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NF-I

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Nuclear factor I (NF-I/NFI)-Proteine bilden eine Familie nukleärer Transkriptionsfaktoren. Sie binden konstitutiv mit hoher Affinität an spezifische DNA-Sequenzen.

Die Proteinfamilie umfasst eine Gruppe evolutionär konservierter 47 kDa bis 56 kDa großer DNA-bindender Proteine, die schon vor Charakterisierung auf DNA-Ebene als Stimulatoren der Replikation von adenoviraler DNA in HeLa-Zellen beschrieben wurden.[1][2] Beim Menschen sind die vier Transkriptionsfaktoren NFI-A, NFI-B, NFI-C und NFI-X den Loci 1p31.2–3, 9p24.1, 19p13.3 bzw. 19p13.3 zugeordnet.[3]

Die NFI-Proteine haben eine hochkonservierte N-terminale Proteindomäne, die die die DNA-Bindung, Dimerisierung und Replikationsinitiierung steuert, sowie eine variable C-terminale Domäne, die die die Gentranskription beeinflusst.[4] Nach der Translation können diese Transkriptionsfaktoren als Monomere binden,[5] homodimerisieren oder bei Coexpression heterodimerisieren und so eine vielfältige Gruppe von Transkriptionsfaktoren bilden.

Funktion

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NFI-Proteine binden mit sehr ähnlicher, möglicherweise identischer DNA-Bindungsspezifität an DNA-Elemente, die Ähnlichkeiten zur palindromischen Consensussequenz YTGGCANNNTGCCAR aufweisen, wobei Y für eine Pyrimidinbase, R für eine Purinbase und N für ein beliebiges Nukleotid steht.[6]

Sie sind in vielfältige zelluläre Prozesse involviert und für die Entwicklung mehrerer Organsysteme, darunter auch des Gehirns, wichtig. Während der Gehirnentwicklung bei Mäusen überschneiden sich die Expressionsmuster von Nfia, Nfib und Nfix, und Knockout-Mäuse für jedes dieser Proteine weisen überlappende Hirnfehlbildungen auf, was auf eine gemeinsame, aber nicht redundante Funktion bei der Gehirnentwicklung hindeutet.[7] Andere Beispiele für deren Funktion sind die Koordination des Genprogramms des braunen Fettgewebes durch den Subtyp NFIA, der zelltypspezifische Enhancer aktiviert und die genomische Bindung von PPARγ, dem Hauptregulator der Bildung von Fettgewebe, an diese Enhancer erleichtert und die tumorunterdrückenden als auch onkogenen Wirkungen vom Subtyp NFIB.[8][9]

Entdeckung

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NFI-Proteine wurden schon vor der Klonierung ihrer cDNAs näher untersucht, da sie in Zellkernextrakten aufgrund ihrer hohen DNA-Bindungsaffinität für molekularbiologische Methoden wie dem Filterbindungstest, dem DNAseI-Footprinting Assay und dem EMSA zugänglich waren.[10][6] So wurden im Enhancer des Hühner-Lysozymgens, im MMTV und den humanen cMyc und α-Globin Promotoren Bindungsstellen für ein Protein gefunden, das aufgrund der Consensussequenz TGGCA-Protein genannt wurde.[6][11][12] Aufgrund der Nähe der Bindungsstelle zur CCAAT-Box des α-Globin-Promotors ging auch der Name CAAT-Box-Transkriptionsfaktor (CTF) in die Literatur ein.[13] In Folgestudien wurden NFI-Bindungsstellen in den Promotor-, Enhancer- und Silencer-Regionen von über hundert eukaryotischen Genen identifiziert, was Einblicke in ihre erweiterte Rolle bei der Regulation von entwicklungs-, hormon- und gewebespezifischen Ereignissen eröffnet. Die Peptidsequenzen gereinigter Proteine erlaubte die Synthese von geeigneten Primern und die Isolierung von cDNAs mittels der Polymerase-Kettenreaktion (PCR).[14][15]

Einzelnachweise

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  1. ↑ K. Nagata, R. A. Guggenheimer, T. Enomoto, J. H. Lichy, J. Hurwitz: Adenovirus DNA replication in vitro: identification of a host factor that stimulates synthesis of the preterminal protein-dCMP complex. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 79, Nr. 21, November 1982, ISSN 0027-8424, S. 6438–6442, doi:10.1073/pnas.79.21.6438, PMID 6216480 (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  2. ↑ K. Nagata, R. A. Guggenheimer, J. Hurwitz: Specific binding of a cellular DNA replication protein to the origin of replication of adenovirus DNA. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 80, Nr. 20, Oktober 1983, ISSN 0027-8424, S. 6177–6181, doi:10.1073/pnas.80.20.6177, PMID 6336326, PMC 394258 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  3. ↑ F. Qian, U. Kruse, P. Lichter, A. E. Sippel: Chromosomal localization of the four genes (NFIA, B, C, and X) for the human transcription factor nuclear factor I by FISH. In: Genomics. Band 28, Nr. 1, 1. Juli 1995, ISSN 0888-7543, S. 66–73, doi:10.1006/geno.1995.1107, PMID 7590749 (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  4. ↑ R. M. Gronostajski: Roles of the NFI/CTF gene family in transcription and development. In: Gene. Band 249, Nr. 1-2, 16. Mai 2000, ISSN 0378-1119, S. 31–45, doi:10.1016/s0378-1119(00)00140-2, PMID 10831836 (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  5. ↑ Ci Zhu, Ding Xiao, Zhipu Luo, Jie Zhang, Shuang Liu, Yueyu Wang, Xi Chen, Hejin Xiao, Xiaofeng Li, Juyu Tang, Xianyang Fang, Jie Shen, He Song: Structural basis for genome-wide site-specific DNA recognition by Nuclear Factor IA. In: Nature Communications. Band 17, Nr. 1, 15. Dezember 2025, ISSN 2041-1723, S. 917, doi:10.1038/s41467-025-67641-4, PMID 41398321, PMC 12830966 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  6. 1 2 3 U. Borgmeyer, J. Nowock, A. E. Sippel: The TGGCA-binding protein: a eukaryotic nuclear protein recognizing a symmetrical sequence on double-stranded linear DNA. In: Nucleic Acids Research. Band 12, Nr. 10, 25. Mai 1984, ISSN 0305-1048, S. 4295–4311, doi:10.1093/nar/12.10.4295, PMID 6328417, PMC 318832 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  7. ↑ Martin Zenker, Jens Bunt, Ina Schanze, Denny Schanze, Michael Piper, Manuela Priolo, Erica H. Gerkes, Richard M. Gronostajski, Linda J. Richards, Julie Vogt, Marja W. Wessels, Raoul C. Hennekam: Variants in nuclear factor I genes influence growth and development. In: American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. Band 181, Nr. 4, Dezember 2019, ISSN 1552-4868, S. 611–626, doi:10.1002/ajmg.c.31747 (wiley.com [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  8. ↑ Yuta Hiraike: Transcriptional control of brown adipocyte differentiation and function by NFIA: recent perspectives on deciphering metabolic diseases. In: Journal of Biochemistry. Band 178, Nr. 3, 3. September 2025, ISSN 1756-2651, S. 147–159, doi:10.1093/jb/mvaf038, PMID 40581369, PMC 12372464 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  9. ↑ Naveenkumar Perumal, Prakadeeswari Gopalakrishnan, Maria Burkovetskaya, David Doss, S. Shekar Dukkipati, Ranjana K. Kanchan, Sidharth Mahapatra: Nuclear factor I/B: Duality in action in cancer pathophysiology. In: Cancer Letters. Band 609, 28. Januar 2025, ISSN 1872-7980, S. 217349, doi:10.1016/j.canlet.2024.217349, PMID 39581218 (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  10. ↑ J. Nowock, A. E. Sippel: Specific protein-DNA interaction at four sites flanking the chicken lysozyme gene. In: Cell. Band 30, Nr. 2, September 1982, ISSN 0092-8674, S. 607–615, doi:10.1016/0092-8674(82)90257-4, PMID 6291778 (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  11. ↑ J. Nowock, U. Borgmeyer, A. W. Püschel, R. A. Rupp, A. E. Sippel: The TGGCA protein binds to the MMTV-LTR, the adenovirus origin of replication, and the BK virus enhancer. In: Nucleic Acids Research. Band 13, Nr. 6, 25. März 1985, ISSN 0305-1048, S. 2045–2061, doi:10.1093/nar/13.6.2045, PMID 2987840, PMC 341134 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  12. ↑ K. A. Jones, J. T. Kadonaga, P. J. Rosenfeld, T. J. Kelly, R. Tjian: A cellular DNA-binding protein that activates eukaryotic transcription and DNA replication. In: Cell. Band 48, Nr. 1, 16. Januar 1987, ISSN 0092-8674, S. 79–89, doi:10.1016/0092-8674(87)90358-8, PMID 3024847 (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  13. ↑ H. Zorbas, T. Rein, A. Krause, K. Hoffmann, E. L. Winnacker: Nuclear factor I (NF I) binds to an NF I-type site but not to the CCAAT site in the human alpha-globin gene promoter. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 267, Nr. 12, 25. April 1992, ISSN 0021-9258, S. 8478–8484, PMID 1569098 (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  14. ↑ G. Paonessa, F. Gounari, R. Frank, R. Cortese: Purification of a NF1-like DNA-binding protein from rat liver and cloning of the corresponding cDNA. In: The EMBO journal. Band 7, Nr. 10, Oktober 1988, ISSN 0261-4189, S. 3115–3123, doi:10.1002/j.1460-2075.1988.tb03178.x, PMID 3053160, PMC 454701 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
  15. ↑ R. A. Rupp, U. Kruse, G. Multhaup, U. Göbel, K. Beyreuther, A. E. Sippel: Chicken NFI/TGGCA proteins are encoded by at least three independent genes: NFI-A, NFI-B and NFI-C with homologues in mammalian genomes. In: Nucleic Acids Research. Band 18, Nr. 9, 11. Mai 1990, ISSN 0305-1048, S. 2607–2616, doi:10.1093/nar/18.9.2607, PMID 2339052, PMC 330743 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 17. Februar 2026]).
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