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Vandeweghe, die Hartplätze bevorzugt, begann erst im Alter von elf Jahren mit dem Tennissport.
Am 7. September 2008 gewann sie den Titel der US Open der Juniorinnen; mit einer Wildcard an den Start gegangen besiegte sie im Finale Gabriela Paz-Franco aus Venezuela mit 7:63, 6:1.
An der Seite von Tetjana Luzhanska aus der Ukraine gewann sie 2010 ihren ersten Doppeltitel auf dem ITF Women's Circuit. Inzwischen konnte sie bei ITF-Turnieren bereits sechs Doppel- und zwei Einzeltitel gewinnen.
Bei ihrer sechsten Teilnahme an einem Grand-Slam-Turnier überstand sie 2011 bei den US Open erstmals die Auftaktrunde, in der sie dann Samantha Stosur mit 3:6, 4:6 unterlag. Ihren bislang größten Erfolg verbuchte sie am 15. Juli 2012 mit dem Einzug ins Finale des WTA-Turniers von Stanford, in dem sie gegen Serena Williams mit 5:7 und 3:6 verlor. 2013 stieß sie als Qualifikantin erneut in die zweite Runde der US Open vor, diesmal unterlag sie Carla Suárez Navarro mit 3:6 und 4:6.
Im Juni 2014 sicherte sie sich schließlich ihren ersten Titel auf der WTA Tour. Mit einem glatten Endspielsieg über Zheng Jie beim Rasenturnier von ’s-Hertogenbosch verbesserte sie sich in der WTA-Weltrangliste auf Position 51; im Februar 2015 war sie die Nummer 32 der Welt. Für Furore sorgte sie dann in Wimbledon. Nach Siegen über Anna Karolína Schmiedlová, Karolína Plíšková und Samantha Stosur bezwang sie in zwei engen Sätzen (jeweils im Tiebreak) die French-Open-Finalistin Lucie Šafářová und stand damit erstmals im Viertelfinale eines Grand-Slam-Turniers. Dort musste sie sich Maria Scharapowa in drei Sätzen geschlagen geben. An der Seite von Anna-Lena Grönefeld erreichte sie in Wimbledon zudem das Achtelfinale im Doppel.