McDonald spielte zunächst in der Western Junior B Hockey League für die Strathroy Blades und Strathroy Rockets. In seiner ersten kompletten Saison wurde Andy McDonald zum Most Valuable Player der gesamten Spielzeit gewählt. 1995/96 wiederholte er dies und wurde außerdem MVP der Playoff. Anschließend ging McDonald an die Colgate University, wo er die folgenden vier Jahre für das dortige Team in der ECAC, eine Liga im Spielbetrieb der National Collegiate Athletic Association, spielte. In der Saison 1999/00 wurde Andy McDonald als Spieler des Jahres ausgezeichnet.
In der Saison 2006/07 wurde Andy McDonald, dessen Spitzname AndyMac ist, erstmals in das All-Star-Team der Western Conference berufen. Mit den Ducks gewann er zudem zum ersten Mal in seiner Karriere den Stanley Cup. Nachdem er schwach in die Saison 2007/08 gestartet war, transferierten ihn die Anaheim Ducks am 14. Dezember 2007 im Austausch für Doug Weight, Michal Birner und einem Siebtrunden-Wahlrecht im NHL Entry Draft 2008 zu den St. Louis Blues. Im Juni 2013 beendete McDonald, der im Verlauf seiner Karriere fünf Gehirnerschütterungen erlitten hatte, aufgrund der Nachwirkungen dieser Symptome seine aktive Laufbahn.
(Legende zur Spielerstatistik: Sp oder GP= absolvierte Spiele; T oder G= erzielte Tore; V oder A= erzielte Assists; Pkt oder Pts= erzielte Scorerpunkte; SM oder PIM= erhaltene Strafminuten; +/−= Plus/Minus-Bilanz; PP= erzielte Überzahltore; SH= erzielte Unterzahltore; GW= erzielte Siegtore; 1Play-downs/Relegation; Kursiv: Statistik nicht vollständig)