Prostaciclina
| Prostaciclina | |
|---|---|
 | |
 | |
 | |
| Nome IUPAC | |
| acido (5Z,13E,15S)-6,9α-epossi-11α,15-diidrossiprosta-5,13-dienoico | |
| Abbreviazioni | |
| PGI2 | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C20H32O5 |
| Numero CAS | |
| PubChem | 5282411 |
| DrugBank | DBDB01240 |
| SMILES | CCCCCC(C=CC1C(CC2C1CC(=CCCCC(=O)O)O2)O)O |
| Indicazioni di sicurezza | |
La prostaciclina, PGI2 o prostaglandina I2, è un composto chimico di formula chimica C20H32O5.[1]
Storia
[modifica | modifica wikitesto]Nel 1970 Ts'ao notò che l'aggiunta di segmenti di vasi sanguigni nel plasma ricco di piastrine non ne induceva l'aggregazione a differenza del collagene ottenuto dagli stessi. Heynes e colleghi suggerirono che le cellule endoteliali potessero inibire l'aggregazione piastrinica come risultato di una ADPasi prodotta da queste cellule.[2]
Nel 1976 un gruppo di ricerca dei Wellcome Research Laboratories (Beckenham, Inghilterra), diretto da Vane, isolò una prostaglandina che dimostrava essere un potente inibitore dell'aggregazione piastrinica e la denominò prostaglandina X. Le venne dato il nome comune di prostaciclina per la presenza di due anelli nella struttura.[2]
Prese il nome di prostaglandina I sulla base dell'ordine alfabetico e il suffisso 2 perché deriva da acidi grassi con due legami insaturi.[2]
Caratteristiche strutturali e fisiche
[modifica | modifica wikitesto]Si tratta di un lipide facente parte della categoria degli eicosanoidi, in particolare della classe delle prostaglandine.[1]
Abbondanza e disponibilità
[modifica | modifica wikitesto]La prostaglandina I2 è presente nella maggior parte dei mammiferi che utilizzano la trombosi mediata dalle piastrine per la coagulazione del sangue.[3]
Reattività e caratteristiche chimiche
[modifica | modifica wikitesto]La molecola risulta più stabile a pH alcalino, in particolare a pH superiori a 8,4.[2]
Biochimica
[modifica | modifica wikitesto]PGI2 è principalmente prodotto dalle cellule endoteliali e subendoteliali, entrambe derivanti dal mesoderma embrionale.[4] Nelle fasi fetali avanzate e nei primi stadi postnatali, PGI2 agisce come un importante vasodilatatore polmonare e contribuisce alla transizione cardiopolmonare alla nascita e allo sviluppo continuo del polmone.[5]
Le prostaglandine svolgono un ruolo essenziale nella chiusura degli shunt cardiaci prenatali. Sebbene non sia così significativa come la prostaglandina E2, i livelli di prostaglandina I2 aumentano in preparazione alla nascita.[5]
I neonati prematuri mostrano livelli ridotti di prostanoidi, il che potrebbe contribuire teoricamente all'aumento dei tassi di difetti congeniti, come la pervietà del dotto arterioso nei neonati pretermine.[6] Inoltre, basse dosi di prostaglandine possono aiutare a indurre il travaglio, in particolare nelle gravidanze oltre il termine.[7]
La prostaglandina E2 e I2 sono rilassanti vascolari naturali e gli inibitori della loro espressione sono utili come terapia per chiudere il dotto arterioso pervio nei neonati.[6] Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, come indometacina o ibuprofene, sono comunemente utilizzati per il trattamento della pervietà sintomatica del dotto arterioso nei neonati pretermine.[8]
Il recettore IP è espresso in diversi organi, tra cui il rene, il fegato, il polmone e il cuore, e svolge effetti antinfiammatori in ciascuna di queste sedi.[9]
Biosintesi
[modifica | modifica wikitesto]La prostaglandina I2 viene sintetizzata tramite COX-2 e PGIS dai fosfolipidi di membrana in risposta a stimoli pro-infiammatori mediati da citochine, fattori di crescita o altri stimoli fisici e chimici esogeni.[4][3] PGI2 è principalmente sintetizzata nelle cellule endoteliali vascolari e nelle cellule muscolari lisce, ma viene prodotta anche nei fibroblasti, nelle cellule dendritiche follicolari e nelle cellule nutrici timiche.[4]
Viene sintetizzata dalla PGI2 sintetasi a partire da endoperossidi, prostaglandina G1 e prostaglandina H. La PGI2 sintetasi è inibita dalla tranilcipromina e dall'acido 15-idrosiarachidonico. È stato dimostrato che le piastrine non rilasciano endoperossidi senza che vi sia inibizione della trombossano sintetasi.[2]
Farmacologia e tossicologia
[modifica | modifica wikitesto]Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]A 37°C e pH 7,4, PGI2 ha un'emivita di 2 minuti[2] e viene metabolizzata rapidamente in 6-cheto prostaglandina-F1 alfa, che può essere rilevata e misurata nelle urine.[3][10] A 22°C la sua attività si blocca in 20 minuti circa.[2]
Farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]È il più potente inibitore naturale conosciuto dell'aggregazione piastrinica,[3] tuttavia è un inibitore meno potente dell'adesione piastrinica.[2] PGI2 si lega al recettore IP, un recettore accoppiato a proteine G (GPCR) che si trova principalmente sulle membrane cellulari delle piastrine, della muscolatura liscia e di alcune cellule immunitarie.[4] Come la maggior parte dei GPCR, IP è una proteina a sette domini transmembrana che si associa a una proteina G (proteina α-stimolatoria legante nucleotidi di guanosina).[11]
Quando PGI2 si lega al recettore, la subunità α della proteina G scambia GDP con GTP e si dissocia dal resto del GPCR per attivare l'adenilato ciclasi, che inizia a produrre cAMP.[12] L'aumento dei livelli di cAMP provoca la fosforilazione di proteine essenziali a valle, portando infine all'inibizione dell'aggregazione piastrinica, al rilassamento della muscolatura liscia e alla riduzione della proliferazione cellulare.[11]
A livello molecolare PGI2 è 10 volte più attiva di PGD2, 30 volte più attiva di PGE1 e 100 volte più attiva di 6-cheto-PGF nello stimolare la produzione di cAMP. L'effetto di PGI2 sulle piastrine è favorito da inibitori della degradazione del cAMP.[2] La prostaglandina I2 non è coinvolta nella reversione acuta della trombosi, ma piuttosto, quando i mediatori infiammatori aumentano in circolazione in risposta a un danno o alla rottura di una ateroma, gli enzimi COX-2 vengono sovraregolati e aumentano la produzione di prostaglandina I2.[11]
L'aumento della produzione di prostaglandina I2 previene l'aggregazione piastrinica e riduce il rischio di trombosi, grazie alla sua maggiore espressione nel sistema vascolare cardiaco, in particolare durante un infarto miocardico.[11] La prostaglandina I2 esercita potenti effetti vasodilatatori agendo sulla muscolatura liscia come un rilassante. Gli enzimi COX-2 e la corrispondente PGI-sintasi vengono sovraregolati in condizioni di ipossia per favorire una risposta vasodilatatoria.[13] Questi recettori sono presenti in livelli aumentati nella vascolatura polmonare e si sospetta che svolgano un ruolo protettivo in tale sede.[14]
Effetti del composto e usi clinici
[modifica | modifica wikitesto]PGI2 agisce favorendo la vasodilatazione nelle cellule endoteliali vascolari e nei vasi polmonari. A livello ematologico, inibisce anche l'aggregazione piastrinica, la proliferazione dei fibroblasti e l'adesione dei leucociti.[15][16] La somministrazione farmacologica di analoghi della PGI2 è utile nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, della malattia occlusiva periferica e delle complicanze vascolari diabetiche.[4]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b prostaglandin I(2) (CHEBI:15552), su www.ebi.ac.uk. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ a b c d e f g h i J. G. Kelton e M. A. Blajchman, Prostaglandin I2 (prostacyclin), in Canadian Medical Association Journal, vol. 122, n. 2, 26 gennaio 1980, pp. 175–179. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ a b c d DEVELOPMENTS WITH EPOPROSTENOL (prostacyclin, prostaglandin I2), in InPharma, vol. 268, n. 1, 1980-12, pp. 20–20, DOI:10.1007/bf03291033. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ a b c d e Dorris SL e Peebles RS, PGI2 as a regulator of inflammatory diseases., in Mediators Inflamm., 2012.
- ^ a b Philip W. Shaul, Margaret C. Pace e Zhong Chen, Developmental Changes in Prostacyclin Synthesis Are Conserved in Cultured Pulmonary Endothelium and Vascular Smooth Muscle, in American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 20, n. 1, 1º gennaio 1999, pp. 113–121, DOI:10.1165/ajrcmb.20.1.3135. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ a b F. Coceani e P. M. Olley, The control of cardiovascular shunts in the fetal and perinatal period, in Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 66, n. 8, 1º agosto 1988, pp. 1129–1134, DOI:10.1139/y88-185. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ W. Rath, Paradigmenwechsel in der Geburtshilfe – Am Beispiel der Geburtseinleitung, in Zeitschrift für Geburtshilfe und Neonatologie, vol. 212, n. 04, 2008-08, pp. 147–152, DOI:10.1055/s-2008-1076908. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ JaiPrakash Soni, Vasudha Meena e DurgaShankar Meena, Comparison of the efficacy and safety of indomethacin, ibuprofen, and paracetamol in the closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates – A randomized controlled trial, in Annals of Pediatric Cardiology, vol. 13, n. 2, 2020, pp. 130, DOI:10.4103/apc.apc_115_19. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ Yiqun Hui, Emanuela Ricciotti e Irene Crichton, Targeted Deletions of Cyclooxygenase-2 and Atherogenesis in Mice, in Circulation, vol. 121, n. 24, 22 giugno 2010, pp. 2654–2660, DOI:10.1161/circulationaha.109.910687. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ Robert L. Jones e Michael L. Watson, Vascular sensitivity to prostaglandin I2 and urinary excretion of 6-keto-prostaglandin F1α in conscious dogs, in Clinical Science, vol. 71, n. 5, 1º novembre 1986, pp. 527–532, DOI:10.1042/cs0710527. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ a b c d Kimberly E. Lau e Forshing Lui, Physiology, Prostaglandin I2, StatPearls Publishing, 2025. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ Jeremiah Stitham, Eric J. Arehart e Scott R. Gleim, Human prostacyclin receptor structure and function from naturally-occurring and synthetic mutations, in Prostaglandins & Other Lipid Mediators, vol. 82, n. 1-4, 2007-01, pp. 95–108, DOI:10.1016/j.prostaglandins.2006.05.010. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ Mercedes Camacho, Cristina Rodríguez e Anna Guadall, Hypoxia upregulates PGI-synthase and increases PGI2 release in human vascular cells exposed to inflammatory stimuli, in Journal of Lipid Research, vol. 52, n. 4, 2011-04, pp. 720–731, DOI:10.1194/jlr.m011007. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ “Recent advances in targeting the prostacyclin pathway in pulmonary arterial hypertension.” Irene M. Lang, Sean P. Gaine.Eur Respir Rev2015; 24: 630–641., in European Respiratory Review, vol. 26, n. 143, 3 gennaio 2017, pp. 155067, DOI:10.1183/16000617.6067-2015. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ Emanuela Ricciotti e Garret A. FitzGerald, Prostaglandins and Inflammation, in Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 31, n. 5, 2011-05, pp. 986–1000, DOI:10.1161/atvbaha.110.207449. URL consultato il 13 maggio 2025.
- ^ Madison G. Boswell, Weisong Zhou e Dawn C. Newcomb, PGI2 as a regulator of CD4+ subset differentiation and function, in Prostaglandins & Other Lipid Mediators, vol. 96, n. 1-4, 2011-11, pp. 21–26, DOI:10.1016/j.prostaglandins.2011.08.003. URL consultato il 13 maggio 2025.
Altri progetti
[modifica | modifica wikitesto]
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Prostaciclina
Collegamenti esterni
[modifica | modifica wikitesto]- (EN) prostacyclin, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.
| Controllo di autorità | LCCN (EN) sh85107601 |
|---|
