Fred Lembeck

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Fred Lembeck (* 4. Juli 1922 in Herzobenburg-Ober Winden in Niederösterreich) ist ein österreichischer Arzt und Pharmakologe.

Leben

Er studierte in Wien und Graz Medizin. Der Zweite Weltkrieg unterbrach das Studium. Lembeck war ab 1941 Soldat, zuletzt als Feldunterarzt, und von 1945 bis 1946 in amerikanischer Kriegsgefangenschaft. Entlassen, arbeitete er neben dem Studium am kriegsbeschädigten Physiologischen Institut der Universität Graz und nach der Promotion zum Dr. med. univ. vom 28. Oktober 1947 am ebenfalls kriegsbeschädigten Pharmakologischen Institut bei Hans Häusler (1896–1970). Er berichtet (aus dem Englischen): „Heizbar waren nur das Büro für den Professor und ein weiterer Raum für alles andere einschließlich der Rattenzucht. Wir verbrachten unsere Zeit mit primitiven Tätigkeiten wie der Herstellung von kupferfreiem destilliertem Wasser und der Kristallisation von Natriumchlorid bis zu einer Reinheit, in der es ein Froschherz nicht tötete. Ich suchte verzweifelt nach einem angemessenen Job für einen jungen Arzt. Damals kam ein Vertreter der Weltgesundheitsorganisation nach Graz. Er wurde sofort zu Professor Häusler gebracht, dem einzigen Englisch sprechenden Professor der Fakultät. Ich bin Häusler sehr dankbar, dass er den WHO-Vertreter überredete, mir, obwohl ich noch keine experimentelle Erfahrung hatte, ein sechsmonatiges Stipendium bei John Henry Gaddum in Edinburgh zu vermitteln. Meine Ankunft dort, ein Jahr nach meiner 1947er Promotion, bedeutete meinen Eintritt in die Pharmakologie.“ Zurück in Graz, habilitierte er sich am 30. April 1954 mit seiner Arbeit über das Serotonin in Karzinoiden für Pharmakologie. Von 1961 bis 1969 war er als Lehrstuhlinhaber Direktor der Pharmakologischen Instituts der Eberhard Karls Universität Tübingen und von 1969 bis 1992 als Lehrstuhlinhaber Direktor des Pharmakologischen Instituts – unter ihm umbenannt in Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie – der Universität Graz. 1992 wurde er emeritiert.

Forschung

Zeitlebens faszinierten Lembeck die chemischen Signale, mittels derer Organe und Zellen miteinander kommunizieren, seien es die Signale endokriner Drüsen, also die Hormone, seien es die Signale von Nervenzellen, also die Neurotransmitter. Er hatte außer Gaddum drei große Vorbilder als Forscher. Eines war Otto Loewi, der 1921 in Graz die chemische Informationsübertragung vom Nervus vagus und vom Sympathikus auf das Herz (von Fröschen) und damit das Prinzip der chemischen Neurotransmission überhaupt entdeckt und wenig später Acetylcholin als den Transmitter des Nervus vagus identifiziert hatte. Das zweite Vorbild war Henry Hallett Dale, der 1910 mit George Barger (1878–1939) Histamin in tierischem Gewebe gefunden, ebenfalls 1910 die Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin untersucht und Noradrenalin als Transmitter der postganglionär-sympathischen Nerven vorausgeahnt, 1906 die Existenz mehrerer Rezeptoren für Adrenalin entdeckt und 1933 die Klassifizierung von Neuronen nach ihrem Transmitter – zum Beispiel als „cholinerg“ und „adrenerg“ – eingeführt hatte. Der dritte war Wilhelm Feldberg, der an Dales National Institute for Medical Research – teilweise zusammen mit Marthe Vogt, John Henry Gaddum und George Lindor Brown (1903–1971) – Acetylcholin als Transmitter weiterer Neuronensysteme nachgewiesen hatte, so der Nerven der Skelettmuskeln und mancher Neurone im Gehirn. Lembeck hat die drei Wissenschaftler in seinem Buch mit Josef Donnerer „The Chemical Languages of the Nervous System“ gewürdigt. In ihrem (und damit seinem) Forschungsgebiet, der chemischen Kommunikation zwischen Zellen und Organen, „reichen sich“ nach seinem Verständnis, wie Ernest Henry Starling es ausgedrückt hatte, „Physiologie und Pharmakologie die Hände“. „Die gute Stube der Pharmakologie“ nannten es in Tübingen mit leicht ironischer Anerkennung die Mitarbeiter des benachbarten Instituts für Toxikologie.

Aus der Schnittmenge von Physiologie und Pharmakologie stammt schon Lembecks erste gedruckte Arbeit. 1946, kurz bevor er Gaddum in Edinburgh besuchte, hatte Ulf von Euler Noradrenalin als postganglionär-sympathischen Transmitter identifiziert, und die Frage erhob sich, ob Noradrenalin auch als Begleiter des Adrenalins aus dem Nebennierenmark freigesetzt wurde. Gaddums und Lembecks Versuche an Katzen bejahten das, ebenso wie Versuche von Joshua Harold Burn und Edith Bülbring in Oxford und von Peter Holtz und Hans-Joachim Schümann in Frankfurt am Main – die Catecholamine waren ein prominentes Thema dieser Jahre.

Von Eulers Entdeckung hatte auch die praktische Folge, dass Noradrenalin als Zusatz zu Lösungen von Lokalanästhetika getestet wurde, um deren Wirkung zu verlängern und Nebenwirkungen einzuschränken. Lembeck lieferte dazu durch einen Vergleich von Noradrenalin, Adrenalin und α-Methylnoradrenalin einen Beitrag.

Serotonin in Karzinoiden

In Graz konfrontierte der Pathologe Max Ratzenhofer (1911–1992) Lembeck mit dem Problem der Karzinoide, seltener, meist gutartiger Tumoren, die vor allem im Magen-Darm-Kanal vorkommen und dort von den enterochromaffinen Zellen ausgehen. Sowohl die Herkunft aus diesen Zellen als auch manche Krankheitssymptome – anfallsweise Rötungen von Gesicht und Hals und Durchfälle – ließen vermuten, dass die Tumoren chemische Signale freisetzten. Identifizierungsbemühungen, so von Ratzenhofers Vorgänger Friedrich Feyrter, waren aber fehlgeschlagen. Als jetzt – 1953 – eine 65jährige Frau mit einem metastasierenden (also bösartigen) Dünndarmkarzinoid obduziert wurde, sollte ein neuer Versuch gemacht werden.

Gaddum half Lembeck zweifach. Erstens hatte die Zeit in Edinburgh ihn mit Bioassays vertraut gemacht, der Identifizierung und Quantifizierung von Substanzen an Hand ihrer Wirkung auf den Blutdruck oder auf isolierte Organe wie den Uterus oder Stücke des Darms. Zweitens erzählte ihm Gaddum von dem ihm bisher unbekannten Serotonin, von dem soeben – 1952 – durch den italienischen Pharmakologen Vittorio Erspamer bekannt geworden war, dass es in den enterochromaffinen Zellen vorkam. Lembeck erhielt 10 mg Serotonin aus den USA. Die Metastasen wurden extrahiert. Es folgten neben chemischen Reaktionen und papierchromatographischer Trennung zahlreiche Bioassays – am Dünndarm von Meerschweinchen, an Uterus und Dickdarm von Ratten, am Dünndarm und den Blutgefäßen der Ohren von Kaninchen, am Blutdruck und der Nickhaut von Katzen – mit dem Ergebnis: „Die Untersuchung von Carcinoidmetastasen ergab einen Gehalt von mindestens 2,5 mg/g 5-Oxytryptamin <= Serotonin>, außerdem konnte ein zweiter darmwirksamer Stoff nachgewiesen werden. Damit war die Ansicht Erspamers über die Herkunft des 5-Oxytryptamins aus den enterochromaffinen (Gelben) Zellen des Verdauungstraktes bestätigt und die Feyertsche These ihrer endokrinen Bedeutung unterstützt.“ Besonders wichtig schien Lembeck später die Aufmerksamkeit, mit der er ein weiteres Signal neben Serotonin registriert hatte. Man rechnet die Karzinoide heute zu den neuroendokrinen Tumoren. Als weitere chemische Signale können sie zum Beispiel Adrenalin, Histamin, Substanz P und Vasoaktives intestinales Peptid freisetzen.

Eine Folgearbeit zeigte, dass bei Karzinoid-Patienten sowohl die Ausscheidung von Serotonin als auch die Ausscheidung seines Abbauprodukts 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn erhöht war.

Was die Wirkung von Serotonin auf den Darm angeht, so richtete sich das Augenmerk der Forscher zunächst auf die glatte Muskulatur. Lembeck, Karl-Friedrich Sewing (* 1933) und Dietrich Winne in Tübingen fragten aber 1966 zusätzlich nach einer Beeinflussung des Flüssigkeitsaustausches im Darm. „Derartige Untersuchungen erscheinen besonders im Hinblick auf die wäßrigen Durchfälle bei Carcinoiden von Interesse. Daher wurde von uns die Wirkung von <Serotonin> auf die Resorption von Tritium-Wasser (HTO) aus dem Rattendünndarm in situ untersucht. <Serotonin> führte bei der Ratte sowohl nach intravenöser als auch nach enteraler Verabreichung zu einer Verzögerung der Wasserresorption.“ Die Publikation bedarf des retrospektiven Kommentars, dass wichtiger als die Hemmung der Flüssigkeitsresorption aus dem Darm eine Förderung der Flüssigkeitssekretion in den Darm durch Serotonin ist, was die Tübinger Gruppe später verkannt hat. Jedoch hat die Gruppe das Thema „Serotonin und Flüssigkeitsbewegungen im Darm“ eröffnet. Es ist wichtig geworden. Grazer Mitarbeiter Lembecks haben später zum Beispiel erkannt, dass Serotonin die Darmwirkung von Choleratoxin und manchen Abführmitteln vermittelt.

Substanz P – Transmitter sensibler Nervenzellen

Der Aufsatz „Zur Frage der zentralen Übertragung afferenter Impulse. III. Mitteilung. Das Vorkommen und die Bedeutung der Substanz P in den dorsalen Wurzeln des Rückenmarks“ ist durch Entstehung wie Gehalt gleichermaßen berühmt. Er wurzelt in Loewis letzten Untersuchungen in Graz im Jahr 1938. Loewi wollte mit seinem Assistenten Kurt Hellauer (1913–2002) wissen, ob Acetylcholin so wie in diversen efferenten auch in afferenten, sensiblen Nervenfasern Transmitter wäre. Jedoch waren die hinteren Nervenwurzeln, in denen die afferenten Fasern das Rückenmark erreichen, im Gegensatz zu den vorderen Nervenwurzeln, in denen die efferenten Fasern das Rückenmark verlassen, frei von Acetylcholin. Mitten beim Experimentieren traf Loewi der nationalsozialistische Rassismus. Er berichtet in seiner Autobiographie (aus dem Englischen): „Am 11. März 1938 führte ich mit einem Assistenten ein Experiment durch, das das letzte sein sollte aus einer Serie, die alle gezeigt hatten, dass afferente Nerven im Gegensatz zu efferenten keine Spur Acetylcholin enthalten. Am Spätnachmittag berichtete mir der Assistent, die Nazis hätten soeben das Land übernommen. Ich war in Gedanken so bei unserem jüngsten Befund, dass ich die ganze Bedeutung dieser Nachricht nicht erfasste! Diese fast unglaubliche Gleichgültigkeit hielt auch an, als wir vor dem Zubettgehen im Radio die tief bewegende Abschiedsrede Schuschniggs als Bundeskanzler hörten.“ Noch in der Nacht wurde Loewi verhaftet. Die Arbeit im Pharmakologischen Institut brach ab. Loewi emigrierte. Eine Spur findet sich in einer Fußnote der 1938er Publikation: „Bereits im Gang befindliche Untersuchungen über allfälligen Adrenalinegehalt der post- und präganglionären Fasern mußten aus äußeren Gründen einstweilen unterbrochen werden.“

Nach dem Krieg – Loewi lebte in New York – griffen zwei Grazer Wissenschaftler das Thema wieder auf, Hellauer, der sich 1944 für Physiologie habilitiert hatte und am Physiologischen Institut arbeitete, und Karl Umrath (1899–1985), der sich 1931 für Pflanzenphysiologie, Tierphysiologie und Biophysik habilitiert hatte und am Zoologischen Institut arbeitete. Die beiden gingen von der Beobachtung aus, dass „antidrome“ Reizung afferenter Nervenfasern – Reizung gegen die normale Leitungsrichtung – in dem peripheren Gebiet, in dem sich die Fasern verzweigen und aus dem sie Signale zentralwärts leiten, eine Vasodilatation auslöst. Hellauer und Umrath vermuteten, dass die peripheren Zweige dieselbe Substanz freisetzten wie die ins Rückenmark eintretenden Fasern, nämlich den Transmitter – sie schrieben die „Aktionssubstanz“ – der afferenten Nervenzellen. Sie testeten darum, ob Extrakte einerseits der ventralen, andererseits der dorsalen Nervenwurzeln bei subkutaner Injektion in die Ohren von Kaninchen vasodilatierend wirkten, mit dem Ergebnis: Kräftig und anhaltend wirkten nur Extrakte der dorsalen Wurzeln: „Gegenüber den nicht sensiblen, ventralen Rückenmarkswurzeln liefern die seniblen, dorsalen Wurzeln ein Extrakt, welches subcutan injiziert das Kaninchenohr stark rötet.“ Der verantwortliche Stoff war weder Acetylcholin noch Histamin. „Es muß sich also um einen anderen, gefäßerweiternden chemischen Körper mit den Eigenchaften einer Aktionssubstanz handeln. Das soll heißen, daß die Substanz als Überträger an den Nervenenden wirkt und auch sonst im Verlauf des Nerven vorhanden ist.“ Die Hinterwurzeln enthielten auch ein die „Aktionssubstanz“ zerstörendes Enzym. Das Vorkommen von „Aktionssubstanz“ und Enzym wurden in einer weiteren Arbeit genauer untersucht.“

Lembeck nennt seine 1953er Publikation eine „III. Mitteilung“. Es gibt keine ausdrücklich so genannte „I. Mitteilung“ oder „II. Mitteilung“. Doch dachte Lembeck zweifellos an die beiden 1948er Publikationen von Hellauer und Umrath. Was also war die „Aktionssubstanz“? Gaddum half noch einmal – durch seine 22 Jahre zurückliegende Entdeckung (mit von Euler) einer vasodilatierenden und die glatte Muskulatur des Darm kontrahierenden Substanz aus dem Gehirn und dem Darm von Pferden, der Substanz P. Mit ihr beschloss Lembeck die Extrakte aus Vorder- und Hinterwurzeln zu vergleichen. Dabei war Substanz P 1953 eher obskur. Ein Peptid schien sie zu sein; aber handelte es sich überhaupt um eine einheitliche chemische Verbindung?

Literatur

• Josef Donnerer und Fred Lembeck: The Chemical Languages of the Nervous System. Karger, Basel etc. 2006. ISBN 3-8055-8004-5.
• Klaus Starke: A history of Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. In: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of PHarmacology. 358. Jahrgang, 1998, S. 1–109, doi:10.1007/PL00005229. 

Weblinks

• Literatur von und über Fred Lembeck im Katalog der Deutschen Nationalbibliothek