Acetylcholinrezeptoren

Acetylcholinrezeptoren sind membranständige Rezeptoren in verschiedenen Bereichen des Nervensystems, die als Substrat den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) binden. Man unterscheidet zwei Arten von ACh-Rezeptoren:

• nicotinische ACh-Rezeptoren sind ionotrop, d.h. sie sind selbst Ionenkanäle . Sie können durch Nikotin aktiviert werden.
• muscarinische ACh-Rezeptoren steuern Ionenkanäle indirekt über sogenannte G-Proteine und "Second messenger"-Systeme, sind also metabotrope Rezeptoren. Sie können durch Muscarin ( Alkoloid aus dem Fliegenpilz) aktiviert werden.

Nicotinische ACh-Rezeptoren

Schema eines nicotinischen ACh-Rezeptors

Gut untersucht sind diese Rezeptoren an der Verbindungsstelle von Nerv und Muskel, der neuromuskulären Endplatte. Es handelt sich um ein zylindrisches Transmembranprotein in der Muskelmembran, das aus fünf Untereinheiten zusammengesetzt ist: α, γ, α, β, δ (die beiden α-Untereinheiten sind identisch). Die komplette Aminosäurensequenz ist bekannt. Für eine Kanalöffnung müssen jeweils zwei ACh-Moleküle an den Rezeptor binden. Dies macht den Kanalöffnungsmechanismus unempfindlich gegen kleine Neurotransmitterkonzentrationen und hoch empfindlich für Konzentrationen, wie sie während der Übertragung vorliegen. Beim Krankheitsbild der Myasthenia gravis werden diese ACh- Rezeptoren durch Autoimmunprozesse zerstört und damit die Übertragung der neuronalen Signale auf den Muskel gestört.

Der ligandenbesetzte Rezeptor kommt in zwei Formen vor: einmal als geschlossener (A₂R) und einmal als offener (A₂R*). Diese beiden Zustände können schnell ineinander übergehen. Parallel dazu geht die geschlossenen Form (A₂R) mit zeitlicher Verzögerung in die inaktive Form (A₂I) über, die sich unter weiterer Abspaltung von ACh über AI wieder in die geschlossene Form AR umwandelt. Geht die Konzentration durch die Aktivität der Acetylcholinesterase wieder unter 10 nM, so regeneriert der Rezeptor wieder zur ursprünglichen Form R.

Muscarinische ACh-Rezeptoren

Schema eines muscarinischen ACh-Rezeptors

Der muscarinische ACh-Rezeptor kommt vor allem im parasympathischen Nervensystem und im Herz vor. Er besteht aus sieben membrandurchspannenden Domänen mit einer intracellulären Bindungsregion für G-Protein.

Der Reaktionsweg bei Aktivierung des muscarinen ACh-Rezeptoren ist recht komplex und läuft über das Phosphoisonitol-System. Über ein G-protein (G₀) wird im ersten Schritt die membranständige Phospholipase C aktiviert. Der Angriffspunkt dieses Enzyms ist das Phosphatidylinositol (PI), ein Bestandteil der Zellmembran. Im Gehirn ist die Fettsäurezusammensetzung dieses Lipids ungewöhlich einheitlich.

Die PCL spaltet von diesem Phospholipid das Isonitoltriphospht ab, das ins Cytoplasma diffundiert. Das Diacylgycerin (DAG) verbleibt in der Membran. Im Cytoplasma setzt dann IP₃ aus intracellulären Speichern des endoplasmatischen Reticulums Ca²⁺ frei, wodurch eine ganze Reihe von biochemischen Prozessen in Gang gebracht werden. An das membranständige DAG kann sich die Proteinkinase C anlagern. Dabei wird dann die katalytische Domäne des Enzyms freigelegt. Über eie Phosphorylierung von Zellproteinen mit Hilfe des ATP kommen dann weitere Mechanismen in der Zelle in Gang. Beide Systeme (IP₃ und DAG) können sowohl unabhängig voneinander arbeiten als auch sich gegenseitig verstärken.

Schema der vermutlichen Wirkung des ACh-Rezeptors am Herzen

muscarinische ACh-Rezeptor am Herzen

Wahrscheinlich kann eine weitere Form des ACh-Rezeptors im Herzen eine direkt über ein G-Protein vermittelte Wirkung auf einen Kalium-Ionenkanal auslösen.

Literatur

• Schmidt, Schaible (Hrsg): Neuro- und Sinnesphysiologie, Springer,2000, ISBN 3-540-41347-2
• Kandel et al. (Hrsg): Neurowissenschaften, Spektrum 1995, ISBN 3-86025-391-3
• Stryer, Lubert: Biochemie, Spektrum 1994, ISBN 3-86025-005-1