Кальциневрин
Кальциневрин (CaN) — це кальцій- і кальмодулін- залежна серин/треонін-протеїнова фосфатаза (також відома як протеїнова фосфатаза 3 і кальцій-залежна серин-треонін-фосфатаза).[2] Він активує Т-клітини імунної системи і може блокуватися ліками. Кальциневрин активує ядерний фактор цитоплазми активованих Т-клітин (NFATc), фактор транскрипції, шляхом його дефосфорилювання. Потім активований NFATc переміщується в ядро, де він посилює експресію інтерлейкіну 2 (IL-2), який, у свою чергу, стимулює ріст і диференціювання відповіді Т-клітин. Кальциневрин є мішенню для класу препаратів, які називаються інгібіторами кальциневрину, до яких належать циклоспорин, воклоспорин, пімекролімус і такролімус.
Кальциневрин є гетеродимером каталітичної субодиниці, що зв’язує кальмодулін, кальциневрину А, вагою 61 кДа, і регуляторної субодиниці, що зв’язує Ca2+, кальциневрину В, вагою 19 кДа. Існує три ізоферменти каталітичної субодиниці, кожен з яких кодується окремим геном (PPP3CA, PPP3CB і PPP3CC) і дві ізоформи регуляторної, також кодовані окремими генами (PPP3R1, PPP3R2).
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Коли антигенпрезентувальна клітина взаємодіє з Т-клітинним рецептором на Т-клітинах, відбувається підвищення цитоплазматичного рівня кальцію, який активує кальциневрин шляхом зв’язування регуляторної субодиниці та активації зв’язування кальмодуліну.[3] Кальциневрин індукує фактори транскрипції (NFAT), важливі для транскрипції генів IL-2. IL-2 активує лімфоцити Т-хелпери та індукує продукцію інших цитокінів. Таким чином, він керує дією цитотоксичних лімфоцитів. Вважається, що кількість IL-2, що виробляється Т-хелперами, значно впливає на ступінь імунної відповіді.
Інгібітори кальциневрину призначають при ревматоїдному артриті (РА) у дорослих як монопрепарат або в комбінації з метотрексатом. Мікроемульсійна форма схвалена Управлінням з продовольства і медикаментів США для лікування важкої форми РА. Його також призначають при: псоріатичному артриті, псоріазі, гострій очній хворобі Бехчета, ювенільному ідіопатичному артриті, дорослому та ювенільному поліміозиті та дерматоміозиті, дорослому та юнацькому системному червоному вовчаку, дорослому вовчаковому мембранозному нефриті, системній склеродермії, апластичній анемії, стероїдно-резистентному нефротичному синдромі, атопічному дерматиті, тяжкій кортикостероїдозалежній астмі, тяжкому виразковому коліті, вульгарній пухирчатці, міастенії та хворобі сухого ока з або без синдрому Шегрена (вводять у вигляді офтальмологічної емульсії).[4]
Кальциневрин пов'язаний з рецепторами кількох хімічних речовин мозку, включаючи глутамат, дофамін і ГАМК.[5] Експеримент із генетично зміненими мишами, які не могли виробляти кальциневрин, показав схожі симптоми, що й у людей із шизофренією: порушення робочої пам’яті, дефіцит уваги, аномальна соціальна поведінка та кілька інших аномалій, характерних для шизофренії.[6]
Кальциневрин разом із NFAT може покращити функцію бета-клітин підшлункової залози діабетиків.[7][8] Таким чином, такролімус збільшує ризик розвитку нового діабету після трансплантації нирки.[9] Сигналізація кальциневрин/NFAT необхідна для перинатального дозрівання та функціонування легень.[10]
Інгібітори кальциневрину, такі як такролімус і циклоспорин, використовуються для пригнічення імунної системи в реципієнтів алотрансплантованих органів, щоб запобігти відторгненню трансплантованої тканини.[10]
Показано, що кальциневрин взаємодіє з RCAN1 [11] і AKAP5.[12]
- ↑ PDB 1AUI; Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (December 1995). Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex. Nature. 378 (6557): 641—4. Bibcode:1995Natur.378..641K. doi:10.1038/378641a0. PMID 8524402.
- ↑ Liu L, Zhang J, Yuan J, Dang Y, Yang C, Chen X, Xu J, Yu L (March 2005). Characterization of a human regulatory subunit of protein phosphatase 3 gene (PPP3RL) expressed specifically in testis. Mol. Biol. Rep. 32 (1): 41—5. doi:10.1007/s11033-004-4250-4. PMID 15865209.
- ↑ Yamashita M, Katsumata M, Iwashima M, Kimura M, Shimizu C, Kamata T, Shin T, Seki N, Suzuki S, Taniguchi M, Nakayama T (June 2000). T cell receptor-induced calcineurin activation regulates T helper type 2 cell development by modifying the interleukin 4 receptor signaling complex. J. Exp. Med. 191 (11): 1869—79. doi:10.1084/jem.191.11.1869. PMC 2213529. PMID 10839803.
- ↑ Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus. UpToDate. 10 квітня 2014.
- ↑ Bannai H, Lévi S, Schweizer C, Inoue T, Launey T, Racine V, Sibarita JB, Mikoshiba K, Triller A (2009). Activity-dependent tuning of inhibitory neurotransmission based on GABAAR diffusion dynamics. Neuron. 62 (5): 670—82. doi:10.1016/j.neuron.2009.04.023. PMID 19524526.
- ↑ Miyakawa T, Leiter LM, Gerber DJ, Gainetdinov RR, Sotnikova TD, Zeng H, Caron MG, Tonegawa S (July 2003). Conditional calcineurin knockout mice exhibit multiple abnormal behaviors related to schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (15): 8987—92. Bibcode:2003PNAS..100.8987M. doi:10.1073/pnas.1432926100. PMC 166425. PMID 12851457.
- ↑ Heit JJ, Apelqvist AA, Gu X, Winslow MM, Neilson JR, Crabtree GR, Kim SK (September 2006). Calcineurin/NFAT signalling regulates pancreatic beta-cell growth and function. Nature. 443 (7109): 345—9. Bibcode:2006Natur.443..345H. doi:10.1038/nature05097. PMID 16988714.
- ↑ Heit JJ (October 2007). Calcineurin/NFAT signaling in the beta-cell: From diabetes to new therapeutics. BioEssays. 29 (10): 1011—21. doi:10.1002/bies.20644. PMID 17876792.
- ↑ Crutchlow MF, Bloom RD (2007). Transplant-associated hyperglycemia: a new look at an old problem. Clin J Am Soc Nephrol. 2 (2): 343—55. doi:10.2215/CJN.03671106. PMID 17699434.
- ↑ а б Tacrolimus. New Zealand Formulary v81. 1 березня 2019.
- ↑ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (July 2000). DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways. Hum. Mol. Genet. 9 (11): 1681—90. doi:10.1093/hmg/9.11.1681. PMID 10861295.
- ↑ Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (October 1998). AKAP79 inhibits calcineurin through a site distinct from the immunophilin-binding region. J. Biol. Chem. 273 (42): 27412—9. doi:10.1074/jbc.273.42.27412. PMID 9765270.