete van Hoften am 27. August 1985 als Missionsspezialist zur Mission STS-51-I. Die fünfköpfige Besatzung brachte drei Kommunikationssatelliten in eine Umlaufbahn. Außerdem wurde ein mit der Mission STS-51-D ausgesetzter defekter Satellit eingefangen, repariert und wieder ausgesetzt. Van Hoften und sein Kollege William Fisher führten dazu zwei Weltraumausstiege durch.
Van Hoftens dritter Einsatz war für Mai 1986 vorgesehen. Bei der Mission STS-61-G hätte die Raumsonde Galileo ausgesetzt werden sollen. Nach der Challenger-Katastrophe im Januar 1986 wurden jedoch alle Shuttle-Flüge ausgesetzt.
1986 wechselte van Hoften zur Bechtel Corporation. Zurzeit ist er Senior-Vize-Präsident und Managing-Direktor der Sparte Global Aviation bei Bechtel in London.
