Hämostase
Hämostase ist ein Synonym für den Begriff Blutstillung. Diese beinhaltet unter anderem die Blutgerinnung (Koagulation). Die Mechanismen der Blutstillung verhindern bei Verletzungen der Gefäßwände den übermäßigen Austritt von Blut aus dem Blutkreislauf und sind Voraussetzung für die Wundheilung. Ihre richtige Funktion ist überlebenswichtig.
Während der Gerinnung laufen viele komplexe molekulare Mechanismen ab, die größtenteils durch den Kontakt von Blut mit Gewebe außerhalb der Gefäße ausgelöst werden. Sie lassen sich in einen vaskulären, einen zellulären und eine plasmatischen Abschnitt gliedern. Der Defekt von Gerinnungsfaktoren kann zu Krankheiten wie der Hämophilie führen.
Dieser Artikel beschreibt die Hämostase beim Menschen. Die Aussagen treffen überwiegend auch auf andere Säugetiere zu, aber nur eingeschränkt auf andere Tierklassen.
Überblick
Tritt eine Gefäßwandverletzung auf, wird durch mehrere Schritte versucht, den Blutfluss zu stoppen. Ausgelöst durch die Ausschüttung bestimmter Botenstoffe verengen sich die Gefäßwände, es kommt zur Vasokonstriktion. Durch den kleineren Durchmesser der Blutgefäße wird der Blutfluss verringert. Innerhalb weniger Sekunden werden Thrombozyten (Blutplättchen) über den Kontakt mit Gewebe außerhalb der Gefäße angelockt und aktiviert, wobei sie ihre Form verändern. Dabei werden Botenstoffe freigesetzt, die weitere Prozesse der Gerinnung anstoßen. Bei diesem Prozess spielen die Thromboyzten die Hauptrolle, also bezeichnet man ihn als Zelluläre Hämostase. Ein weiterer, durch die Exposition von Gewebe außerhalb der Blutbahn angestoßener Prozess ist die Plasmatische Hämostase. Eine Enzymkaskade sorgt dafür, dass das Blutprotein Fibrin aus seiner inaktiven Vorstufe gebildet wird. Fibrin vernetzt nun die schon angelagerten Thromboyzten. In dieses Netz werden auch rote Blutkörperchen eingefangen und ein sogenannter roter Thrombus bildet sich. Daraufhin kann die Wundheilung erfolgen, indem Bindegewebsrundzellen (Fibroblasten) in den Thrombus einwachsen und ihn bindegewebig umbauen. Dabei sterben beschädigte Zellen ab und werden abgebaut.
Zwischen den Systemen der Blutgerinnung und dem System der Fibrinolyse (die die Aufgabe hat, den roten Thrombus im Gefäßsystem wieder aufzulösen) bestehen abgestimmte Gleichgewichte. Geringfügige Störungen dieser Gleichgewichte können zu schwerwiegenden Blutungen oder zur Bildung von Thromben an Orten führen, an denen keine Verletzung vorliegt.
Die Blutgerinnung muss bei gesunden Lebewesen zusammenfassend folgende Voraussetzungen erfüllen: Sie muss im Falle einer Verletzung hinreichend schnell, das heißt innerhalb weniger Minuten aktiviert werden, zu einem Blutungsstopp führen, auf den Bereich der Verletzung beschränkt bleiben und darf auch nicht durch andere Ereignisse wie Entzündungen oder Infektionen ausgelöst werden. Die Erfüllung dieser Anforderungen wird durch den Einsatz verschiedener aktivierender Systeme, durch positive und negative Rückkopplung und durch inaktivierende Mechanismen gewährleistet und reguliert.
Die Hämostasereaktionen können in verschiedene Stadien eingeteilt werden. Es wird die zelluläre (primäre Hämostase) von der plasmatischen Gerinnung (sekundäre Hämostase) unterschieden. Zwischen diesen Systemen bestehen allerdings enge funktionelle und zeitliche Wechselwirkungen. Daher sind diese Unterteilungen in erster Linie didaktisch motiviert. In vivo (also im Körper) sind sie so eng mit- und ineinander verzahnt, dass sie sich nicht derart scharf unterteilen lassen.
Zelluläre Hämostase
Sie ist assoziiert mit den Thrombozyten (Blutplättchen).
Das Thrombozytensystem wird durch Bindung von Glykoproteinen an die Membran der Thrombozyten aktiviert. Dieser Vorgang wird durch den von-Willebrand-Faktor (vWF) vermittelt und führt zu einer ersten Adhäsion der Thrombozyten und zur Ausbildung einer dünnen Bedeckung der Wunde.[1]
Der von-Willebrand-Faktor ist ein lösliches Blutprotein, das erst nach einer Endothelverletzung mit subendothelialem Kollagen, einem Strukturprotein des Extrazellular-Raumes, reagieren und so Blutplättchen binden kann. Im Folgenden werden durch Ausschüttung von Plättchenfaktoren(Ca2+, ADP, Serotonin und Thromboxan A2) weitere Thrombozyten aktiviert sowie die plasmatische Gerinnung induziert. Außerdem hat Thromboxan A2 eine gefäßverengende Wirkung, was ebenfalls zur Stillung der Blutung beiträgt. Durch Actin- und Myosinfilamente ändern diese ihr Aussehen: die vormals runden Plättchen verbreitern sich und werden stacheliger (sie bilden Pseudopodien (Schein-Füßchen) aus).
Actin und Myosin sind Proteine im Inneren einer Zelle. Sie sind als fadige Strukturen (Filamente) mit der Zellmembran verbunden und können unter Energieverbrauch die Lage zueinander und somit die Gestalt der Zelle verändern (Beispiel: Muskelkontraktion). [2]
Plasmatische Hämostase
Bisweilen werden zwei Systeme differenziert, die intrinsische und die extrinsische Hämostase. Diese Unterteilung gilt heute jedoch als veraltet. Sie basiert teilweise auch auf -heute als falsch angesehenen- Voraussetzungen. Das modernere System ist zellbasiert.[3]
Ohne Blutgerinnung wäre jede noch so kleine Verletzung der Blutgefäße lebensbedrohlich, aber andererseits darf die Gerinnung keinesfalls unkontrolliert auftreten, denn das würde zur Verstopfung der Blutgefäße (z.B. Herz- und Hirninfarkte) und dem Absterben von Geweben führen. Teile eines Thrombus können sich von einem größeren Gerinnsel lösen und eine Embolie in einem anderen Organ auslösen.
Deswegen zirkulieren viele der Gerinnungsfaktoren in einer inaktiven Vorstufe im Blut. Meist muss zur Aktivierung ein Teil des Proteins abgespalten werden (vergleichbar mit dem Einschlagen der Scheibe am Feuermelder). Deswegen sind die aktiven Gerinnungsfaktoren oftmals Proteasen, Enzyme, die ein Protein an einer bestimmten Stelle der Aminosäuresequenz spalten und somit aktivieren können. So werden nacheinander in einer Kaskade (vergl. Dominosteine) ein Faktor nach dem anderen aktiviert.
Gemeinsam haben diese Proteasen, dass Calcium vorhanden sein muss, da sie nur über dieses an die negativ geladenen Membranen der Thrombozyten binden können.
Extrinsisches System (Exogenes System)
- Blut kommt in Kontakt subendothelialen (außerhalb des Gefäßes) Zellmembranen, die den sogenannten Tissue factor exponieren. Dieser bildet einen Komplex mit Faktor XII, der in seine aktive Form überführt wird.
- Durch die Aktivierung von Faktor XII wird die Aktivierung der Faktoren IX und VIII, die gemeinsam einen Komplex bilden, induziert.
- Der Komplex von IX und VIII aktiviert für sich die Ausbildung eines Komplexes der Faktoren V und X.
- Prothrombin wird von Faktor Xa gespalten, wobei Thrombin (IIa) entsteht. Diese Reaktion findet nur in Anwesenheit von Calcium auf der mit Phospholipiden besetzten Thrombozyten-Membran statt und wird durch Rückkopplung mit dem Komplex der Faktoren VIII und IX stark beschleunigt.
- Thrombin wiederum katalysiert eine Abspaltung am Fibrinogen, dem Faktor I der Gerinnungskaskade. Es kommt zur Ausbildung von Fibrinpolymeren, die schließlich unter Induktion des aktivierten Faktor XIII kovalent verknüpft werden und ein festes Netzwerk bilden. Dieses Netzwerk enthält u.a. rote Blutzellen, und wird als roter Abscheidungsthrombus bezeichnet.
- Die Wundränder ziehen sich nun im Rahmen der Retraktion zusammen. Das gelbliche Serum kommt über dem roten Blutkuchen zu liegen und kann durch den Blutstrom weggespült werden. Durch das Zusammenziehen und unterstützt durch den PDGF (platelet-derived growth factor) wird das Eindringen von Bindegewebszellen, die der Wundheilung dienen, gefördert und die Festigkeit des Pfropfs noch verstärkt. Der Fibrinthrombus wird durch die Fibrinolyse abgebaut.
Das Fehlen der Fakoren VIII oder IX führt zur Hämophilie, der Bluterkrankheit. Durch das Fehlen dieser Faktoren wird die Kaskade unterbrochen und die Verstärkung der Gerinnung bleibt aus, was fatale Folgen haben kann. Die Patienten können an kleinsten inneren Verletzungen verbluten.
Intrinsisches System (Endogenes System)
Durch den Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen wie zum Beispiel Glas werden die Faktoren XII und XI aktiviert, die in die Blutgerinnung eingreifen können. Man geht heute davon aus, dass dies physiolgisch unbedeutsam ist. [4]. Wird der Faktor XI bei einem Individuum nicht gebildet hat das keine Störung der Gerinnung zur Folge.
Inhibitoren
Mehrere Mechanismen kontrollieren die Gerinnungskaskade. Abweichungen können hier zu einem erhöhten Risiko einer Thrombose führen.
- Protein C ist ein wichtiger Inhibitor der Cofaktoren Va und VIIIa. Protein C wird durch Thrombin aktiviert und braucht selbst ein Coenzym (Protein S) um zu funktionieren.
- Antithrombin blockiert die Serin-Proteasen der Gerinnunskaskade, vor allem Thrombin aber auch Xa, XIIa und IXa. Es ist dauerhaft aktiv, aber die Bindung von Heparin kann seine Wirkund verstäreken (siehe unten).
Gerinnungsfaktoren
Jedem Faktor ist eine römische Zahl zugewiesen. Ein kleine a hinter der Zahl bedeutet, dass er in der aktiven Form vorliegt. Aus historischen Gründen existiert VI nicht mehr, er entspricht Va.
| Nummer und/oder Name | Funktion |
|---|---|
| I (Fibrinogen) | Bildet das Fibrinnetz |
| II (Prothrombin) | Die aktive Form Thrombin aktiviert die Faktoren I, V, VII und XIII |
| III (Thromboplastin, Tissue factor (TF)) | Im subendothelialen Gewebe. Kofaktor von VIIa. |
| IV (Calcium) | Viele Faktoren benötigen Ca2+ um an die negativ geladenen Phospholipide der Plasmamembranen zu binden. |
| V (Proaccelerin) | Kofaktor von X, mit dem es einen Komplex bildet. |
| VII (Proconvertin) | Aktiviert IX und X. Wird durch Kontakt mit TF aktiviert. |
| VIII (Antihämophiles Globulin A) | Kofaktor von IX, mit dem es einen Komplex bildet. |
| IX (Christmas-Faktor, Antihämophiles Globulin B) | Aktiviert X. Bildet einen Komplex mit VIII. |
| X (Stuart-Prower-Faktor) | Aktiviert Prothrombin. Bildet einen Komplex mit VII. |
| XI (Plasma thromboplastin antecedent) | Aktiviert XII und IX |
| XII (Hageman-Faktor) | Aktiviert die Fibrinolyse |
| XIII (Fibrinstabilisierender Faktor) | Stabilisiert Fibrin durch Bildung von Quervernetzungen |
Gerinnungshemmung
- Hauptartikel: Antikoagulation
Zur Gerinnungshemmung in vivo können Heparin und Heparinoide eingesetzt werden. Es handelt sich um extrem stark negativ geladenes Kette aus Zuckern, die sich an das Protein Antithrombin III heftet. Dieser Komplex bindet nun hochwirksam Thrombin und Faktor Xa und machen sie somit unschädlich. Die Gerinnungskaskade kommt somit zum Erliegen. Die Wirkung setzt sofort ein.
Eine weitere Möglichkeit sind sogenannte Vitamin-K-Antagonisten wie Cumarin. Vitamin K wird zur Synthese der meisten Gerinnungsfaktoren als Coenzym benötigt. Cumarin habt eine ähnliche Struktur und hemmt so die Synthese kompetitiv. Die Wirkung setzt zwar erst nach einer gewissen Zeit ein, aber dafür kann die Gabe oral erfolgen.
Acetylsalicylsäure (Aspirin) kann in die Thrombozytenaggregation, also in die primäre Hämostase, eingreifen. Eine Cyclooxygenase (COX), die für die Synthese des Plättchenfaktors Thromboxan A2 benötigt wird, wird irreversibel durch Anheftung eines Essigsäure-Restes gehemmt.
In vitro, z.B. in Blutröhrchen kommt zumeist EDTA zum Einsatz, ein künstlicher Chelator der einen unlöslichen Komplex mit den zur Gerinnung nötigen Kalzium-Kationen bildet.
Fibrinolyse
- Hauptartikel: Fibrinolyse
Nach einer gewissen Zeit werden die Thromben wieder aufgelöst. Dafür ist vor allem ein Protein namens Plasmin zuständig, das ebenfalls durch kompliziert regulierte Mechanismen aus einer inaktiven Vorstufe (Plasminogen) gebildet wird. Plasmin löst die kovalenten Bindungen zwischen den Fibrin-Strängen auf und löst so das Netz, das den Thrombus festhält, auf.
Geschichte
Die ersten Theorien zur Blutgerinnung beruhten vor allem auf der Humoralpathologie. Man brachte die Gerinnung mit schwarzer Galle in Verbindung. Seit dem 17. Jahrhundert begann man mehr die physiologischen Mechanismen zu Untersuchen.[5]
Die Mechanismen der Blutgerinnung wurden zum größten Teil im Laufe des 20. Jahrhunderts entdeckt. Ein erster Hinweis auf die Komplexität der Mechanismen der Blutgerinnung war die Entdeckung von Proaccelerin durch Paul Owren(1905-1990) im Jahre 1947, welches als Faktor V bezeichnet wurde. Er vermutete bereits, dass dieser Faktor Accelerin produziert, das er als Faktor VI bezeichnete. Später stellt sich heraus, dass V die inaktive Vorstufe von VI ist. Deshalb wird Faktor VI nun als Va bezeichnet.
Der Faktor IX wurde 1952 in einem jungen Patientin mit Hämophilie B namens Stephen Christmas entdeckt und heißt deshalb auch Christmas-Faktor. Rosemary Biggs und R. MacFarlane entdeckten, dass das Fehlen eben dieses Faktor die Krankheit auslöste.
Viele der anderen Faktoren wurden ebenfalls in den 50er Jahren entdeckt und häufig nach den Patienten benannt, in denen sie gefunden wurden. Deshalb existieren noch viele Trivialnamen.
Erst in neuer Zeit entdeckte man, dass der intrinsiche Weg in der Physiologie wohl keine Rolle spielt.
Zu einer genaueren Übersicht der Faktoren siehe den Artikel Gerinnungsfaktoren.
Klinische Bedeutung
Gerinnungszeit
Zur Bestimmung der Gerinnungszeit dienen in der labormedizinischen Diagnostik
- der Quick-Wert (der zunehmend vom INR ersetzt wird) zur selektiven Funktionsbestimmung des exogenen Systems und
- die PTT (Partial Thromboplastine Time) zur selektiven Funktionsbestimmung des endogenen Systems der Blutgerinnung[6].
Arterielles Blut gerinnt schneller als venöses, was auf die Differenzen im Gasgehalt zurückzuführen ist, denn man vermag die Gerinnung arteriellen Bluts durch Zuführung von Kohlensäure zu verlangsamen, die des Venenbluts aber durch Vermehrung seines Sauerstoffgehalts zu beschleunigen. Die Verschiedenheiten in der Temperatur der beiden Blutarten sind viel weniger regelmäßig, denn während in Organen mit sehr lebhaftem Stoffwechsel (z. B. Drüsen und Muskeln) das abfließende B. wärmer ist als das eintretende, zeigen Organe mit nur unbedeutenden Wärmebildungsvermögen (z. B. die äußere Haut) ein umgekehrtes Verhalten.
Bedeutung bei Krankheiten
Das Fehlen von vielen Gerinnungsfaktoren der plasmatischen und zellulären Gerinnung kann zu teilweise lebensbedrohlichen Krankheiten führen, wie zum Beispiel dem Willebrand-Jürgens-Syndrom. Solche Störungen sind aber selten. Bei Erbkrankheiten wie Hämophilie sind bestimme Faktoren aufgrund genetischer Defekte nicht oder nur wenig ausgeprägt.
Literatur
- Joachim Rassow, Karin Hauser, Roland Netzker : Biochemie, 1. Auflage, ISBN 3131253517
- Werner Müller-Esterl, Biochemie. Eine Einführung für Mediziner und Naturwissenschaftler, 1. Auflage, ISBN 3827405343
- Medizinische Biochemie: Scholz, Roland, Kap.11/12 : Biotransformation: Fremdstoffe, Häm, Cholesterin. Blutgerinnung und Fibrinolyse, ISBN 388603822X
Einzelnachweise
- ↑ http://web.indstate.edu/thcme/mwking/blood-coagulation.html#activation
- ↑ Rassow, Biochemie S. 739
- ↑ Rassow, Biochemie S. 742
- ↑ Physiologie der Blutstillung
- ↑ http://www.uni-heidelberg.de/institute/fak5/igm/g47/bauermal.htm
- ↑ B. Luxembourg et. al.: Basiswissen Gerinnungslabor Deutsches Ärzteblatt 104, Ausgabe 21 vom 25.05.2007, Seite A-1489
Siehe auch
Thrombelastogramm, Anämie, Embolie
