Beim Athenia-Zwischenfall rettete Fame zusammen mit anderen Schiffen die Überlebenden des torpedierten Passagierdampfers. Am Abend des 23. November 1939 begleitete sie
mit sechs weiteren Einheiten der britischen 8. Zerstörerflottille (Leader Faulknor sowie Forester, Fortune, Firedrake, Foresight und Fury) das Flaggschiff Nelson der Home Fleet mit Admiral Forbes, das Schlachtschiff Rodney und den Schweren Kreuzer Devonshire aus dem Clyde in das Seegebiet nördlich der Shetlands, um ein von dem Hilfskreuzer Rawalpindi der Northern Patrol gemeldetes deutsches Schiff zu stellen. Es waren die Schlachtkreuzer Scharnhorst und Gneisenau, die schon die britischen Überwachungslinie zwischen Schottland und Norwegen unbemerkt durchbrochen hatten und nun in den Atlantik vorstoßen wollten. Die deutschen Schiffe versenkten den Hilfskreuzer, brachen aber den nun entdeckten Durchbruchsversuch ab. Die Deutschen konnten ohne Kontakt mit den alarmierten britischen Einheiten in ihre Basen zurückkehren. Wegen erheblicher Seeschäden mussten aber Fame und Foresight schon früh entlassen werden.
In der Folgezeit eskortierte das Schiff mehrfach Geleite nach Norwegen. Im Jahr 1940 wurde der Zerstörer dann bei der Norwegenunternehmung (Unternehmen Weserübung) zur Deckung von Schiffen der Home Fleet eingesetzt. Unter anderem sicherte sie mit der Codrington und den französischen Zerstörern Tartu, Chevalier-Paul und Milan den Konvoi FP-2 (Truppentransporter Président Doumer, Flandre und Djenné) vom 24. bis zum 28. April 1940, der die 27. Halbbrigade Chasseurs alpins von Scapa Flow nach Salangen und Bogen bei Narvik brachte.[1] Im Mai unterstützte der Zerstörer mit anderen den amphibischen Vormarsch der Franzosen gegen deutsche Stellungen um Narvik. Ab dem 30. Mai begannen die Operationen zur Evakuierung der alliierten Truppen aus Norwegen, an welcher der Zerstörer bis zum Abschluss beteiligt war.[2]
Am 17. Oktober 1940 lief er bei einer Hochgeschwindigkeitsfahrt in die Tynemündung infolge eines Navigationsfehlers bei schlechter Sicht in der Nähe von Whitburn am Tyne auf Grund. Acht von der Fame geführte Zerstörer sollten das neue Schlachtschiff King George V von der Bauwerft am Tyne abholen und zur endgültigen Fertigstellung nach Rosyth geleiten. Die Fame wurde von der ihr folgenden Ashanti, die ebenfalls auflief, gerammt und brannte aus. Da sie erst nach mehreren Tagen geborgen werden konnte, wurde auch der Rumpf schwer beschädigt. Vier weitere Zerstörer konnten ihre Strandung gerade noch vermeiden. Maori wurde dabei leicht beschädigt; nur Sikh, Electra und Brilliant blieben voll einsatzbereit.[3]
Die Reparatur, die in der Werft von Chatham erfolgte, zog sich bis zum September 1942 hin. Die U-Boot-Abwehr- und Flugabwehr-Bewaffnung wurde dabei zulasten der Hauptgeschütze und eines Torpedorohrsatzes verstärkt.[Anm. 1][2]
In der Folgezeit wurde Fame zur Sicherung von Geleitzügen mit der britischen 6th British Escort Group im Nordatlantik eingesetzt, die sich anfangs aus dem alten britischen Zerstörer Viscount und den norwegischen Korvetten Eglantine, Acanthus, Rose, Montbretia und Potentilla der Flower-Klasse zusammensetze und in der Mitte des Ozeans vornehmlich eingesetzt wurde.
In dieser Zeit versenkte die Fame am 16. Oktober 1942 U 353. Ein Entertrupp konnte auf dem sinkenden deutschen U-Boot keine wertvollen Informationen entdecken. Am 17. Februar 1943 war der Zerstörer mit der Viscount an der Versenkung von U 69 beteiligt und versenkte U 201.[2]
Vom Frühjahr 1944 bis zum Kriegsende lag der Einsatzschwerpunkt dann im Ärmelkanal und in der Biskaya, wo der Zerstörer deutsche U-Boote jagte. Kurz nach dem Beginn der Operation Overlord gelang es ihm, gemeinsam mit den Zerstörern Havelock und Inconstant, das mit einem Schnorchelmast ausgestattete U-Boot U 767 südwestlich von Guernsey zu versenken.[2]
