Dopaminhypothese der Schizophrenien

Die Dopaminhypothese der Schizophrenien – kurz Dopaminhypothese, ist eine Hypothese über den Zusammenhang von der Blockade eines Rezeptorentyps des Neurotransmitters Dopamin mit Chlorpromazin - dem ersten klassischen Neuroleptikum - und der daraus resultierenden Gegenwirkung zu den psychotischen Krankheitsbildern der Schizophrenien. So hypothetisierte J.M. van Rossum 1966, dass die Schizophrenien verursacht seien könnnten, durch eine Überaktivität bestimmter dopaminerger Bereiche des Gehirns. Diese Hypothese wurde durch die Arbeit von Alan S. Horn & Solomon H. Snyder im Jahre 1971 begründet und wurde kontrovers befunden. So gibt es nach dem heutigen Stand der Wissenschaft und Forschung Befunde, die für und gegen degen die Richtigkeit dieser Hypothese sprechen, dennoch handelt es sich bei der Dopaminhypothese einerseits um eine Bahnbrechende Erkenntnis und andererseits nur um eine Arbeitstheorie zum besseren Verständnis. Mittlerweise weiß man, dass die Bloackade der Neurotransmissionen (Singnalübertragungen in der Synapse) durch den Neurotransmitter Dopamin, sich nicht durch das Besetzen der Rezeptoren mit Antagonisten (spezieller: "inaktivierende Liganden") ergibt, sondern sich durch die Depolarisation der rezeptorseitigen Membran (post-synaptische Hälfte) ergibt. Man fand auch heraus, dass die Menge an Dopamin-Rezeptoren (DA-Rezeptoren) in der Synapse sich der dopaminergen Stimulanz anpasst. Gegen Die Dopaminhypothese spricht zum Beispiel auch, dass klassische Neuroleptika Negativsymptome verursachen können, bzw. sie nicht zu heilen vermögen. Allgemein kann man sagen, dass der Einsatz von klassischen Neuroleptika nur die Positiv-Symptome verdecken kann, was auch auf die neueren atypischen Neuroleptika zutrifft. Atypische Neuroleptika wirken unter anderem auch noch auf andere Neurotransmitter und somit auch gegen die Negativ-Symptome der Schizophrenien. Somit ergibt sich aus der Behandlung mit Neuroleptika - auch mit den neueren und atypischen - keine endgültige Heilung der Schizophrenien, sondern nur eine Aufhebung des Leidens.

Geschichte der Dopaminhypothese

Die Dopaminhypothese wurde 1966 von J.M.van Rossum in seiner Arbeit "The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs." als erstes gestellt. Er nahm an und hypothetisierte:

„Die Schizophrenien könnten verursacht sein, durch die Überaktivität bestimmter dopaminerger Bereiche des menschlichen Gehirns.“

In der wissenschaftlichen Arbeit mit dem Titel: "Chlorpromazine and dopamine: conformational similarities that correlate with the antischizophrenic activity of phenothiazine drugs.", untersuchten die beiden Forscher A.S. Horn und S.H. Snyder die Auswirkung des Medikaments Chlorpromazin auf schizonephrene Menschen. Sie stellten in diesem Experiment fest, dass dieser Wirkstoff aus der Gruppe der Phenothiazine die Signalübertragungen in den Synapsen des Gehirns durch den Neurotransmitter Dopamin blockierte. Die Folge dieser Blockade war, dass die Symptome der schizophrenen Versuchspersonen sich besserten. Genauer gesagt: es besserten sich nur die deutlicher wahrnehmbaren Plus/Positiv-Symptome.
Die Dopaminhypothese, die Aufgrund dieses Versuchs und seiner Ergebnisse gefolgert wurde, besagte folgendes:

„Die Blockaden der Dopaminrezeptoren bedingt eine Anti-psychotische Wirkung bei den Schizophrenien.“

und bestätigt somit die Original Dopaminhypothese von J.M. van Rossum aus dem Jahre 1966.

Die von A.S. Horn und S.H. Snyder gemachte Entdeckung in ihrer Arbeit aus dem Jahre 1971 führte daraufhin zu einer Flut an wissenschaftlichen Auseinandersetzungen in dem Bereich der psychotischen Krankheitsbilder. Vornehmlich wurden hierbei Versuche mit agonistischen und antagonistischen Substanzen gemacht, bei denen man deren Wirkungsweise beobachtete. So wurden die Neurotransmitter und ihre Wirkspektren in Bezug auf z.Bsp. psychotische Leiden seitdem intensiv untersucht und diese Welle an Forschungsbeiträgen ist bis heute erhalten geblieben.

Erst ab 1974 tauchte dann die Dopaminhypothese der Schizophrenien in den Titeln wissenschaftlichenr Studien auf. So kann man abschließend sagen, dass es eine lange Entwicklung der Dopaminhypothese war, die sich über die Jahre zwecks Verfeinerung immer wieder abgeändert hat. Nichts desto trotz, ist sie eines der beständigsten Konzepte im Zusammenhang mit den Schizophrenien geworden.

Grundlagen zur Dopaminhypothese

Dopamin ist ein Botenstoff aus der Gruppe der Neurotransmitter und fungiert im Spalt zwischen den Nervenbahnen (Synapse) als Überträger des Reizes. Nervenzellen (fachlich Neuronen) übertragen Reize über ihre Bahnen mit Hilfe einer elektrischen Weiterleitung. Zwischen den einzelnen Nervenbahnen befinden sich die Synapsen. In diesen werden vom ankommenden Reiz die Neurotransmitter freigesetz, welche dann zur anderen Hälfte der Synapsen wandern, wo sie an die Rezeptoren andocken. Mit dem Andocken an die Rezeptoren wird die dortseitige Membran polarisiert und der Reiz wird über eine fortgeknüpte Nervenbahn weitergeleitet. Diesen Vorgang nennt man beim Dopamin "dopaminerge Neurotransmission" oder etwas weniger fachlich ausgedrückt, Dopamin bedingte Signaltransduktion (Signal Übertragung). • Beim Dopamin gibt es 5 Bekannte Typen von Rezeptoren. Man spricht hier von den D₁- bis D₅-Rezptoren und gruppiert diese folgendermaßen,: "D₁ & D₅ werden zur Gruppe der D₁ Rezeptoren gezählt; D₂, D₃ & D₄ werden zur Gruppe der D₂ Rezeptoren gezählt." Alle Dopamin - Rezeptortypen haben ihre spezifische Aufgaben und der D₂-Rezeptor wird in Zusammenhang mit den Schizophrenien gebracht. • Liganden sind Stoffe die an Rezeptoren andocken können und man unterscheidet hierbei zwischen aktivierenden und inaktivierenden Liganden. Die aktivierenden Liganden nennt man auch Agonisten und sie vollführen am Rezeptor eine reizübertragende Reaktion. Das Gegenstück zu den Agonisten sind die Antagonisten, welche keine Reizreaktion am Rezeptor hervorrufen. Die Natur der Antagonisten in den Synapsen ist die Blockade der Rezeptoren. • Neuroleptika sind spezielle Medikamente die Antagonisten ins Gehirn bringen. Dabei müssen die speziellen Wirkstoffsubstanzen die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Danach entfalten sie ihre Rezptorblockierende Wirkung. • Die Schizophrenien sind eine Gruppe von psychotischen Krankheiten, die sich durch eine Realitätsverkennung auszeichnen. Bei dieser Krankheitsgruppe unterscheidet man die vielfältigen Symptome nach zwei übergeordneten Kategorien. Man spricht hierbei von Plus oder Positiv und Minus oder Negativ Symptomatiken. Die Plus-Symptomatiken gehen einher mit einem mehr an als real erlebtem. Typisch für Plussymptome sind Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Ich-Störungen. Die Minus-Symptomatiken gehen einher mit einem vermindertem Realitätserleben. Hierbei typisch sind Symptome wie Affektverflachung, Emotionaler- und Sozialer-Rückzug (Anti-Sozial) und sogenannte Ambivalenz (widersprüchliche Emotionen und Gedanken). • Die Psyche oder auch Seele, meint die Gesamtheit aller Gefühlsregungen und geistigen Vorgänge beim Menschen. • Die Neuro - Wissenschaften Beschäftigen sich mit den Lehren von den Nerven.

Entstehung der Dopaminhypothese

Nach einer der ersten kritischen Auseinandersetzungen mit der Dopaminhypothese entwickelte sich diese zu einem Modell, schizophrene Symptome dieses psychotischen Leidensbildes zu erklären und zwar auf der Basis einer gestörten dopaminergen Neuro-transmission (Signalübertragung). Die eigentliche Dopaminhypothese gründet sich auf die Beobachtungen, dass beim verabreichen von Chlorpromazin die dopaminerge Neurotransmission geblockt wurde und sich die schizophrene Psychose besserte. Womit die original Dopaminhypothese darin bestand, dass die Blockade der dopaminergen Neurotransmission ein Heilmittel gegen schizophrene Psychosen darstelle. Das Chlorpromazin hat eine Dopamin -antagonistische Wirkung und ist das erste klassische Neuroleptikum in der Medizingeschichte. Die Hypothese bestätigte sich auf den Beobachtungen, beim verabreichen von Wirkstoffsubstanzen, die Dopamin -agonistische und -antagonistische Wirkungen hatten, dadurch dass Psychosen gebessert oder herbeigeführt wurden.

Heutzutage wird diese Hypothese dadurch bestätigt, dass der überwiegende Teil der klassischen Neuroleptika, welche eine Dopaminantagonistische Wirkung an D₂-Rezeptoren haben, die Positivsymptome, also die Übersteigerung des normalen Erlebens, wie Halluzinationen, Wahneingebungen und Denkstörungen, beseitigen. Gegen die Dopaminhypothese spricht jedoch, dass Negativsymptome wie Antriebsarmut, Denkverarmung, Mimikeinschränkungen und weitere, durch die Behandlung mit klassischen Neuroleptika entstehen können oder nicht behandelbar sind.

Erklärung der Dopaminhypothese

Die Dopaminhypothese geht davon aus, dass eine überkonventionelle Produktion von Dopamin im Gehirn zu einer erhöhten Dopamin-Konzentration in den Synapsen führt und sich dies in psychotischem Erleben äußert. Die Dopaminhypothese zeigte in den nachfolgenden Jahren sowohl Stärken als auch Schwächen auf. So konnte mit klassischen Neuroleptika (D₂-Blockern) die Positivsymptomatik behoben werden, während die Minussymptomatik bestehen blieb, was nicht als ganzheitliche Heilung der Schizophrenien betrachtet werden kann. Eine kleine Studie deutete auf eine erhöhte Rezeptordichte in dopaminergen Nervenbahnen bei schizophrenen Patienten.

Einige Wissenschaftler nahmen an, dass es in Frontalbereichen des Gehirns zu einer Verminderung an Dopamin komme, während in anderen Bereichen, besonders in Teilen des limbischen Systems, ein Überschuss herrsche. Der Befund, dass die dopaminergen Neuronen im Stirnhirn überwiegend D₁-Rezeptoren statt D₂-Rezeptoren tragen und mit D₂-Blockern aggiert wurde, wiederspricht diesem Sachverhalt. Mittlerweile wurde aber bewiesen, dass bei verminderten Dopaminwerten Minussymptome auftreten können, was wiederum als Beleg angesehen werden kann. Der Ansatz mit der verminderten Dopaminaktivität stellt einen Versuch dar, die ursprüngliche Dopaminhypothese so zu erweitern, als dass sie ihre Gültigkeit beibehält.

Befunde zur Dopaminhypothese

Die Schizophrenien können als ein Leiden aufgefasst werden, welches auf einem Ungleichgewicht des Neurotransmitterhaushaltes in einem feedback-regulierten System beruht. Neurotransmitter sind eine Untergruppe der Botenstoffe und eine Hauptrolle in der Schizophrenie spielt hierbei neben dem Dopamin, das Serotonin und wohl auch das Glutamat. Bestätigend auf die Dopaminhypothese wirkt die Aussage, dass Homovanillinsäure - einem Abbauprodukt von Dopamin - mit den Positivsymptomen der Schizophrenie korreliert. Bei den Minussymptomen geht man - nach einer Studie aus dem Jahre 2007 über die Korrelation dazu - davon aus, dass Minussymptome sich auf zwei Arten bedingen. 1. parallel zur Behandlung von Plussymptomen und der dazu typischen Reduktion (Rückbildung) der Homovanillinsäurewerte entstehen Minussymptome und 2. entsprechende zu den Dopaminwerten korrelierende Minussymptome. Daher folgert die Studie das Bestehen von zwei Klassen der Minussymptomen. Diese Studie bestätigt somit die widersprüchlichen Ergebnisse von vorrangegangenen Studien und versucht über die zwiegespaltene Klassifizierung von Minussymptome, diesem Sachverhalt Rechnung zu tragen, womit sie der Dopaminhypothese einerseits zuspricht und und sie andererseits auch teils entkräftigt. Auch fand man zwei neuartige Mechanismen, um die Produktion von Dopamin zu regulieren, woraus in Folge der kompetitive Mechanismus von Neuroleptika bewiesen wurde und sich eine, wohl durch die Gabe von Neuroleptika bedingte, erhöhte Menge an Rezeptoren in den betroffenen Synapsen nachwies. Hierbei war die Rezeptordichte in diesen Synapsen erhöht, was als Anpassungsreaktion, auf die konkurierende Wirkung der eigentlichen Neurotransmitter und der per Verabreichung von Neruoleptika zugeführten Antagonisten, zurückgeschlossen wurde. Eine ins deutschsprachige übersetzte Quelle für einige dieser Aussagen, findet sich in dem Beitrag Dopaminhypothese der Schizophrenien Neue Befunde für eine alte Theorie aus dem Jahre 2000, welche eine Zusammenfassung aus der Zeitschrift Der Nervenarzt ist. Zwei andere Studien fanden heraus, dass die Menge an Dopamin-Rezeptoren (DA-Rezeptoren) in der Synapse sich der dopaminergen Stimulanz anpasst. Somit ist die Dopminhypothese nach neurowischenschaftlichen Studien und Forschungsergebnissen der modernen Neurobiologie hinlänglich belegt worden, auch wenn sie nur einen Teil der Ursachen eines schizophrenen Leidens darstellt, da die dopaminerge Neurotransmission allein - nicht die einzige Rolle spielt. Die Dopaminhypothese ist nur ein Bestandteil der neurobiologischen Schizophreniekonzepte von Heute. Man geht davon aus, dass beruhend auf der Tatsache, wo die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika weitaus länger braucht als ihre Aufnahme, der antipsychotischen Wirkmechanismus nicht durch die Rezeptorblockade selbst, sondern den verzögert einsetzenden Depolarisationsblock sich ergibt. Womit jene in die Jahre gekommene Dopaminhypothese, nur noch einen Ansatz zum Verständnis bietet und nicht als eine vollkommene Erklärung, der vielfältigen schizophrenen Leiden in betracht gezogen werden kann.

Pro und Contra

Die Dopaminhypothese stützt sich auf folgende Beobachtungen:

• D₂-blockierende Neuroleptika sind wirksam.
• Dopaminrezeptorblockade geht einher mit klinischer Besserung.
• Dopaminrezeptoren sind auch bei unbehandelten Schizophrenen erhöht (PET-Studien).

Gegen die Dopaminhypothese sprechen folgende Befunde:

• Wirkungsdauer der Neuroleptika.
• Dopamin verursacht nicht Symptome wie inadäquater Effekt, antisoziales Verhalten, Ambivalenz (Negativsymptomatik).
• Genetische Veränderung der Dopaminrezeptoren konnte noch nicht bestätigt werden.

Die Heilung der schizophrenen Leiden auf Basis von überschüssigem Dopamin, wird eher in der Endstrecke der körperlichen Bedingtheit vermutet und macht daher nur einen Teil aus.

Literatur

• Elliot Valenstein (1998): Blaming the Brain. ISBN 0743237870 (Kritik eines Neurobiologen an der Dopaminhypothese)
• N. Andreasen Brave new brain 2002 ISBN 3-540-42841-0

• John G. Nicholls, Vom Neuron zum Gehirn, Stuttgart, Gustav Fischer, 1995 ISBN 3-437-20517-X

Weblinks

• 100 Jahre Schizophrenieforschung – ein Puzzle ohne Bild? Folien/Vorlesung
• springerlink 2000 Dopaminhypothese der Schizophrenien Neue Befunde für eine alte Theorie
• UNI-Freiburg 2004 Dopaminhypothese der Schizophrenie Folie 25
• Schizophrenie - Die Seele wieder in Einklang bringen. Pharmazeutische Zeitung 34/2007
• Introduction to the Medicinal Chemistry of Schizophrenia