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Morbus Fabry

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Klassifikation nach ICD-10
E75.2 Sonstige Sphingolipidosen
(inkl. Fabry-(Anderson-)Krankheit)
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)
Bändermodell des Enzyms α-Galactosidase A.
Eine Mutation im GLA-Gen, das für dieses Protein kodiert, verursacht bei Morbus-Fabry-Patienten eine verminderte Aktivität dieses Enzyms. Dies hat zur Folge, dass bestimmte Fette (Glycosphingolipide) nicht ausreichend abgebaut werden können und sich in verschiedenen Zellen ansammeln. Diese Ablagerungen führen zu den Symptomen des Morbus Fabry.

Morbus Fabry, auch Fabry-Krankheit, Fabry-Syndrom oder Fabry-Anderson-Krankheit genannt, ist eine seltene angeborene monogenetische Stoffwechselstörung aus der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten. Bei den betroffenen Patienten ist durch eine Mutation auf dem X-Chromosom die Aktivität des Enzyms α-Galactosidase A so stark reduziert, dass in den Zellen mehrerer Organe das Stoffwechselprodukt Globotriaosylceramid (Gb3) nicht mehr ausreichend abgebaut werden kann. Als Folge des Mangels an α-Galactosidase A sammeln sich Stoffwechselprodukte in diesen Zellen an. Im Verlauf der Erkrankung werden diese Ansammlungen pathologisch. Je nach Phänotyp kann dies unter Umständen Jahrzehnte dauern. Der Morbus Fabry ist eine Multisystemerkrankung. Abhängig von den betroffenen Organen können sehr unterschiedliche Symptome auftreten. Die individuell sehr unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung erschwert die Diagnose, die meist erst viele Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome korrekt gestellt wird, erheblich. Die Erkrankung betrifft vor allem das männliche Geschlecht. Aber auch heterozygote Frauen können erkranken. Bei ihnen ist die Erkrankung aber meist weniger stark ausgeprägt und beginnt erst im mittleren Alter klinisch relevant zu werden.

Die Lebensqualität der an Morbus Fabry erkrankten Personen ist ausgesprochen schlecht und mit der von AIDS-Patienten vergleichbar.

Die Erkrankung wurde 1898 unabhängig voneinander von dem Deutschen Johannes Fabry und dem Engländer William Anderson beschrieben.

Epidemiologie

Der Erkrankung betrifft alle Ethnien, das heißt sie ist panethnisch, und beide Geschlechter können erkranken. Durch ihr seltenes Auftreten ist es schwierig, die Häufigkeit präzise zu bestimmen. In der Literatur werden Prävalenzen von 1 : 476.000[1] über 1 : 117.000[2] bis zu 1 : 40.000[3] genannt. Neuere Studien, die auf den Daten von Neugeborenenscreenings beruhen, deuten allerdings auf eine wesentlich größere Häufigkeit des Morbus Fabry hin.[4] In Oberitalien wurde von 2004 bis 2006 eine Prävalenz von etwa 1 : 3100[5] und in Taiwan eine von etwa 1 : 1500 bei männlichen Neugeborenen[6] ermittelt.[7]

Rechnet man mit einer Prävalenz von 1 : 3100, so würde dies beispielsweise für Deutschland eine Zahl von 26.450 Patienten mit Morbus Fabry bedeuten.[8] Offiziell rechnet man in Deutschland mit insgesamt etwa 700 Betroffenen und einer wesentlich höheren Dunkelziffer.[9] Man geht inzwischen davon aus, dass bei vielen Patienten die Erkrankung zu Lebzeiten nicht erkannt wird und das vorzeitige Versterben anderen Erkrankungen zugerechnet wird. So beispielsweise bei isolierten Kardiomyopathien, wie sie bei Morbus-Fabry-Patienten mit einer Restaktivität von α-Galactosidase A auftreten können.[10] Ein weiteres Indiz dafür ist, dass in Taiwan bei 86 % der positiv getesteten Neugeborenen eine kryptische Spleißmutation vom Typ IVS4+919G > A besteht, die zuvor vor allem bei Morbus-Fabry-Patienten mit dem kardialen Phänotyp gefunden wurde.[6] Bei diesen Patienten äußert sich der Morbus Fabry im Wesentlichen durch eine Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie). Die intronische Form dieser Mutation liegt bei vielen taiwanesischen Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie vor.[11][7]

In bestimmten Subpopulationen, bei denen es einen Zusammenhang zu Symptomen von Morbus Fabry gibt, ist die Inzidenz naturgemäß höher. In einer Studie mit 911 spanischen Hämodialyse-Patienten wurden vier männliche und drei weibliche mit Veränderungen im GLA-Gen ermittelt, was einer Prävalenz von 1 : 182 bei dieser Subpopulation entspricht.[12]

Genetik und Molekularbiologie

Ein 21-jähriger männlicher Patient mit Morbus Fabry (linkes Bild) und seine 62-jährige heterozygote Mutter (rechtes Bild). Der Sohn klagt über Schmerzen in den Händen (Akroparästhesie), Wärmeintoleranz, Anhidrose und Proteinurie. Er hat – wie seine Mutter auch – eine 30delG-Mutation im GAL-Gen. Sie selbst leidet an Diabetes mellitus, Kardiomyopathie und Proteinurie.[13]

Morbus Fabry ist eine Erkrankung, die auf einem Gendefekt (Mutation) des weiblichen Geschlechtschromosoms, des X-Chromosoms, beruht.[14] Jeder von der Erkrankung betroffene Vater vererbt die Erkrankung an alle seine Töchter, während alle seine Söhne gesund bleiben. Trägt die Mutter das mutierte Gen, so haben ihre Kinder – unabhängig vom Geschlecht – ein 50%iges Risiko, die Erkrankung zu erben. Von der Mutation ist das GLA-Gen betroffen, das sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms am Genlocus q21 befindet.[15] Es besteht aus insgesamt etwa 12.000 Basenpaaren.[16] Sieben Exons mit 1290 Basenpaaren kodieren für das Genprodukt α-Galactosidase A.[17] Deren Präkursor-Protein besteht aus 429 Aminosäuren. Durch posttranslationale Modifikation entsteht das Glycoprotein α-Galactosidase A mit 370 Aminosäuren und einer molaren Masse von 41,4 kDa.[18] Das Homodimer wird wie alle lysosomalen Enzyme cotranslational, das heißt während der Übersetzung der mRNA in die Aminosäuresequenz, mit einem Mannose-6-phosphat-Rest versehen. Ein Teil der phosphorylierten α-Galactosidase-A-Moleküle wird von den Zellen sezerniert und von anderen Zellen über den membranständigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor per Endozytose aufgenommen. Die Wiederaufnahme der phosphorylierten α-Galactosidase A über den Mannose-6-phosphat-Rezeptor ist die Grundlage für die Enzymersatztherapie.[19]

Bedingt durch den X-chromosomalen Erbgang ist die Krankheit bei Männern und Frauen unterschiedlich stark ausgeprägt. Männliche Patienten werden als hemizygote und weibliche als heterozygote Merkmalsträger bezeichnet.[20] Früher ging man davon aus, dass nur Männer an Morbus Fabry erkranken könnten, und dass heterozygote Frauen nur Überträgerinnen seien. Dies ist bei der bei weitem überwiegenden Mehrzahl anderer X-chromosomaler Erbkrankheiten – wie beispielsweise bei der Bluterkrankheit oder der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne – der Fall.[21][22] Mittlerweile weiß man, dass auch Frauen, die dieses Merkmal heterozygot haben, an Morbus Fabry erkranken können. Einige Autoren empfehlen daher, von der Bezeichnung X-chromosomal-rezessiv abzusehen, da diese irreführend ist. Stattdessen wird die Terminologie X-chromosomale Vererbung empfohlen (engl. X-linked inheritance).[23][24][25][22] Bei heterozygoten Patientinnen ist in jeder Körperzelle mit DNA ein nicht mutiertes und ein mutiertes X-Chromosom vorhanden. Durch die X-Inaktivierung wird in jeder Zelle eines der beiden X-Chromosome inaktiviert. Die Inaktivierung erfolgt in jeder Zelle eigenständig und nach dem Zufallsprinzip. Rein statistisch werden daher 50 % der Zellen α-Galactosidase A ohne oder mit verminderter Aktivität produzieren – je nach Art der Mutation. Die anderen 50 % der Zellen produzieren α-Galactosidase A mit einer normalen Aktivität („gesunde Zellen“). Ein Teil der aktiven α-Galactosidase A wird von den „mutierten Zellen“ mit dem aktivierten X-Chromosom, auf dem das defekte GLA-Gen sitzt, wie zuvor beschrieben per Endozytose aufgenommen. Dieser Enzymtransfer ist zwar ausreichend, um eine Eliminierung der mutierten Zellen durch das Immunsystem zu verhindern, aber zu gering, um den Gendefekt zu kompensieren, damit die Akkumulation von Globotriaosylceramiden verhindert wird.[26] Im Vergleich zu anderen lysosomalen Enzymen ist die Aufnahme von α-Galactosidase A mittels Enzymtransfer relativ niedrig.[27] Mit der X-Inaktivierung lässt sich zwar erklären, dass im Mittel bei heterozygoten Frauen die Erkrankung deutlich später symptomatisch wird und weniger stark als bei Männern ausgeprägt ist. Sie ist aber kein ausreichendes Modell, um die große Bandbreite an unterschiedlichen Ausprägungen der Krankheit bei Frauen zu verstehen. Beispielsweise benötigen etwa 10 % der Patientinnen im Laufe der Progression der Krankheit eine Nierenersatztherapie, was dem „klassischen Phänotyp“ bei Männern entspricht. Andere heterozygote Frauen bleiben dagegen weitgehend symptomfrei. Die Ursache hierfür ist noch nicht vollständig geklärt.[7] Eine Hypothese geht davon aus, dass Unregelmäßigkeiten bei der Inaktivierung des X-Chromosoms eine wichtige Rolle für die Variationsbreite beim heterozygoten Phänotyp spielen. Man spricht dabei von einer „schiefen (engl. skewed) X-Inaktivierung“, bei der das statistisch zu erwartende 50:50-Verhältnis zwischen „mutierten“ und „gesunden“ Zellen deutlich verschoben ist. Diese Verschiebung wird nicht durch einen Wachstumsvorteil der mutierten Zellen hervorgerufen.[28] Ein Indiz für die schiefe X-Inaktivierung sind heterozygote Patientinnen mit einem Phänotyp, bei dem der Morbus Fabry voll entwickelt ist, da bei über 95 % der Zellen das mutierte X-Chromosom aktiviert ist. Etwa eine von 200 Morbus-Fabry-Patientinnen entspricht diesem Phänotyp. Ein weiteres Indiz für die schiefe X-Inaktivierung ist ein weibliches heterozygotes eineiiges Zwillingspaar, bei dem einer der Zwillinge symptomfrei und der andere klinisch relevant ist.[29] In einer Studie mit 28 Patientinnen konnte zwar bei den meisten Patientinnen eine schiefe X-Inaktivierung in den Leukozyten festgestellt werden, sie stand jedoch in keiner Relation zur klinischen Manifestation der Krankheit oder zur verbliebenen Restenzymaktivität. Die Autoren sehen deshalb keinen Zusammenhang zwischen Phänotyp und schiefer X-Aktivierung.[30]

Die durch Mutationen hervorgerufenen Defekte im GLA-Gen sind sehr heterogen. Bisher wurden über 500 verschiedene Mutationen erfasst. Darunter sind Punktmutationen vom Typ missense und nonsense, Spleißmutationen, kleine Deletionen und Insertionen sowie große Deletionen.[7] Am häufigsten sind Punktmutationen (ca. 71 %), gefolgt von kleinen Deletionen und Insertionen, die weniger als 60 Nukleotide betreffen (ca. 27 %) und großen Deletionen, die ein oder mehrere Exons betreffen (ca. 2 %).[17] In den meisten Fällen führt die Mutation zu einem vollständigen Verlust der Enzymaktivität.[31] Einige Mutationen, die zu Veränderungen in der α-Galactosidase A führen und einen ausreichend großen Abstand vom aktiven Bereich des Enzyms haben, führen nur zu kleinen strukturellen Veränderungen des Enzyms, so dass eine bestimmte Restaktivität des Enzyms noch vorhanden ist. Solche Mutationen, wie beispielsweise p.Met72Val, p.Gln279Glu oder p.Met296Ile, sind durch einen milden Krankheitsphänotyp gekennzeichnet. Die Genprodukte weisen zwar normale Werte für die Michaeliskonstante Km und die Umsatzgeschwindigkeit Vmax auf, allerdings werden diese mutierten Enzyme posttranslational deaktiviert und anschließend schnell abgebaut. Durch Galactose kann die Stabilität dieser mutierten Enzyme in Lymphoyzten offensichtlich erhöht werden.[17]

Einen ausgesprochenen Hotspot, das ist ein für Mutationen besonders anfälliger Bereich, gibt es auf dem GLA-Gen nicht. Auffällig sind gehäufte DNA-Umgruppierungen (DNA Rearrangements) in Exon 7, das offensichtlich eine erhöhte Anfälligkeit für Umgruppierungen aufweist.[17]

Pathologie

Globotriaosylceramid, das Substrat des Enzyms α-Galactosidase A, sammelt sich bei einem Defekt des Enzyms in den Zellen an.
Digalactosaylceramid, eines der Stoffwechselprodukte, das sich bei Morbus Fabry in den Endothelien anreichert.
Globotriaosylshingosin (lyso-Gb3), ein Stoffwechselprodukt von Globotriaosylceramid (Gb3)

Der Morbus Fabry gehört zu der mindestens 50 Mitglieder umfassenden Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten und dort zur Untergruppe der Sphingolipidosen. Die Erkrankung beruht auf einem Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galactosidase A. Durch dieses Defizit sammeln sich bestimmte Stoffwechselprodukte, wie beispielsweise Globotriaosylceramid (Gb3, früher auch Ceramid-trihexosid genannt), in den Endothelzellen verschiedener Organsysteme an. Die verminderte Aktivität der α-Galactosidase führt im Wesentlichen zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramid. Daneben reichert sich auch Digalactosaylceramid – vor allem in den Nieren – und Globotriaosylshingosin (lyso-Gb3) an.[32] Die genauen Zusammenhänge zwischen verminderter oder gar völlig fehlender Aktivität der α-Galctosidase A und den pathologischen Vorgängen in den betroffenen Organen – die letztlich zur Fabry-Krankheit führen – sind noch unzureichend aufgeklärt.[33] Die Vielfältigkeit der betroffenen Organe lässt darauf schließen, dass sekundäre biochemische Mechanismen, in der Sphingolipide eine Rolle spielen, den Verlauf der Erkrankung bestimmen.[34][35] Die im nachfolgenden Kapitel beschriebenen Symptome wie beispielsweise progredientes chronisches Nierenversagen werden in vielen Publikationen der Akkumulation von Globotriaosylceramid im Lysosom von Endothelzellen zugeschrieben.[3] Eine Reihe von klinischen Effekten, insbesondere bei der Enzymersatztherapie des Morbus Fabry, passen jedoch nicht zu dieser offensichtlich vereinfachten Modellvorstellung. So sind beispielsweise bei einem Teil der Patienten progressive Komplikationen zu beobachten,[36] was darauf schließen lässt, dass es keine direkte Korrelation zwischen Gb3 und klinischer Manifestation des Morbus Fabry gibt. Zu dem vereinfachten Modell passt auch nicht die Beobachtung, dass ein großer Teil weiblicher GLA-Mutationsträger Symptome entwickelt, die denen hemizygoter Patienten ähneln, obwohl diese Patientinnen beachtliche Mengen an zirkulierendem Enzym aufweisen.[37][38][39][40][41] Zudem beginnt die Ansammlung von Gb3 im Lysosom bei hemizygoten Patienten schon im frühesten Kindesalter beziehungsweise vorgeburtlich, lange bevor sich klinisch relevante Symptome entwickeln.[42] Es gibt auch weder bei hemizygoten noch bei heterozygoten Patienten eine Korrelation zwischen dem Erkrankungsgrad und dem Plasma- oder Urinspiegel von Gb3.[41][43][44] Da selbst bei Patienten ohne jegliche Aktivität der α-Galactosidase A sich die Krankheit nicht im Kindesalter manifestiert, geht man davon aus, dass die Akkumulation von Gb3 nicht die unmittelbare Ursache für den Morbus Fabry ist.[45] Aktuell nimmt man an, dass Globotriaosylsphingosin – ein Stoffwechselprodukt von Globotriaosylceramid – letztlich die Ursache für die pathologischen Schäden beim Morbus Fabry ist. Zumindest bei der Schädigung der Glomeruli, die zur Niereninsuffizienz beim Morbus Fabry führt, spielt lyso-Gb3 eine entscheidende Rolle. Lyso-Gb3 setzt TGF-β1 und den Makrophagen-Inhibitor CD74 frei. Der darauf folgende Pathomechanismus gleicht dem einer diabetischen Nephropathie.[7][33]

Diagnose

Die wesentlichen bei Morbus Fabry betroffenen Organe.

Klinisches Bild

Bei den Patienten und den Verlaufsformen des Morbus Fabry unterscheidet man zwei Arten: Die „klassischen“ hemizygoten Patienten, bei denen die α-Galactosidase A keinerlei Aktivität hat, und die „atypischen“ Heterozygoten, bei denen noch eine Restaktivität des Enzyms vorhanden ist. Der klassische Krankheitsverlauf äußerst sich in einem frühen Auftreten der Symptome, meist in mehreren Organen. Deutlich später treten dagegen die Symptome bei den atypischen heterozygoten Patienten auf. Zudem kann in solchen Fällen die Krankheit lokal, beispielsweise auf das Myokard, begrenzt sein.[14] Männliche Patienten entwickeln schon ab dem Kindesalter die für Morbus Fabry typischen Symptome. Bei Frauen ist dies häufig erst in einem Alter von 40 bis 50 Jahren der Fall. Durch die Restaktivität an α-Galaktosidase A sind die Symptome auch weniger stark ausgeprägt.

Die Symptome der Erkrankung bewirken vor allem bei den männlichen Patienten eine Lebensqualität auf einem niedrigen Niveau.[46] Es ist vergleichbar mit dem von AIDS-Patienten.[10] Bei Morbus-Fabry-Patientinnen ist die Lebensqualität auf einem ähnlichen Niveau wie bei Patienten mit Multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis.[47]

Der Morbus Fabry hat erhebliche negative Einfüsse auf das psychosoziale Umfeld der Betroffenen. Über die Hälfte der männlichen Patienten ist unverheiratet. Ein hoher Anteil ist ohne Arbeitsplatz.[48] Depressionen sind bei Morbus-Fabry-Patienten ausgesprochen häufig. Sie werden unterdiagnostiziert beziehungsweise unterbehandelt und mindern die Lebensqualität der Patienten signifikant. Einer Studie zufolge leiden 46 % der Patienten unter Depressionen und bei 28 % sind diese so schwerwiegend, dass sie klinisch relevant sind. Auf der Hamilton-Skala werden dabei Werte über 26 erreicht.[49] Im Gegensatz zur Normalbevölkerung ist der Anteil an Männern mit schweren Depressionen (36 %) höher als bei Frauen (22 %).[50]

Mehrere Studien empfehlen die psychiatrische und neuropsychologische Untersuchung von Patienten mit Morbus Fabry.[51][47][7] Im Detail beklagen die Patienten körperliche Beschwerden, Traurigkeit und seelisches Leid. Unter Stress nehmen die körperlichen Beschwerden zu. Psychologische Test zeigen überdurchnittliche Verhaltensstörungen, Misstrauen, Abwehrhaltungen, emotionale Aufwühlung und das Gefühl der Isoliertheit. Die Ergebnisse dieser Tests gleichen weitgehend denen von Schmerzpatienten.[52]

Der Severity Index ist eine Kennzahl, die den Schweregrad einer Erkrankung bestimmt. Für männliche Morbus-Fabry-Patienten wurde die Penetranz mit 100 % und der Schweregrad mit 84 % eingestuft. Für Patientinnen liegen die Werte für die Penetranz bei 70 % und für den Schweregrad bei 4 %[24].[22]

Die Symptome sind vielschichtig und können individuell unterschiedlich auftreten. Für die Diagnosestellung sind die frühen Symptome von großer Bedeutung. Die meisten späten Symptome bestimmen dagegen die Mortalität (Sterberate) der Patienten.

Frühe Zeichen und Symptome

Durch Morbus Fabry hervorgerufene Angiokeratome. Angiokeratome sind kleine erhabene dunkelrote Flecken, die mit zunehmendem Alter in ihrer Größe und Anzahl zunehmen. Typischerweise bilden sie sich am unteren Rücken (A), dem Gesäß (C), den Leisten und den Flanken (D) sowie dem oberen Bereich der Oberschenkel. Ihr Auftreten kann auch auf ganz bestimmte Bereiche, wie beispielsweise den Nabel (B), begrenzt sein.[7]
Die rot-violetten vaskulären Hautläsionen behalten unter Druck ihre Farbe. Im linken Bild sind sie im Bereich des Nabels. Gelegentlich finden sie sich auch auf den Lippen und den Mundschleimhäuten (rechtes Bild).[13]
Schmerzen

Eines der ersten Symptome bei der klassischen Verlaufsform des Morbus Fabry sind Schmerzen in Händen und Füßen, den Akren. Diese Akroparästhesien treten bereits in der Kindheit auf. Sie werden durch Schäden an den dünnen Nervenfasern (Small-fibre-Neuropathie) des vegetativen[53] und des peripheren somatischen Nervensystem[54] hervorgerufen. Etwa 60 bis 80 % der Jungen und Mädchen mit der klassischen Verlaufsform sind von diesen Schmerzen betroffen.[55][56] Zwei Arten von Schmerzen werden von den Patienten beschrieben: Periodisch wiederkehrende anfallartige Schmerzattacken, auch „Fabry-Krisen“ genannt, mit brennenden Schmerzen, die von den Händen und Füßen ausgehend in andere Körperteile ausstrahlen, und chronische Schmerzen, die brennenden und kribbelnden Parästhesien entsprechen.[57] Die Fabry-Krisen können durch Fieber, sportliche Betätigung, Stress, Erschöpfung und schnelle Temperaturwechsel ausgelöst werden.[58] Diese Symptome werden oft als rheumatische Beschwerden, Raynaud-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes und vor allem als Wachstumsschmerzen fehlinterpretiert. Die Schmerzen lassen im Erwachsenenalter meist nach. Sie treten bei Jungen früher und häufiger als bei Mädchen auf. Bei Jungen durchschnittlich im siebten Lebensjahr, bei Mädchen im neunten.[56] Die Schmerzen haben einen erheblichen negativen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten.[46][50][7]

Gastrointestinale Beschwerden

Beschwerden des Verdauungstraktes sind ein weiteres häufiges, meist unterschätztes,[59] frühes Symptom des Morbus Fabry. Diese Leiden bleiben meist auch noch im Erwachsenenalter erhalten. Die Patienten beklagen Bauchschmerzen, meist nach dem Essen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Dies kann wiederum die Ursache für eine Anorexie (Appetitlosigkeit) sein. Verursacht werden diese gastrointestinalen Symptome vermutlich von Gb3-Ablagerungen in den autonomen Ganglien (Ganglia autonomica) des Darms und den mesenterischen Blutgefäßen.[60]

Anhidrose

Viele Morbus-Fabry-Patienten können keinen Schweiß absondern (Anhidrose)[61] oder dies nur stark vermindert tun (Hypohidrose)[62]. Die Werte für die Hautimpedanz sind daher vergleichsweise niedrig.[63] Die Anhidrose/Hypohydrose kann bei den Betroffenen zu einer Wärmeintoleranz[64] und erheblichen Einschränkungen bei sportlichen Betätigungen führen.[65][7] In einer Studie mit 714 Morbus-Fabry-Patienten wurde bei 53 % der männlichen und bei 28 % der weiblichen Probanden eine Anhidrose diagnostiziert.[62] Die Ursache für die verminderte Fähigkeit der Schweißabsonderung sind die Lipid-Ansammlungen innerhalb der Neuronen des vegetativen Nervensystems.[63]

Angiokeratome

Das am leichtesten zu erkennende Frühsymptom bei Morbus Fabry sind Angiokeratome. Dies sind gutartige rot-violette Hautveränderungen mit leichten Erhebungen. Sie werden typischerweise an Gesäß, Leistenregion, Bauchnabel und Oberschenkel gebildet. Gelegentlich sind auch die Schleimhäute, beispielsweise im Mund, betroffen. In den meisten Fällen handelt es sich bei den Angiokeratomen um kleine oberflächliche Angiome, die durch Schäden des vaskulären Endothels der Haut, verbunden mit Vasodilatationen in der Haut, entstanden sind. Sie nehmen in Anzahl und Größe mit dem Alter zu und können einzeln oder in Gruppen auftreten.[62][66] Neben den Angiomen wurden auch Fälle mit Teleangiektasien[62][64] und subkutanen Ödemen[67] als Ursache der Angiokeratome berichtet.[7]

  • Histologisches Präparat einer mittels Biopsie entnommenen Hautprobe eines Patienten mit Morbus Fabry. In der lichtmikroskopischen Aufnahme lassen sich die typischen Hautläsionen als kleine oberflächliche Angiome erkennen.
    Histologisches Präparat einer mittels Biopsie entnommenen Hautprobe eines Patienten mit Morbus Fabry.
    In der lichtmikroskopischen Aufnahme lassen sich die typischen Hautläsionen als kleine oberflächliche Angiome erkennen.
  • Fluoreszenzmikroskopaufnahmen eines Gefrierschnittes der Haut eines Morbus-Fabry-Patienten. Auffällig ist der Mangel an intraepidermalen Nervenfasern und das Vorhandensein von Fasern, die zum subepidermalen Nervenplexus gehören (Pfeile). Die untere Hautprobe stammt dagegen vom Rücken des Patienten. Hier ist die dichte Innervation der Epidermis (Pfeile) auffällig.
    Fluoreszenzmikroskopaufnahmen eines Gefrierschnittes der Haut eines Morbus-Fabry-Patienten.
    Auffällig ist der Mangel an intraepidermalen Nervenfasern und das Vorhandensein von Fasern, die zum subepidermalen Nervenplexus gehören (Pfeile). Die untere Hautprobe stammt dagegen vom Rücken des Patienten. Hier ist die dichte Innervation der Epidermis (Pfeile) auffällig.
  • Zeichnung nach einer Mikroskopbetrachtung einer Carminfärbung der Epidermis mit einem Angiokeratom. Aquarell aus Johannes Fabrys Artikel von 1898.
    Zeichnung nach einer Mikroskopbetrachtung einer Carminfärbung der Epidermis mit einem Angiokeratom. Aquarell aus Johannes Fabrys Artikel von 1898.
Vortexkeratopathie
Eine Vortexkeratopathie (Cornea verticillata) bei einem Morbus-Fabry-Patienten in der Betrachtung mit einer Spaltlampe.[13] Das beidseitig auftretende cremefarbene wirbelartige Muster beeinträchtigt nicht die Sehschärfe.[7]

Charakteristische Hornhauttrübungen sind das häufigste frühe Symptom des Morbus Fabry. Sie können an der Spaltlampe sicher diagnostiziert werden und treten bei nahezu allen hemizygoten Patienten auf.[68][69][70] Diese Form der Hornhauttrübung wird als Cornea verticillata oder Vortexkeratopathie bezeichnet. Sie tritt beidseitig auf und hat ein charakteristisches cremefarbenes wirbelartiges Muster. Die Trübung beeinträchtigt die Sehschärfe nicht. Einige Arzneimittel wie Amiodaron und Chloroquin erzeugen bei längerer Einnahme ebenfalls Vortexkeratopathien.[71][7]

Späte Symptome

Nierenschädigung

Wie die meisten Symptome bei Morbus Fabry zeigt auch die Schädigung der Nieren einen progressiven Verlauf, der mit dem terminalen Nierenversagen endet und von einer deutlich reduzierten Lebenserwartung begleitet ist.[72] Bei dem klassischen Krankheitsbild des Morbus Fabry führen die Gb3-Ansammlungen in den Endothelzellen des Glomerulums, in den Mesangiumzellen, in den Podozyten und in den Zellen des Interstitiums zur Schädigung der Niere.[73] Bei diesen Zellen handelt es sich um ausdifferenzierte Epithelzellen. Auch im Epithel der Henle-Schleife und des distalen Tubulus sowie im Endothel und den Zellen der glatten Muskulatur der Arteriolen der Niere finden sich Glycosphingolipid-Ansammlungen.[74][75] Im Transmissionselektronenmikroskop (TEM) sind die Gb3-Ablagerungen im Zytoplasma gut zu erkennen. Sie haben die Form von Myelinstrukturen und stoßen an den Zellkern. Mit zunehmender Gb3-Akkumulation wird das Mesangium aufgeweitet, worauf eine segmentale oder globale Glomerulosklerose mit Eindickung der Basalmembranen erfolgt[76]. Mikrovaskuläre Läsionen und Schädigungen der Podozyten sowie der Epithelzellen des Tubulus werden dabei als mögliche Mechanismen diskutiert.[77] Die Nierenschädigung beginnt beim klassischen Krankheitsverlauf in der zweiten bis dritten Lebensdekade. Zunächst ist eine Mikroalbuminurie, das ist die Ausscheidung geringer Mengen des Eiweißes Albumin über den Urin, zu beobachten, die sich zu einer Proteinurie (die Ausscheidung größerer Mengen an Eiweiß über den Urin) weiterentwickelt. Der Verlauf ähnelt einer diabetischen Nephropathie und trägt unmittelbar zur Progression der Fabry-Nephropathie bei. Mit zunehmendem Alter wird die Proteinurie immer schwerwiegender.[74] Im weiteren Verlauf entwickelt sich eine Isosthenurie, das heißt, die Nieren verlieren ihre Konzentrations- oder Verdünnungsfähigkeit vollständig. Damit einher gehen Veränderungen bei der tubulären Rückresorption, Sekretion und Exkretion. Anfänglich wird die Nierenschädigung durch eine glomeruläre Hyperfiltration überdeckt. Ist aber erst einmal eine kritische Anzahl von Nephronen geschädigt, so nimmt die Nierenfunktion progressiv ab. Die glomeruläre Filtrationsrate, ein Maß für die Filtrationsleistung der Nieren, nimmt unbehandelt pro Jahr um etwa 12 ml/min ab.[77] In der dritten bis fünften Lebensdekade verschlechtert sich die Nierenfunktion allmählich und eine renale Azotämie – dies ist die abnorme Vermehrung von stickstoffhaltigen Stoffwechselprodukten wie beispielsweise Harnstoff und Kreatinin im Blut – tritt ein.[78] In diesem Stadium dominieren Fibrose, Sklerose und tubuläre Atrophie die Fabry-Nephropathie und führen letztlich zum terminalen Nierenversagen, das bei männlichen Patienten in der vierten bis fünften Dekade eintritt.[79][80] Etwa 17 % aller männlichen und 1 % aller weiblichen Morbus-Fabry-Patienten entwickeln eine terminale Niereninsuffizienz und werden dialysepflichtig.[77] Dabei ist die Hälfte der Patienten unter 53 Jahre alt.[79] Das terminale Nierenversagen ist ein wesentlicher Faktor für die Morbidität und Mortalität. Ohne Nierenersatztherapie führt eine Urämie (Harnvergiftung) unweigerlich zum Tod.[80][7]

  • Gewebeproben aus der Niere von Patienten mit Morbus Fabry
  • Diese lichtmikroskopische Aufnahme zeigt die Akkumulation von Gb3 ist in den Endothelien des Glomerulums, in den Mesangiumzellen, den Zellen im Intersitium und in den Podozyten.
    Diese lichtmikroskopische Aufnahme zeigt die Akkumulation von Gb3 ist in den Endothelien des Glomerulums, in den Mesangiumzellen, den Zellen im Intersitium und in den Podozyten.
  • Ebenfalls eine lichtmikroskopische Aufnahme. In den Podozyten ist die erhöhte Ansammlung an Gb3 durch eine violette Anfärbung sichtbar gemacht worden.
    Ebenfalls eine lichtmikroskopische Aufnahme. In den Podozyten ist die erhöhte Ansammlung an Gb3 durch eine violette Anfärbung sichtbar gemacht worden.
  • Die TEM-Aufnahme zeigt die massive elektronendichte (= schwarze) Ansammlung an Glycosphingolipiden im Lysosom der Podozyten.
    Die TEM-Aufnahme zeigt die massive elektronendichte (= schwarze) Ansammlung an Glycosphingolipiden im Lysosom der Podozyten.
  • Ebenfalls eine TEM-Aufnahme. Sie zeigt die Inklusionen von Glycosphingolipiden unterschiedlicher Form und Größe in den Zellen des distalen Tubulus.
    Ebenfalls eine TEM-Aufnahme. Sie zeigt die Inklusionen von Glycosphingolipiden unterschiedlicher Form und Größe in den Zellen des distalen Tubulus.
  • TEM-Aufnahme von den Endothelien und Zellen der glatten Muskulatur einer Nierenarteriole mit Inklusionen von Glycosphingolipiden.
    TEM-Aufnahme von den Endothelien und Zellen der glatten Muskulatur einer Nierenarteriole mit Inklusionen von Glycosphingolipiden.
Herzschädigung
Kardiale Magnetresonanztomographien. A) linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) bei einem 51-jährigen dialysepflichtigen Patienten mit zerebrovaskulärer Beteiligung. B) 56-jähriger Patient mit hypertropher Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörung, Leukoaraiose sowie Transplantatniere. C) Late-Enhancement-Messung nach der Gabe eines gadoliniumhaltigen Kontrastmittels bei einer 63-jährigen dialysepflichtigen Patientin.

Etwa 40 bis 60 % der Morbus-Fabry-Patienten zeigen kardiale Symptome wie linksventrikuläre Hypertrophie (LVH, Verdickung der Herzwände der linken Herzkammer ), Herzrhythmusstörung (Arrhythmie), Angina pectoris (anfallsartiger Schmerz in der Brust) und Dyspnoe (erschwerte Atemtätigkeit).[80][81][82][83][84] Die Herzrhythmusstörung und die beeinträchtigte Herzfrequenzvariabilität werden vom Sinusknoten, dem Erregungsleitungssystem, und einer Störung des Gleichgewichts zwischen sympathischem und parasympathischem Tonus hervorgerufen. Diastolische Dysfunktionen und linksventrikuläre Hypertrophien sind wichtige Symptome des Morbus Fabry. Für Männer sind diese Symptome grundsätzlich schwerwiegender als für Frauen. Myokardischämien (Durchblutungsstörungen des Herzmuskels) sind die Folge einer schlechten Koronardurchblutung.[85] Im Alter entwickeln sich progredient Myokardfibrosen, die sowohl reversibel interstitiell als auch irreversibel narbig (replacement fibrosis) sind.[86][87] Die irreversiblen narbigen Fibrosen bilden sich in fast allen Fällen zuerst in der hinteren seitlichen Herzwand und im Midmyokard. Bei Patienten im Endstadium reduziert eine transmurale (die gesamte Dicke der Wandschicht des Herzens betreffende) narbige Fibrose allmählich die Herzfunktion bis zur kongestiven Herzinsuffizienz.[88][89][90][91] Maligne Arrhythmien sind für die meisten Fälle von Herztod bei Morbus-Fabry-Patienten verantwortlich.[84][91][7]

Die linksventrikuläre strukturelle Veränderungen des Herzens finden sich bei Morbus-Fabry-Patienten häufig. Mittels Echokardiografie (Ultraschalluntersuchung des Herzens) oder kardialer Magnetresonanztomographie (MRT) können die meist konzentrischen Hypertrophien[81][82] sichtbar gemacht werden. Da mit zunehmendem Alter durch die Ersatzfibrose die linksventrikuläre Hinterwand des Herzens immer dünner wird, ist die Messung der Septumdicke – das ist die Stärke der Scheidewand zwischen linker und rechter Herzhälfte – besonders wichtig. Unabhängig von den strukturellen Veränderungen scheint die Systole, die Phase, in der das Blut aus der linken und rechten Herzkammer herausgepresst wird, bei der Messung mit konventionellen Methoden weitgehend erhalten zu bleiben.[81][82][83][92] Die durch Morbus Fabry verursachte Kardiomyopathie ist durch eine reduzierte Kontraktion und Relaxation des Herzmuskels gekennzeichnet. Gewebedoppler (sowohl tissue velocity imaging als auch strain rate imaging) kann die Herzmuskelfunktion quantifizieren.[93][7] Mit dieser Methode kann die Kardiomyopathie noch vor der Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie diagnostiziert werden.[92][94]

  • Echokardiografien von Patienten mit Morbus Fabry
  • parasternale lange Achse: Deutlich sichtbar die linksventrikuläre Hypertrophie mit erhöhter Septumdicke.
    parasternale lange Achse: Deutlich sichtbar die linksventrikuläre Hypertrophie mit erhöhter Septumdicke.
  • parasternale kurze Achse: Die Aufnahme zeigt ebenfalls eine linksventrikuläre Hypertrophie.
    parasternale kurze Achse: Die Aufnahme zeigt ebenfalls eine linksventrikuläre Hypertrophie.
  • Gewebedoppler-Echokardiographie des Mitralanulus (Mitralring) mit nahezu normaler systolischer Funktion.
    Gewebedoppler-Echokardiographie des Mitralanulus (Mitralring) mit nahezu normaler systolischer Funktion.

Bei vielen Morbus-Fabry-Patienten ist auch der rechte Ventrikel hypertroph (rechtsventrikuläre Hypertrophie, RVH). Die Herzkammer hat dabei eine normale Größe und die Systole ist ebenfalls normal; die diastolische Funktion ist massiv gemindert. Zwei Drittel der Patienten mit LVH zeigen auch das Symptom der RVH.[95][96] Die rechtsventrikuläre Hypertrophie ist eine wahrscheinliche Ursache dafür, dass Patienten mit einer guten linksventrikulären Herzfunktion eine geringe körperliche Ausdauer haben und unter Organomegalie (Organvergrößerung) sowie Lymphödemen leiden.[97][7]

Bedingt durch die Schädigung der Herzfunktion weisen die Elektrokardiogramme (EKG) von adulten Morbus-Fabry-Patienten mit der klassischen Ausprägung der Erkrankung charakteristische Veränderungen auf.[7]

  • Elektrokardiogramme (EKG) von Patienten mit Morbus Fabry
  • Das EKG eines Morbus_Fabry-Patienten zeigt eine linksventrikuläre Hypertrophie mit erhöhtem Sokolow-Lyon-Index, reduzierter ST-Strecke und negativen T-Wellen in den linken EKG-Ableitungen.
    Das EKG eines Morbus_Fabry-Patienten zeigt eine linksventrikuläre Hypertrophie mit erhöhtem Sokolow-Lyon-Index, reduzierter ST-Strecke und negativen T-Wellen in den linken EKG-Ableitungen.
  • Ein 24-Stunden-EKG wird häufig vor und nach einer Enzymersatztherapie durchgeführt, wenn der Patient über Herzrhythmusstörungen oder Herzklopfen berichtet.
    Ein 24-Stunden-EKG wird häufig vor und nach einer Enzymersatztherapie durchgeführt, wenn der Patient über Herzrhythmusstörungen oder Herzklopfen berichtet.
Zerebrovaskuläre Schädigungen

Auf die frühen, meist in der Jugend auftretenden, Symptome der peripheren Neuropathien folgen im Erwachsenenalter häufig zerebrovaskuläre Erkrankungen und autonome Dysfunktionen (Erkrankungen beziehungsweise Funktionsstörungen des vegetativen Nervensystems). Einige der besonders ungünstigen neurologischen Wesensmerkmale von Morbus Fabry werden durch zerebrale, an mehreren Stellen auftretende (multifokale) Durchblutungsstörungen in den kleinen Blutgefäße verursacht.[98][99] Die zerebrovaskulären Veränderungen können einer Vielfalt unterschiedlicher Anzeichen und Symptomen führen. Die Bandbreite geht dabei von Kopfschmerzen und Schwindelgefühlen, über transitorische ischämische Attacken und ischämische Schlaganfälle,[99][100][98] bis zu vaskulärer Demenz.[101][102][7]

Die Prävalenz für einen Hirninfarkt liegt bei männlichen Patienten bei etwa 6,9 % und bei weiblichen bei 4,3 %. Sie ist wesentlich höher als in der Gesamtbevölkerung. Das mittlere Alter beim ersten Hirninfarkt beträgt bei Männern mit Morbus Fabry etwa 39 und bei Frauen 46 Jahre. Nicht selten ist ein Hirninfarkt die erste Manifestation des Morbus Fabry.[99] In den meisten Fällen wird der Hirninfarkt durch kleine Blutgefäße ausgelöst. Daneben sind noch Dolichoektasien (syn. dilatative Arteriopathien, Arterienaufweitungen) der vertebrobasilären Zirkulation als Auslöser beschrieben.[100][103][7] Die Thrombenbildung wird möglicherweise durch eine gesteigerte Adhäsion von neutrophilen Granulozyten und Monozyten an den Endothelien[104] oder durch eine lokal erhöhte Durchblutung (Hyperperfusion) gefördert[105][106][107]. Der Serumspiegel des Enzyms Myeloperoxidase ist bei Männern mit Morbus Fabry ein Biomarker für das Risiko eines vaskulopathisch bedingten Vorfalls[108].[7]

  • Die axiale MRT des Gehirns eines 27-jährigen Morbus-Fabry-Patienten mit ischämischem Schlaganfall zeigt den Schlaganfall in der linken zerebralen Hemisphäre. Der Patient wies sonst keine Symptome der Erkrankung auf.
    Die axiale MRT des Gehirns eines 27-jährigen Morbus-Fabry-Patienten mit ischämischem Schlaganfall zeigt den Schlaganfall in der linken zerebralen Hemisphäre. Der Patient wies sonst keine Symptome der Erkrankung auf.
  • Hyperintensitäten der weißen Hirnsubstanz, lakunare Hirninfarkte und Mikroblutungen. A) Die axiale MRT zeigt vielfältige Läsionen der weißen Hirnsubstanz in der zerebralen Hemisphäre eines 53-jährigen männlichen Patienten mit einem Fazekas-Score von 9. B) Lakune und Mikroblutungen bei dem selben Patienten.
    Hyperintensitäten der weißen Hirnsubstanz, lakunare Hirninfarkte und Mikroblutungen.
    A) Die axiale MRT zeigt vielfältige Läsionen der weißen Hirnsubstanz in der zerebralen Hemisphäre eines 53-jährigen männlichen Patienten mit einem Fazekas-Score von 9.
    B) Lakune und Mikroblutungen bei dem selben Patienten.
  • Die T1-gewichteten sagittalen (A) und axialen (B) MRTs zeigen ein symmetrisch hohes Signal im Thalamus (das sogenante Pulvinar Sign) eines 66-jährigen männlichen Patienten. (C) und (D), ebenfalls T1-gewichtet, zeigen das Pulvinar Sign bei einem 42-jährigen Patienten.
    Die T1-gewichteten sagittalen (A) und axialen (B) MRTs zeigen ein symmetrisch hohes Signal im Thalamus (das sogenante Pulvinar Sign) eines 66-jährigen männlichen Patienten. (C) und (D), ebenfalls T1-gewichtet, zeigen das Pulvinar Sign bei einem 42-jährigen Patienten.
  • Die Time-of-Flight-Magnetresonanzangiographien von vier Morbus-Fabry-Patienten zeigen erweiterte (ektatische) Blutgefäße (Dolichoektasien der vertebrobasilären Zirkulation).
    Die Time-of-Flight-Magnetresonanzangiographien von vier Morbus-Fabry-Patienten zeigen erweiterte (ektatische) Blutgefäße (Dolichoektasien der vertebrobasilären Zirkulation).
Weitere Spätfolgen
Schwerhörigkeit bei zwei männlichen Patienten. A) Ein 30-Jähriger und B) ein 54-Jähriger

Die an Nieren, Herz und Gehirn hervorgerufenen Schäden stellen den wesentlichen Anteil an der Mortalität des Morbus Fabry. Andere Spätfolgen sind klinisch relevant, leisten aber keinen oder nur einen geringen Beitrag zur Mortalität der Erkrankung. So sind beispielsweise Schäden am Gehör- und Gleichgewichtsorgan weit verbreitet. 80 % der männlichen und 77 % der weiblichen Patienten weisen einen progressiven Verlust des Gleichgewichtssinns auf.[109] Die Funktion des Gleichgewichtsorgans lässt sich mittels Kopfimpulstest überprüfen. Bei hemizygoten Patienten mit klassischm Verlauf der Erkrankung sind progressiver Hörverlust und plötzliche Taubheit ausgesprochen häufig.[110] Die Akkumulation von α-Galactosidase A kann darüber hinaus zu Tinnitus und Vertigo führen.[111][112]

Die Atemwege sind bei vielen Morbus-Fabry-Patienten ebenfalls von der Erkrankung betroffen. Atembeschwerden (Dyspnoe), chronischer Husten, sowie Fiepen und Giemen ist bei beiden Geschlechtern weit verbreitet.[113][114] Atemwegsobstruktionen weisen einer Studie zufolge 61 % der männlichen und 26 % der weiblichen Patienten auf.[115][116][7]

Veränderungen am Skelett, die im Wesentlichen die Knochendichte betreffen, sind auch ein häufiges Spätsymptom des Morbus Fabry. In einer Studie wurde bei 88 % der Patienten mit einem Durchschnittsalter von 31 Jahren und klassischem Verlauf der Erkrankung, mit Hilfe der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) entweder eine Osteopenie oder das fortgeschrittene Stadium, eine Osteoporose, diagnostiziert.[117][118] In einer nachfolgenden größeren Studie wurde bei etwa 50 % der Morbus-Fabry-Patienten eine Osteopenie festgestellt.[119] Die reduzierte Knochendichte kann zu Spontanfrakturen führen.[120]

Probleme bei der Diagnosestellung

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wird der Morbus Fabry von den meisten Kinderärzten und Internisten falsch diagnostiziert und entsprechend falsch behandelt. Eine Studie aus dem Jahr 2010 analysierte die Krankengeschichten von 45 Patienten mit Morbus Fabry. Die meisten Patienten klagten in ihrer Jugend über neuropathische Schmerzen als erstes Krankheitssymptom – es wurde in den meisten Fällen als „rheumatisches Fieber“ fehldiagnostiziert. Sieben Patienten wurden über Jahre mit Penicillin behandelt. Bei zehn Patienten mit Bauchschmerzen wurde eine Lebensmittelvergiftung oder „unspezifischer Schmerz“ diagnostiziert. Das Erstsymptom Anhidrose konnte keiner Ursache zugeordnet werden und Angiokeratome wurden als Petechien gedeutet. Im Durchschnitt dauerte es 19,7 Jahre, bis die korrekte Diagnose ‚Morbus Fabry‘ gestellt wurde.[121] In einer früheren Studie mit 366 Patienten betrug diese Zeitdifferenz bei Männern 13,7 und bei Frauen 16,3 Jahre.[122] Eine britische Studie aus dem Jahr 2001 ermittelte bei männlichen Patienten ein mittleres Alter von 22 Jahren für die Erstdiagnose, die mit einem durchschnittlichen Abstand von 8 Jahren nach den ersten Symptomen gestellt wurde.[123] In diesem langen Zeitraum zwischen ersten Symptomen und korrekter Diagnosestellung haben viele Patienten eine lange und frustrierende Odyssee vor Arzt zu Arzt hinter sich.[9][124] In den meisten Fällen erfolgt die korrekte Diagnosestellung eher zufällig bei einem Augenarzt über die Cornea verticillata (Vortexkeratopathie) oder beim Hautarzt über die Angiokeratome.[123] Eine möglichst frühzeitige Diagnosestellung ist bei Morbus Fabry aus mehreren Gründen wichtig. Zum einen gibt es seit 2001 die Möglichkeit, die Krankheit zu behandeln. Die Lebensqualität der Betroffenen kann dadurch erheblich verbessert werden und die Organschädigungen zumindest reduziert oder verzögert werden. Andererseits kann bei Familienangehörigen die genetische Veranlagung für die Krankheit noch vor dem Auftreten erster Symptome erkannt werden. In solchen Fällen ist eine Überwachung der Krankheitsentwicklung und frühzeitige Therapie möglich, bevor die Erkrankung symptomatisch wird.[48]

Pränatale Diagnose

Die Diagnose Morbus Fabry ist vorgeburtlich, das heißt pränatal, möglich. Dazu kann die biochemische oder die molekulare Pränataldiagnostik verwendet werden. Bei ersterer kann die Aktivität der α-Galactosidase A von Chorionzotten entweder direkt oder in einer Zellkultur gemessen werden. Die Entnahme per Chorionzottenbiopsie ist in der 10. Schwangerschaftwoche möglich. Die Diagnose von kultivierten amniotischen Zellen (Zellen im Fruchtwasser), die per Amniozentese aus dem Fruchtwasser entnommen werden) ist um die 14. Schwangerschaftswoche möglich. Aufwändiger ist die Bestimmung des Genotyps mittels DNA-Analyse (Gentest). Eine genetische Beratung wird üblicherweise vor der pränatalen Diagnostik durchgeführt. Aus ethischen Gründen wird die pränatale Diagnostik bei Morbus Fabry, speziell bei weiblichen Feten, sehr kontrovers diskutiert. Mit der Verfügbarkeit der Enzymersatztherapie hat sich diese Diskussion auf männliche Feten ausgeweitet. Einige Autoren empfehlen die pränatale Diagnostik grundsätzlich nur bei männlichen Feten. Die Geschlechtsbestimmung des Fetus ist in der 9. bis 11. Schwangerschaftswoche aus dem Blut der Mutter möglich.[7]

Die Präimplantationsdiagnostik ist prinzipiell möglich und wurde auch schon durchgeführt. Es gibt dazu bisher (Stand: September 2011) noch keine Veröffentlichungen.[125]

Therapie

Die Entwicklung von wirksamen Behandlungsmethoden, insbesondere von Wirkstoffen, ist beim Morbus Fabry – wie bei allen lysosomalen Speicherkrankheiten – ausgesprochen schwierig. Einerseits gibt es wegen der niedrigen Inzidenz nur sehr wenige Patienten für die Durchführung von klinischen Studien und andererseits sind die Anforderungen bezüglich der Arzeimittelsicherheit bei der Einnahme über lange Zeiträume sehr hoch. Die Medikamente sind lebenslang und idealerweise vor dem Auftreten der ersten Symptome, also von weitgehend gesunden Patienten, einzunehmen.[126] Bedingt durch die Seltenheit der Erkrankung ist der Markt für ein entwickeltes Medikament ausgesprochen klein. Die in der Pharmaindustrie üblichen hohen Entwicklungskosten verteilen sich somit über eine kleine Anzahl von Patienten, was sehr hohe Behandlungskosten pro Patient zur Folge hat.

Enzymersatztherapie

Eine Behandlung ist durch das Enzym Agalsidase möglich, das unter den Handelsnamen Fabrazyme und Replagal erhältlich ist.[127] Liegt bereits eine erhöhte Eiweißausscheidung im Urin als Hinweis auf eine Nierenschädigung vor, kann durch zusätzliche Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten, zwei verwandten Klassen blutdrucksenkender Medikamente, das Fortschreiten der Nierenbeteiligung gehemmt werden.[128]

Prognose

Mit steigendem Alter nehmen die durch die Akkumulation von Gb3 ausgelösten Schäden an lebenswichtigen Organen immer weiter zu, bis diese Organe vollständig ihre Funktion verlieren. Terminale Niereninsuffizienz und lebensbedrohliche kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Komplikationen begrenzen die Lebenserwartung von nicht-therapierten Patienten auf durchschnittlich etwa 50 und bei Patientinnen auf etwa 70 Jahre. Im Vergleich zur Gesamtbevölkerung entspricht dies einer Reduktion um 20 beziehungsweise 15 Jahre.[129][80]

In einer Studie waren die Haupttodesursachen Nierenversagen, zerebrovaskuläre Krankheiten (beispielsweise Hirnblutung oder Hirninfarkt) und Herzerkrankungen. Der Anteil an Todesfällen durch Nierenversagen nahm dabei zu Beginn des 21. Jahrhunderts ab. Die primäre Todesursache im Studienzeitraum von 2001 bis 2007 waren Herzerkrankungen; bei Männern zu 34 und bei Frauen zu 57 %. Die Ursache für die Verschiebung der Todesursachen wird in der verbesserten klinischen Versorgung der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz gesehen.[130]

Darüber, ob und gegebenenfalls in welchem Ausmaß die Enzymersatztherapie die Lebenserwartung der Patienten erhöhen kann, liegen noch keine statistisch signifikanten Daten vor.[7]

  • Die Überlebensrate nach Kaplan-Meier für männliche Morbus-Fabry-Patienten im Vergleich zur männlichen Normalbevölkerung. Die mittlere Lebenserwartung liegt bei 50 Jahren, was einer Reduktion um etwa 20 Jahre entspricht.[123] Die Daten sind aus dem Jahr 2001, als noch keine Enzymersatztherapie verfügbar war.
    Die Überlebensrate nach Kaplan-Meier für männliche Morbus-Fabry-Patienten im Vergleich zur männlichen Normalbevölkerung. Die mittlere Lebenserwartung liegt bei 50 Jahren, was einer Reduktion um etwa 20 Jahre entspricht.[123] Die Daten sind aus dem Jahr 2001, als noch keine Enzymersatztherapie verfügbar war.
  • Die entsprechende Überlebensrate für weibliche Patienten. Die mittlere Lebenserwartung liegt bei 50 Jahren, was einer Reduktion um etwa 15 Jahre entspricht.[129] Auch diese Daten sind aus dem Jahr 2001.
    Die entsprechende Überlebensrate für weibliche Patienten. Die mittlere Lebenserwartung liegt bei 50 Jahren, was einer Reduktion um etwa 15 Jahre entspricht.[129] Auch diese Daten sind aus dem Jahr 2001.

Medizingeschichte

William Anderson

Der Morbus Fabry wurde als eigenständiges Syndrom erst relativ spät entdeckt. Die mittlere Lebenserwartung lag 1820 bei etwa 30 Jahren und bei ungefähr 40 Jahren im Jahr 1900. Im Vergleich dazu liegt die mittlere Lebenserwartung von männlichen Patienten mit Morbus Fabry bei etwa 45 Jahren. Die Erkrankung ist somit nicht nur ausgesprochen selten, sondern war auch bei der allgemein kurzen Lebenserwartung klinisch unauffällig. Dermatologen konnten zum Ende des 18. Jahrhunderts Hautkrankheiten lediglich beschreiben. Die Bedeutung von Begleitsymptomen und die Verflechtung dieser untereinander war weitgehend unbekannt. Die Phase der empirischen Dermatologie endete erst in den 1970er Jahren mit dem Aufkommen von mikrobiologischen und immunologischen Verfahren.[131]

Die ersten Veröffentlichungen über den Morbus Fabry stammen aus dem Jahr 1898. Der deutsche Dermatologe Johannes Fabry arbeitete zu dieser Zeit am Städtischen Krankenhaus Dortmund. Er veröffentlichte im Dezember im Archiv für dermatologische Forschung den Artikel Ein Beitrag zur Kenntniss der Purpura haemorrhagica nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae).[132] Im April desselben Jahres publizierte der britische Anatom William Anderson im British Journal of Dermatology einen fünfseitigen Fallbericht über einen Patienten mit einem Angiokeratom (A case of "Angeio-keratoma").[133]

Fabry nannte in seinem Artikel die durch die Angiokeratome verursachten Hautläsionen Purpura papulosa hemorrhagica Hebrae. Diese Bezeichnung wählte Fabry,

„…weil wir vor Allem vermeiden müssen, zu der grossen und vielumstrittenen Lichengruppe noch ein neues Krankheitsbild hinzuzufügen; dann aber vor Allem, weil die Hebra'sche Bezeichnung in dem Worte "Purpura" zugleich das Genus trifft und das Epitheton die klinische Abart und Eigenthümlichkeit der Knötchenform and des papulösen Exanthems.“

– Johannes Fabry, 1898[132]

Fabry war sich der Erstbeschreibung aber bewusst. Er schrieb

„Doch zuvor der genaue Krankenbericht des interessanten und, wie ich glaube, in der Literatur ohne ein Analogon dastehenden Falles.“

– Johannes Fabry 1898[132]
Emil Honke im Alter von 13 Jahren. Deutlich sichtbar die durch Angiokeratome hervorgerufenen Hautveränderungen. Originalaufnahme von Johannes Fabry von 1897.

Nachfolgend beschrieb er die Krankengeschichte von Emil Honke, einem 13-jährigen Jungen aus Langendreer. Dessen Eltern bemerkten bei ihm im Alter von neun Jahren kleine Knötchen in der Kniekehlengegend. Der Ausschlag breitete sich im Laufe der Jahre an der Rückseite der Oberschenkel bis zum Stamm hin aus. Mit zwölf traten die Knötchen dann auch an der linken Kniekehle auf. In den ersten Jahren blieben weitere Symptome aus, doch dann wurde Emil immer schwächlicher und appetitloser. Das Hautleiden selbst führte bei ihm zu keinen Beschwerden – kein Jucken, kein Stechen, kein Schmerz und kein Unbehagen. Die beiden Eltern – Anfang 40 – waren gesund. Der Großvater väterlicherseits verstarb im Alter von 49 Jahren an einem Nierenversagen.[131] Den Befund erstellte Fabry am 15. April 1897. Er behielt Emil mehrere Tage auf der Hautstation des städtischen Krankenhauses Dortmund und entnahm Gewebeproben der Haut. Fabry verschrieb ihm Eisentropfen und sah von einer örtlichen Behandlung ab. Die Knötchen schilderte Fabry als dunkelblau bis ins Schwarze gehend. Das Tastgefühl beim Streichen über die Haut der Brust beschrieb Fabry als „das typische Gefühl des Reibeisens“, ähnlich wie beispielsweise beim Morbus Darier.

Vor seiner Veröffentlichung präsentierte Fabry 1897 den bei Emil Honke erhaltenen histopathologischen Befund auf der Versammlung der Ärzte des Regierungsbezirks Arnsberg und in der dermatologischen Sektion der Braunschweiger Naturforscherversammlung.[134]

Emil Honke im Alter von 30 Jahren. Man erkennt die fortgeschrittene Ausbreitung der Angiokeratome. Originalaufnahme von Johannes Fabry von 1915.

Nach 17 Jahren, am 11. Februar 1915, kam Emil Honke wegen seines Leidens wieder zu Fabry. Dieser hatte den Fall inzwischen völlig aus den Augen verloren.

„Wir hatten nun diesen Fall ganz aus dem Auge verloren und waren natürlich sehr überrascht, als [der] Patient sich in diesem Jahre erneut zur Untersuchung vorstellte. Aus der Anamnese ist hervorzuheben, daß das Hautleiden ihn nicht gehindert hat, seinem Beruf nachzugehen.“

– Johannes Fabry, 1916[135]

Honke arbeitete früher als Anstreicher und dann drei Jahre als Bergmann. Fabry veröffentlichte 1916 in einem Artikel über Angiokeratome das Untersuchungsergebnis mit zwei Bildern seines Patienten. Darauf kann man die, im Vergleich zur Aufnahme von 1898, fortschreitende Ausbreitung der Angiokeratome, speziell am Rücken und den Armen erkennen. Im Urin konnte Fabry Albumin, das heißt eine Proteinurie, nachweisen. Diesem Befund schenkte er aber keine weitere Beachtung. Fabry stellte die Prognose auf, dass aufgrund des bisherigen Krankheitsverlaufes keine bedrohliche Entwicklung zu erwarten sei. Das Allgemeinbefinden sei nicht gestört und würde sich wohl auch in absehbarer Zeit nicht verändern. Eine Heilung erwartete er ebenfalls nicht, da die Hautveränderungen im Laufe der Jahre progressiv zunahmen. Von einer Behandlung sah Fabry ab, zumal sie auch von seinem Patienten nicht gewünscht war. Er hätte allerdings gerne einen Behandlungsversuch mit Röntgenstrahlung und Radium unternommen. Fabry ging in dieser Veröffentlichung davon aus, dass sein Fall eines universellen Angiokeratoms in der Literatur kein Analogon habe.

„Der einzige Fall, der in Frage käme, der Andersonsche, ist kein Angiokeratom, sondern es handelt sich um multiple Angiome.“

– Johannes Fabry, 1916[135]

In diesem Punkt irrte sich Fabry.

1930, in seinem Todesjahr, veröffentlichte Fabry einen Artikel über das Angiokeratoma naeviforme. Darin ging er noch einmal auf den Fall seines Patienten ein. Emil Honke verstarb 1928 im Alter von 43 Jahren an einer nicht näher klassifizierten Lungenerkrankung, aber nicht an Tuberkulose.[131][136]

Von William Anderson angefertigte Skizze der Angiokeratome seines Patienten W. H.

William Anderson sah seinen Patienten (W. H.) erstmals im Dezember 1897. Dieser war zu diesem Zeitpunkt 39 Jahre alt und von Beruf Anstreicher. Bei ihm begannen die Hautveränderungen im Alter von elf Jahren; zunächst an den Knien, dann breiteten sie sich auf den Stamm und die Extremitäten aus. Mit 17 war die maximale Ausbreitung erreicht.[131] Anderson hielt in einer Skizze, die Teil seiner Veröffentlichung war, die Ausbreitung der Angiokeratoma corporis diffusum fest. Bei der Familienanamnese stellten sich gleichartige Hautveränderungen bei der Mutter, der Schwester und drei von vier Kindern heraus. Bei der ersten Untersuchung fand Anderson etwas Albumin im Urin des Patienten. Danach war der Urin normal. Nach einigen Tagen im Krankenhaus nahmen die Läsionen etwas ab. Eine Behandlung erfolgte auf Wunsch des Patienten nicht. Anderson ging davon aus, dass die Erkrankung bei beiden Geschlechter vorkommt und von Frostbeulen beziehungsweise Asphyxie begleitet ist. Er äußerte sich zwar dahingehend, dass in vielen Fällen Familienmitglieder ebenfalls betroffen sein könnten, da aber in der Familie seines Patienten zum Zeitpunkt der Anamnese keine weiteren Fälle mit Angiokeratoma corporis diffusum bekannt waren, sah er keinen überzeugenden Beweis dafür, dass eine Erbkrankheit vorliegt.[131]

W. H. verstarb 1911 an einer Kachexie, die durch eine tuberkulöse Enteritis verursacht wurde. Eine Tochter und zwei Enkelkinder erkrankten ebenfalls an Morbus Fabry.[137][134]

In der Folgezeit wurde der Morbus Fabry zunächst als Angiokeratoma corporis diffusum bezeichnet. Die Bezeichnung Angiokeratom geht auf Ernest Wyndham Cottle (?–1919) zurück, der 1877 erstmals einen Fall von Angiokeratomen bei insgesamt acht Patienten mit ‚warzenartigen Geschwülsten‘ (warty growths) beschrieb.[138] Mit der Zeit bürgerte sich die heutige Bezeichnung Morbus Fabry ein, wobei Morbus Anderson-Fabry vor dem historischen Hintergrund angemessener wäre.[134]

Johannes Weicksel (1882–?) erkannte 1925 als erster die charakteristischen Veränderungen an der Retina und der Bindehaut als ein Symptom von Morbus Fabry.[139] Bei einem Brüderpaar wurde 1947 erstmals die Beteiligung der Nieren an der Progression von Morbus Fabry festgestellt. Bei der Autopsie entdeckte die Arbeitsgruppe um den Groninger Dermatologen Maximilian Ruiter (1900–1974) abnorme Vakuolen in den Blutgefäßen. Sie äußerten als erste den Verdacht, dass der Morbus Fabry eine systematisierte Speicherkrankheit sei.[140] In einigen Werken wird der Morbus Fabry daher auch als Ruiter-Pompen-Weyers-Syndrom bezeichnet.[141] Der deutsche Pathologe Karl Scriba (1907–1978) vom Universitätklinikum Hamburg-Eppendorf identifizierte in den Vakuolen im Jahr 1950 Lipide.[142] Drei Jahre später konnte er zusammen mit Hans Hornbostel die endothelialen Fellablagerungen erstmals bei einem lebenden Morbus-Fabry-Patienten nachweisen.[143] Charles C. Sweeley und Bernard Klionsky von der University of Pittsburgh charakterisierten 1963 die Fettablagerungen in den Nieren eines verstorbenen 28-jährigen Morbus-Fabry-Patienten und identifizierten dabei das Globotriaosylceramid. Sie klassifizierten die Krankheit als Sphingolipidose.[144] Im gleichen Jahr wurde erstmals ein Fall von Morbus Fabry bei einer Frau beschrieben.[145] Dass die Erkrankung einen X-chromosomal-rezessiven Erbgang aufweist, wurde 1965 von einer Arbeitsgruppe um John Opitz an der University of Wisconsin-Madison durch Stammbaumanalyse bewiesen.[146] 1967 wurde von einer Arbeitsgruppe am National Institute of Neurological Diseases and Blindness entdeckt, dass ein Defizit an Ceramidtrihexosidase die genetische Ursache von Morbus Fabry ist.[147] Drei Jahre später wurde das Enzym α-Galactosidase identifiziert,[148] von dem 1978 die beiden Varianten A und B aus menschlichen Plazenten isoliert werden konnte; ein Mangel an der Variante A ist für die Entstehung von Morbus Fabry verantwortlich.[149] Mit diesen Erkenntnissen konnten 1973 die Merkmalsträger – auch pränatal – auf biochemischem Weg anhand der Enzymaktivität bestimmt werden.[150] Auch war damit die Grundlage für die Enzymersatztherapie gelegt. Man begann zunächst mit der aufwändigen Isolierung des Enzyms aus humaner Plazenta,[151] Milz[152] sowie Plasma[153] und konnte nach der Infusion der α-Galactosidase A bei Morbus-Fabry-Patienten in deren Blut eine Reduzierung von Globotriaosylceramid feststellen. Die Fortschritte der Gentechnik ermöglichten die Erzeugung von gentechnisch veränderten Organismen. Einer interdisziplinären Arbeitsgruppe unter dem Dach der National Institutes of Health gelang 1996 beim Modellorganismus Farbmaus der Knockout des α-Gal-A-Gens, wodurch die erste „Fabry-Maus“ geschaffen wurde.[154] Mit der Entwicklung der DNA-Sequenzierung konnten weitere Erfolge in der Erforschung des Morbus Fabry erzielt werden. So ermöglichte die Kenntnis der Sequenz des GLA-Gens erstmals die Lokalisierung und Charakterisierung der Mutationen sowie die Herstellung rekombinanter DNA.[155][156][16] Mit der in Bakterien eingeschleusten rekombinanten DNA konnte die α-Galactosidase A als rekombinantes Protein produziert und so in ausreichenden Mengen für präklinische und klinische Studien verwendet werden. Die ersten präklinischen Studien erfolgten 1996 an Fabry-Mäusen. 1999 erhielten im Rahmen einer klinischen Studie erstmals Patienten die gentechnisch produzierte α-Galactosidase A.[157] Anfang August 2001 erfolgte in der Europäischen Union die zeitgleiche Zulassung von Agalsidase beta (Genzyme Corporation) und von Agalsidase alfa (Transkaryotic Therapies, jetzt Shire Pharmaceuticals), nach dem Orphan-Drug-Gesetz zur Behandlung des Morbus Fabry.[158][159] Am 15. August 2001 wurde Fabrazyme und Mitte Oktober desselben Jahres Replagal in Deutschland auf den Markt gebracht.[160]

Literatur

Fachbücher

Fachartikel

Sachbücher und populärwissenschaftliche Literatur

Commons: Morbus Fabry – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b B. J. Poorthuis, R. A. Wevers u.a.: The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. In: Human genetics Band 105, Nummer 1–2, 1999 Jul-Aug, S. 151–156, ISSN 0340-6717. PMID 10480370.
  2. ↑ a b P. J. Meikle, J. J. Hopwood u.a.: Prevalence of lysosomal storage disorders. In: JAMA Band 281, Nummer 3, Januar 1999, S. 249–254, ISSN 0098-7484, doi:10.1001/jama.281.3.249, PMID 9918480.
  3. ↑ a b c R. J. Desnick, Y. A.Ioannou, C. M. Eng: a-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (Hrsg.): The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8. Ausgabe, Verlag McGraw-Hill, 2001, S. 3733–3774. ISBN 0-079-13035-6
  4. ↑ a b D. Marsden, H. Levy: Newborn screening of lysosomal storage disorders. In: Clinical chemistry Band 56, Nummer 7, Juli 2010, S. 1071–1079, ISSN 1530-8561. doi:10.1373/clinchem.2009.141622. PMID 20489136. (Review).
  5. ↑ a b M. Spada, S. Pagliardini u.a.: High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. In: American journal of human genetics Band 79, Nummer 1, Juli 2006, S. 31–40, ISSN 0002-9297. doi:10.1086/504601. PMID 16773563. PMC 1474133 (freier Volltext).
  6. ↑ a b c W. L. Hwu, Y. H. Chien u.a.: Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). In: Human mutation Band 30, Nummer 10, Oktober 2009, S. 1397–1405, ISSN 1098-1004. doi:10.1002/humu.21074. PMID 19621417. PMC 2769558 (freier Volltext).
  7. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x D. P. Germain: Fabry disease. In: Orphanet journal of rare diseases Band 5, 2010, S. 30, ISSN 1750-1172. doi:10.1186/1750-1172-5-30. PMID 21092187. PMC 3009617 (freier Volltext). (Review im Open Access).
  8. ↑ a b Das Kompetenzzentrum für Morbus Fabry stellt sich vor. Uniklinik Köln, abgerufen am 1. September 2011
  9. ↑ a b c C. Vetter: Repetitorium: Morbus Fabry. In: ZM 101, Nr. 1A, vom 1. Januar 2011, S. 41–45.
  10. ↑ a b c K. F. Gold, G. M. Pastores u.a.: Quality of life of patients with Fabry disease. In: Qual Life Res Band 11, Nummer 4, Juni 2002, S. 317–327, ISSN 0962-9343. PMID 12086117.
  11. ↑ a b H. Y. Lin, K. W. Chong u.a.: High incidence of the cardiac variant of Fabry disease revealed by newborn screening in the Taiwan Chinese population. In: Circulation. Cardiovascular genetics Band 2, Nummer 5, Oktober 2009, S. 450–456, ISSN 1942-3268. doi:10.1161/CIRCGENETICS.109.862920. PMID 20031620.
  12. ↑ a b P. Gaspar, J. Herrera u.a.: Frequency of Fabry disease in male and female haemodialysis patients in Spain. In: BMC medical genetics Band 11, 2010, S. 19, ISSN 1471-2350. doi:10.1186/1471-2350-11-19. PMID 20122163. PMC 2837018 (freier Volltext).
  13. ↑ a b c d A. P. Burlina, K. B. Sims u.a.: Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. In: BMC neurology Band 11, 2011, S. 61, ISSN 1471-2377. doi:10.1186/1471-2377-11-61. PMID 21619592. PMC 3126707 (freier Volltext).
  14. ↑ a b c M. Pavelka, J. Roth: Funktionelle Ultrastruktur: Atlas der Biologie und Pathologie von Geweben. Verlag Springer, 2005, ISBN 3-211-83563-6, S. 104–105, doi:10.1007/3-211-30826-1_56 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  15. ↑ a b omim.org: OMIM Gene/Loci: 413 - 422 of 718 on Chromosome X. Abgerufen am 1. September 2011
  16. ↑ a b c D. F. Bishop, R. Kornreich, R. J. Desnick: Structural organization of the human alpha-galactosidase A gene: further evidence for the absence of a 3' untranslated region. In: PNAS Band 85, Nummer 11, Juni 1988, S. 3903–3907, ISSN 0027-8424. PMID 2836863. PMC 280328 (freier Volltext).
  17. ↑ a b c d e A. Gal, E. Schäfer, I. Rohard: The genetic basis of Fabry disease. In: A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann (Hrsg.): Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Kapitel 33, Oxford PharmaGenesis, 2006, PMID 21290673
  18. ↑ a b D. H. Calhoun, D. F. Bishop u.a.: Fabry disease: isolation of a cDNA clone encoding human alpha-galactosidase A. In: PNAS Band 82, Nummer 21, November 1985, S. 7364–7368, ISSN 0027-8424. PMID 2997789. PMC 391345 (freier Volltext).
  19. ↑ a b M. W. King: Introduction to Fabry Disease. Stand: 13. Februar 2011, abgerufen am 1. September 2011
  20. ↑ a b K. Falke: Untersuchungen zur Mikrostruktur der Cornea verticillata bei Morbus Fabry und Vergleich zur medikamentös induzierten Form der Cornea verticillata mittels konfokaler In-vivo-Mikroskopie. Dissertation, Universität Rostock, 2009
  21. ↑ a b H. F. Willard: The sex chromosomes and X chromosome inactivation. In: C. R. Scriver CR, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (Hrsg.): The metabolic and molecular basis of inherited disease. Band 3, 8. Ausgabe, MacGraw-Hill, 2001, ISBN 0-071-36322-X, S. 1191–1211.
  22. ↑ a b c d L. L. Pinto, T. A. Vieira u.a.: Expression of the disease on female carriers of X-linked lysosomal disorders: a brief review. In: Orphanet journal of rare diseases Band 5, 2010, S. 14, ISSN 1750-1172. doi:10.1186/1750-1172-5-14. PMID 20509947. PMC 2889886 (freier Volltext). (Review im Open Access)
  23. ↑ a b D. P. Germain, K. Benistan, L. Angelova: X-linked inheritance and its implication in the diagnosis and management of female patients in Fabry disease. In: La Revue de médecine interne Band 31 Suppl 2, Dezember 2010, S. S209–S213, ISSN 1768-3122. doi:10.1016/S0248-8663(10)70013-8. PMID 21211665.
  24. ↑ a b c W. B. Dobyns, A. Filauro u.a.: Inheritance of most X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked. In: American journal of medical genetics. Part A Band 129A, Nummer 2, August 2004, S. 136–143, ISSN 1552-4825. doi:10.1002/ajmg.a.30123. PMID 15316978.
  25. ↑ a b W. B. Dobyns: The pattern of inheritance of X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked. In: Acta paediatrica Band 95, Nummer 451, April 2006, S. 11–15, ISSN 0803-5326. doi:10.1080/08035320600618759. PMID 16720459.
  26. ↑ a b B. R. Migeon: X inactivation, female mosaicism, and sex differences in renal diseases. In: Journal of the American Society of Nephrology Band 19, Nummer 11, November 2008, S. 2052–2059, ISSN 1533-3450. doi:10.1681/ASN.2008020198. PMID 18448583. (Review).
  27. ↑ a b M. Kobayashi, T. Ohashi u.a.: Clinical manifestations and natural history of Japanese heterozygous females with Fabry disease. In: Journal of inherited metabolic disease [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Januar 2008, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-007-0740-6. PMID 18202903.
  28. ↑ a b B. R. Migeon: Females Are Mosaics: X Inactivation and Sex Differences in Disease. New York, Oxford University, 2007, ISBN 0-195-18812-8
  29. ↑ a b I. Redonnet-Vernhet, J. K. Ploos van Amstel u.a.: Uneven X inactivation in a female monozygotic twin pair with Fabry disease and discordant expression of a novel mutation in the alpha-galactosidase A gene. In: Journal of medical genetics Band 33, Nummer 8, August 1996, S. 682–688, ISSN 0022-2593. PMID 8863162. PMC 1050704 (freier Volltext).
  30. ↑ a b E. M. Maier, S. Osterrieder u.a.: Disease manifestations and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease. In: Acta paediatrica Band 95, Nummer 451, April 2006, S. 30–38, ISSN 0803-5326. doi:10.1080/08035320600618809. PMID 16720462.
  31. ↑ a b A. Gal: Molecular genetics of Fabry disease and Genotype-phenotype correlation. D. Elstein, G. Altarescu, M. Beck (Hrsg.): Fabry disease. Verlag Springer, 2010, ISBN 9-048-19032-0, S. 3–19. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  32. ↑ a b R. O. Brady: Fabry Disease - An Overview. In: D. Elstein, G. Altarescu, M. Beck (Hrsg.): Fabry Disease. Verlag Springer, 2010, ISBN 9-048-19032-0, S. XIX eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  33. ↑ a b c M. D. Sanchez-Niño, A. B. Sanz u.a.: Globotriaosylsphingosine actions on human glomerular podocytes: implications for Fabry nephropathy. In: Nephrology, dialysis, transplantation Band 26, Nummer 6, Juni 2011, S. 1797–1802, ISSN 1460-2385. doi:10.1093/ndt/gfq306. PMID 20504837.
  34. ↑ a b A. H. Futerman, G. van Meer: The cell biology of lysosomal storage disorders. In: Nature reviews. Molecular cell biology Band 5, Nummer 7, Juli 2004, S. 554–565, ISSN 1471-0072. doi:10.1038/nrm1423. PMID 15232573. (Review).
  35. ↑ a b M. Fuller: Sphingolipids: the nexus between Gaucher disease and insulin resistance. In: Lipids in health and disease Band 9, 2010, S. 113, ISSN 1476-511X. doi:10.1186/1476-511X-9-113. PMID 20937139. PMC 2964722 (freier Volltext). (Review im Open Access).
  36. ↑ a b A. C. Vedder, G. E. Linthorst u.a.: Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. In: PloS one Band 2, Nummer 7, 2007, S. e598, ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0000598. PMID 17622343. PMC 1913555 (freier Volltext). (Open Access)
  37. ↑ a b K. D. MacDermot, A. Holmes, A. H. Miners: Natural history of Fabry disease in affected males and obligate carrier females. In: Journal of inherited metabolic disease Band 24 Suppl 2, 2001, S. 13–14, ISSN 0141-8955. PMID 11758673.
  38. ↑ a b C. Whybra, C. Kampmann u.a.: Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes. In: Journal of inherited metabolic disease Band 24, Nummer 7, Dezember 2001, S. 715–724, ISSN 0141-8955. PMID 11804208.
  39. ↑ a b P. B. Deegan, A. F. Baehner u.a.: Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. In: Journal of medical genetics Band 43, Nummer 4, April 2006, S. 347–352, ISSN 1468-6244. doi:10.1136/jmg.2005.036327. PMID 16227523. PMC 2563231 (freier Volltext).
  40. ↑ a b S. Gupta, M. Ries u.a.: The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of a large cohort of clinically affected heterozygous women. In: Medicine Band 84, Nummer 5, September 2005, S. 261–268, ISSN 0025-7974. PMID 16148726.
  41. ↑ a b c A. C. Vedder, G. E. Linthorst u.a.: The Dutch Fabry cohort: diversity of clinical manifestations and Gb3 levels. In: Journal of inherited metabolic disease Band 30, Nummer 1, Februar 2007, S. 68–78, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-006-0484-8. PMID 17206462.
  42. ↑ a b A. C. Vedder, A. Strijland u.a.: Manifestations of Fabry disease in placental tissue. In: Journal of inherited metabolic disease Band 29, Nummer 1, Februar 2006, S. 106–111, ISSN 0141-8955. doi:10.1007/s10545-006-0196-0. PMID 16601876.
  43. ↑ a b E. Young, K. Mills u.a.: Is globotriaosylceramide a useful biomarker in Fabry disease? In: Acta paediatrica Band 94, Nummer 447, März 2005, S. 51–54, ISSN 0803-5326. PMID 15895713.
  44. ↑ a b S. Bekri, O. Lidove u.a.: The role of ceramide trihexoside (globotriaosylceramide) in the diagnosis and follow-up of the efficacy of treatment of Fabry disease: a review of the literature. In: Cardiovascular & hematological agents in medicinal chemistry Band 4, Nummer 4, Oktober 2006, S. 289–297, ISSN 1871-5257. PMID 17073606. (Review).
  45. ↑ a b J. M. Aerts, J. E. Groener u.a.: Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 105, Nummer 8, Februar 2008, S. 2812–2817, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.0712309105. PMID 18287059. PMC 2268542 (freier Volltext).
  46. ↑ a b c A. H. Miners, A. Holmes u.a.: Assessment of health-related quality-of-life in males with Anderson Fabry Disease before therapeutic intervention. In: Quality of life research Band 11, Nummer 2, März 2002, S. 127–133, ISSN 0962-9343. PMID 12018736.
  47. ↑ a b c D. A. Laney, D. J. Gruskin u.a.: Social-adaptive and psychological functioning of patients affected by Fabry disease. In: Journal of inherited metabolic disease [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Januar 2010, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-009-9025-6. PMID 20087663.
  48. ↑ a b c A. J. Grau, M. Schwaninger u.a.: Eine lysosomale Stoffwechselerkrankung mit neuen therapeutischen Möglichkeiten. In: Der Nervenarzt Band 74, Nummer 6, Juni 2003, S. 489–496, ISSN 0028-2804. doi:10.1007/s00115-003-1513-6. PMID 12799787.
  49. ↑ a b J. Sadek, R. Shellhaas u.a.: Psychiatric findings in four female carriers of Fabry disease. In: Psychiatric genetics Band 14, Nummer 4, Dezember 2004, S. 199–201, ISSN 0955-8829. PMID 15564893.
  50. ↑ a b c A. L. Cole, P. J. Lee u.a.: Depression in adults with Fabry disease: a common and under-diagnosed problem. In: Journal of inherited metabolic disease Band 30, Nummer 6, November 2007, S. 943–951, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-007-0708-6. PMID 17994284.
  51. ↑ a b P. Segal, Y. Kohn u.a.: Psychiatric and cognitive profile in Anderson-Fabry patients: a preliminary study. In: Journal of inherited metabolic disease Band 33, Nummer 4, August 2010, S. 429–436, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-010-9133-3. PMID 20549363.
  52. ↑ a b T. W. Crosbie, W. Packman, S. Packman: Psychological aspects of patients with Fabry disease. In: Journal of inherited metabolic disease Band 32, Nummer 6, Dezember 2009, S. 745–753, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-009-1254-1. PMID 19924564.
  53. ↑ a b W. J. Cable, E. H. Kolodny, R. D. Adams: Fabry disease: impaired autonomic function. In: Neurology Band 32, Nummer 5, Mai 1982, S. 498–502, ISSN 0028-3878. PMID 6803189.
  54. ↑ a b M. Dütsch, H. Marthol u.a.: Small fiber dysfunction predominates in Fabry neuropathy. In: Journal of clinical neurophysiology Band 19, Nummer 6, Dezember 2002, S. 575–586, ISSN 0736-0258. PMID 12488789.
  55. ↑ a b B. Hoffmann, M. Beck u.a.: Nature and prevalence of pain in Fabry disease and its response to enzyme replacement therapy–a retrospective analysis from the Fabry Outcome Survey. In: The Clinical journal of pain Band 23, Nummer 6, 2007 Jul-Aug, S. 535–542, ISSN 0749-8047. doi:10.1097/AJP.0b013e318074c986. PMID 17575495.
  56. ↑ a b c R. J. Hopkin, J. Bissler u.a.: Characterization of Fabry disease in 352 pediatric patients in the Fabry Registry. In: Pediatric research Band 64, Nummer 5, November 2008, S. 550–555, ISSN 1530-0447. doi:10.1203/PDR.0b013e318183f132. PMID 18596579.
  57. ↑ a b J. Charrow: A 14-year-old boy with pain in hands and feet. In: Pediatric annals Band 38, Nummer 4, April 2009, S. 190, 192, ISSN 0090-4481. PMID 19455947.
  58. ↑ a b M. J. Hilz, B. Stemper, E. H. Kolodny: Lower limb cold exposure induces pain and prolonged small fiber dysfunction in Fabry patients. In: Pain Band 84, Nummer 2–3, Februar 2000, S. 361–365, ISSN 0304-3959. PMID 10666542.
  59. ↑ a b K. J. Sheth, S. L. Werlin u.a.: Gastrointestinal structure and function in Fabry's disease. In: The American journal of gastroenterology Band 76, Nummer 3, September 1981, S. 246–251, ISSN 0002-9270. PMID 6274188.
  60. ↑ a b B. Hoffmann, M. Schwarz u.a.: Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme replacement therapy. In: Clinical gastroenterology and hepatology Band 5, Nummer 12, Dezember 2007, S. 1447–1453, ISSN 1542-7714. doi:10.1016/j.cgh.2007.08.012. PMID 17919989.
  61. ↑ a b W. H. Kang, S. I. Chun, S. Lee: Generalized anhidrosis associated with Fabry's disease. In: Journal of the American Academy of Dermatology Band 17, Nummer 5 Pt 2, November 1987, S. 883–887, ISSN 0190-9622. PMID 3119682.
  62. ↑ a b c d e C. H. Orteu, T. Jansen u.a.: Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry outcome survey. In: The British journal of dermatology Band 157, Nummer 2, August 2007, S. 331–337, ISSN 0007-0963. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08002.x. PMID 17573884.
  63. ↑ a b c S. N. Gupta, M. Ries u.a.: Skin-impedance in Fabry Disease: a prospective, controlled, non-randomized clinical study. In: BMC neurology Band 8, 2008, S. 41, ISSN 1471-2377. doi:10.1186/1471-2377-8-41. PMID 18990229. PMC 2585087 (freier Volltext). (Open Access)
  64. ↑ a b c E. D. Shelley, W. B. Shelley, T. W. Kurczynski: Painful fingers, heat intolerance, and telangiectases of the ear: easily ignored childhood signs of Fabry disease. In: Pediatric dermatology Band 12, Nummer 3, September 1995, S. 215–219, ISSN 0736-8046. PMID 7501549.
  65. ↑ a b C. M. Eng, D. P. Germain u.a.: Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. In: Genetics in medicine Band 8, Nummer 9, September 2006, S. 539–548, ISSN 1098-3600. doi:10.1097/01.gim.0000237866.70357.c6. PMID 16980809. (Review).
  66. ↑ a b M. Möhrenschlager, M. Braun-Falco u.a.: Fabry disease: recognition and management of cutaneous manifestations. In: American journal of clinical dermatology Band 4, Nummer 3, 2003, S. 189–196, ISSN 1175-0561. PMID 12627994. (Review).
  67. ↑ a b D. Wattanasirichaigoon, J. Svasti u.a.: Clinical and molecular characterization of an extended family with Fabry disease. In: Journal of the Medical Association of Thailand Band 89, Nummer 9, September 2006, S. 1528–1535, ISSN 0125-2208. PMID 17100396.
  68. ↑ a b C. Orssaud, J. Dufier, D. Germain: Ocular manifestations in Fabry disease: a survey of 32 hemizygous male patients. In: Ophthalmic genetics Band 24, Nummer 3, September 2003, S. 129–139, ISSN 1381-6810. PMID 12868031.
  69. ↑ a b T. T. Nguyen, T. Gin u.a.: Ophthalmological manifestations of Fabry disease: a survey of patients at the Royal Melbourne Fabry Disease Treatment Centre. In: Clinical & experimental ophthalmology Band 33, Nummer 2, April 2005, S. 164–168, ISSN 1442-6404. doi:10.1111/j.1442-9071.2005.00990.x. PMID 15807825.
  70. ↑ a b A. Sodi, A. S. Ioannidis u.a.: Ocular manifestations of Fabry's disease: data from the Fabry Outcome Survey. In: The British journal of ophthalmology Band 91, Nummer 2, Februar 2007, S. 210–214, ISSN 0007-1161. doi:10.1136/bjo.2006.100602. PMID 16973664. PMC 1857640 (freier Volltext).
  71. ↑ a b K. Falke, A. Büttner u.a.: The microstructure of cornea verticillata in Fabry disease and amiodarone-induced keratopathy: a confocal laser-scanning microscopy study. In: Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology Band 247, Nummer 4, April 2009, S. 523–534, ISSN 1435-702X. doi:10.1007/s00417-008-0962-9. PMID 18931853.
  72. ↑ a b A. Sessa, M. Meroni u.a.: Renal pathological changes in Fabry disease. In: Journal of inherited metabolic disease Band 24 Suppl 2, 2001, S. 66–70, ISSN 0141-8955. PMID 11758681. (Review).
  73. ↑ a b A. Sessa, M. Meroni u.a.: Evolution of renal pathology in Fabry disease. In: Acta paediatrica Band 92, Nummer 443, Dezember 2003, S. 6–8, ISSN 0803-5326. PMID 14989458.
  74. ↑ a b c A. B. Fogo, L. Bostad u.a.: Scoring system for renal pathology in Fabry disease: report of the International Study Group of Fabry Nephropathy (ISGFN). In: Nephrology, dialysis, transplantation Band 25, Nummer 7, Juli 2010, S. 2168–2177, ISSN 1460-2385. doi:10.1093/ndt/gfp528. PMID 19833663. PMC 2902894 (freier Volltext).
  75. ↑ a b M. C. Gubler, G. Lenoir u.a.: Early renal changes in hemizygous and heterozygous patients with Fabry's disease. In: Kidney international Band 13, Nummer 3, März 1978, S. 223–235, ISSN 0085-2538. PMID 418264.
  76. ↑ a b J. Alroy, S. Sabnis, J. B. Kopp: Renal pathology in Fabry disease. In: Journal of the American Society of Nephrology : JASN Band 13 Suppl 2, Juni 2002, S. S134–S138, ISSN 1046-6673. PMID 12068025. (Review).
  77. ↑ a b c d T. Thomaidis, M. Relle u.a.: Wirkung der Enzymersatztherapie (ERT) auf die Nierenfunktion von Patienten mit Morbus Fabry. In: Medizinische Klinik) Band 104, Nummer 9, September 2009, S. 699–703, ISSN 1615-6722. doi:10.1007/s00063-009-1152-1. PMID 19779674. (Review).
  78. ↑ a b A. Ortiz, J. P. Oliveira u.a.: Nephropathy in males and females with Fabry disease: cross-sectional description of patients before treatment with enzyme replacement therapy. In: Nephrology, dialysis, transplantation Band 23, Nummer 5, Mai 2008, S. 1600–1607, ISSN 1460-2385. doi:10.1093/ndt/gfm848. PMID 18175781.
  79. ↑ a b c M. H. Branton, R. Schiffmann u.a.: Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. In: Medicine Band 81, Nummer 2, März 2002, S. 122–138, ISSN 0025-7974. PMID 11889412.
  80. ↑ a b c d e R. Schiffmann, D. G. Warnock u.a.: Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. In: Nephrology, dialysis, transplantation Band 24, Nummer 7, Juli 2009, S. 2102–2111, ISSN 1460-2385. doi:10.1093/ndt/gfp031. PMID 19218538. PMC 2698092 (freier Volltext).
  81. ↑ a b c d A. Linhart, T. Palecek u.a.: New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry's disease. In: American heart journal Band 139, Nummer 6, Juni 2000, S. 1101–1108, ISSN 0002-8703. doi:10.1067/mhj.2000.105105. PMID 10827394.
  82. ↑ a b c d C. Kampmann, F. Baehner u.a.: Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in heterozygous females. In: Journal of the American College of Cardiology Band 40, Nummer 9, November 2002, S. 1668–1674, ISSN 0735-1097. PMID 12427421.
  83. ↑ a b c M. Senechal, D. P. Germain: Fabry disease: a functional and anatomical study of cardiac manifestations in 20 hemizygous male patients. In: Clinical genetics Band 63, Nummer 1, Januar 2003, S. 46–52, ISSN 0009-9163. PMID 12519371.
  84. ↑ a b c J. S. Shah, D. A. Hughes u.a.: Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabry disease. In: The American journal of cardiology Band 96, Nummer 6, September 2005, S. 842–846, ISSN 0002-9149. doi:10.1016/j.amjcard.2005.05.033. PMID 16169374.
  85. ↑ a b P. M. Elliott, H. Kindler u.a.: Coronary microvascular dysfunction in male patients with Anderson-Fabry disease and the effect of treatment with alpha galactosidase A. In: Heart Band 92, Nummer 3, März 2006, S. 357–360, ISSN 1468-201X. doi:10.1136/hrt.2004.054015. PMID 16085718. PMC 1860797 (freier Volltext).
  86. ↑ a b J. C. Moon, M. Sheppard u.a.: The histological basis of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in a patient with Anderson-Fabry disease. In: J Cardiovasc Magn Reson Band 8, Nummer 3, 2006, S. 479–482, ISSN 1097-6647. PMID 16755835.
  87. ↑ a b H. Hasegawa, H. Takano u.a.: Images in cardiovascular medicine. Transition from left ventricular hypertrophy to massive fibrosis in the cardiac variant of Fabry disease. In: Circulation Band 113, Nummer 16, April 2006, S. e720–e721, ISSN 1524-4539. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.584292. PMID 16636179.
  88. ↑ a b F. Weidemann, F. Breunig u.a.: The variation of morphological and functional cardiac manifestation in Fabry disease: potential implications for the time course of the disease. In: European heart journal Band 26, Nummer 12, Juni 2005, S. 1221–1227, ISSN 0195-668X. doi:10.1093/eurheartj/ehi143. PMID 15728649.
  89. ↑ a b A. Linhart, C. Kampmann u.a.: Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey. In: European heart journal Band 28, Nummer 10, Mai 2007, S. 1228–1235, ISSN 0195-668X. doi:10.1093/eurheartj/ehm153. PMID 17483538.
  90. ↑ a b C. Kampmann, A. Linhart u.a.: Onset and progression of the Anderson-Fabry disease related cardiomyopathy. In: International journal of cardiology Band 130, Nummer 3, November 2008, S. 367–373, ISSN 1874-1754. doi:10.1016/j.ijcard.2008.03.007. PMID 18572264.
  91. ↑ a b c T. Takenaka, H. Teraguchi u.a.: Terminal stage cardiac findings in patients with cardiac Fabry disease: an electrocardiographic, echocardiographic, and autopsy study. In: Journal of cardiology Band 51, Nummer 1, Februar 2008, S. 50–59, ISSN 0914-5087. doi:10.1016/j.jjcc.2007.12.001. PMID 18522775.
  92. ↑ a b c M. Pieroni, C. Chimenti u.a.: Early detection of Fabry cardiomyopathy by tissue Doppler imaging. In: Circulation Band 107, Nummer 15, April 2003, S. 1978–1984, ISSN 1524-4539. doi:10.1161/01.CIR.0000061952.27445.A0. PMID 12668521.
  93. ↑ a b F. Weidemann, F. Breunig u.a.: Improvement of cardiac function during enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: a prospective strain rate imaging study. In: Circulation Band 108, Nummer 11, September 2003, S. 1299–1301, ISSN 1524-4539. doi:10.1161/01.CIR.0000091253.71282.04. PMID 12952834.
  94. ↑ a b M. Pieroni, C. Chimenti u.a.: Tissue Doppler imaging in Fabry disease. In: Current opinion in cardiology Band 19, Nummer 5, September 2004, S. 452–457, ISSN 0268-4705. PMID 15316452. (Review).
  95. ↑ a b T. Palecek, G. Dostalova u.a.: Right ventricular involvement in Fabry disease. In: Journal of the American Society of Echocardiography Band 21, Nummer 11, November 2008, S. 1265–1268, ISSN 1097-6795. doi:10.1016/j.echo.2008.09.002. PMID 18835697.
  96. ↑ a b M. Niemann, F. Breunig u.a.: The right ventricle in Fabry disease: natural history and impact of enzyme replacement therapy. In: Heart Band 96, Nummer 23, Dezember 2010, S. 1915–1919, ISSN 1468-201X. doi:10.1136/hrt.2010.204586. PMID 20965976.
  97. ↑ a b C. Kampmann, F. A. Baehner u.a.: The right ventricle in Fabry disease. In: Acta paediatrica Band 94, Nummer 447, März 2005, S. 15–18, ISSN 0803-5326. PMID 15895706.
  98. ↑ a b c A. Fellgiebel, M. J. Müller, L. Ginsberg: CNS manifestations of Fabry's disease. In: Lancet neurology Band 5, Nummer 9, September 2006, S. 791–795, ISSN 1474-4422. doi:10.1016/S1474-4422(06)70548-8. PMID 16914407.
  99. ↑ a b c d K. Sims, J. Politei u.a.: Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. In: Stroke Band 40, Nummer 3, März 2009, S. 788–794, ISSN 1524-4628. doi:10.1161/STROKEAHA.108.526293. PMID 19150871.
  100. ↑ a b c P. Mitsias, S. R. Levine: Cerebrovascular complications of Fabry's disease. In: Annals of neurology Band 40, Nummer 1, Juli 1996, S. 8–17, ISSN 0364-5134. doi:10.1002/ana.410400105. PMID 8687196.
  101. ↑ a b M. F. Mendez, T. M. Stanley u.a.: The vascular dementia of Fabry's disease. In: Dementia and geriatric cognitive disorders Band 8, Nummer 4, 1997 Jul-Aug, S. 252–257, ISSN 1420-8008. PMID 9213072.
  102. ↑ a b R. Okeda, M. Nisihara: An autopsy case of Fabry disease with neuropathological investigation of the pathogenesis of associated dementia. In: Neuropathology Band 28, Nummer 5, Oktober 2008, S. 532–540, ISSN 1440-1789. doi:10.1111/j.1440-1789.2008.00883.x. PMID 18410273.
  103. ↑ a b A. Fellgiebel, I. Keller u.a.: Diagnostic utility of different MRI and MR angiography measures in Fabry disease. In: Neurology Band 72, Nummer 1, Januar 2009, S. 63–68, ISSN 1526-632X. doi:10.1212/01.wnl.0000338566.54190.8a. PMID 19122032.
  104. ↑ a b T. DeGraba, S. Azhar u.a.: Profile of endothelial and leukocyte activation in Fabry patients. In: Annals of neurology Band 47, Nummer 2, Februar 2000, S. 229–233, ISSN 0364-5134. PMID 10665494.
  105. ↑ a b D. F. Moore, L. T. Scott u.a.: Regional cerebral hyperperfusion and nitric oxide pathway dysregulation in Fabry disease: reversal by enzyme replacement therapy. In: Circulation Band 104, Nummer 13, September 2001, S. 1506–1512, ISSN 1524-4539. PMID 11571244.
  106. ↑ a b D. F. Moore, G. Altarescu u.a.: Elevated cerebral blood flow velocities in Fabry disease with reversal after enzyme replacement. In: Stroke; a journal of cerebral circulation Band 33, Nummer 2, Februar 2002, S. 525–531, ISSN 1524-4628. PMID 11823664.
  107. ↑ a b R. Schiffmann: Fabry disease. In: Pharmacology & therapeutics Band 122, Nummer 1, April 2009, S. 65–77, ISSN 1879-016X. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.01.003. PMID 19318041. (Review).
  108. ↑ a b C. R. Kaneski, D. F. Moore u.a.: Myeloperoxidase predicts risk of vasculopathic events in hemizgygous males with Fabry disease. In: Neurology Band 67, Nummer 11, Dezember 2006, S. 2045–2047, ISSN 1526-632X. doi:10.1212/01.wnl.0000247278.88077.09. PMID 17159117. PMC 1950664 (freier Volltext).
  109. ↑ a b A. Palla, S. Hegemann u.a.: Vestibular and auditory deficits in Fabry disease and their response to enzyme replacement therapy. In: Journal of neurology Band 254, Nummer 10, Oktober 2007, S. 1433–1442, ISSN 0340-5354. doi:10.1007/s00415-007-0575-y. PMID 17934877.
  110. ↑ a b Y. Sakurai, H. Kojima u.a.: The hearing status in 12 female and 15 male Japanese Fabry patients. In: Auris, nasus, larynx Band 36, Nummer 6, Dezember 2009, S. 627–632, ISSN 1879-1476. doi:10.1016/j.anl.2009.01.001. PMID 19261412.
  111. ↑ a b D. P. Germain, P. Avan u.a.: Patients affected with Fabry disease have an increased incidence of progressive hearing loss and sudden deafness: an investigation of twenty-two hemizygous male patients. In: BMC medical genetics Band 3, Oktober 2002, S. 10, ISSN 1471-2350. PMID 12377100. PMC 134464 (freier Volltext).
  112. ↑ a b G. Conti, B. Sergi: Auditory and vestibular findings in Fabry disease: a study of hemizygous males and heterozygous females. In: Acta paediatrica Band 92, Nummer 443, Dezember 2003, S. 33–37, ISSN 0803-5326. PMID 14989464.
  113. ↑ a b D. M. Rosenberg, V. J. Ferrans u.a.: Chronic airflow obstruction in Fabry's disease. In: The American journal of medicine Band 68, Nummer 6, Juni 1980, S. 898–905, ISSN 0002-9343. PMID 6247911.
  114. ↑ a b L. K. Brown, A. Miller u.a.: Pulmonary involvement in Fabry disease. In: American journal of respiratory and critical care medicine Band 155, Nummer 3, März 1997, S. 1004–1010, ISSN 1073-449X. PMID 9116979.
  115. ↑ a b S. Magage, J. C. Lubanda u.a.: [Respiratory involvement in patients with Fabry disease.]. In: Médecine sciences : M/S Band 21, Nummer 11 Suppl, Dezember 2005, S. 37–39, ISSN 0767-0974. doi:10.1051/medsci/20052111s37. PMID 16324666.
  116. ↑ a b S. Magage, J. C. Lubanda u.a.: Natural history of the respiratory involvement in Anderson-Fabry disease. In: Journal of inherited metabolic disease Band 30, Nummer 5, Oktober 2007, S. 790–799, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-007-0616-9. PMID 17619837.
  117. ↑ Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen PMID16324668.
  118. ↑ Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen PMID15952993.
  119. ↑ Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen PMID18091430.
  120. ↑ Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen germain2010.
  121. ↑ a b C. L. Marchesoni, N. Roa u.a.: Misdiagnosis in Fabry disease. In: The Journal of pediatrics Band 156, Nummer 5, Mai 2010, S. 828–831, ISSN 1097-6833. doi:10.1016/j.jpeds.2010.02.012. PMID 20385321.
  122. ↑ a b A. Mehta, R. Ricci u.a.: Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. In: European journal of clinical investigation Band 34, Nummer 3, März 2004, S. 236–242, ISSN 0014-2972. doi:10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x. PMID 15025684.
  123. ↑ a b c d K. D. MacDermot, A. Holmes, A. H. Miners: Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. In: Journal of medical genetics Band 38, Nummer 11, November 2001, S. 750–760, ISSN 1468-6244. PMID 11694547. PMC 173476 (freier Volltext).
  124. ↑ a b N. Siegmund-Schultze: Morbus Fabry ist selten, die Symptomatik unspezifisch - Vor der Diagnose steht oft eine Odyssee von Arzt zu Arzt. In: Ärzte Zeitung vom 15. Dezember 2004
  125. ↑ a b R. J. Desnick: Prenatal diagnosis of Fabry disease. In: Prenatal diagnosis Band 27, Nummer 8, August 2007, S. 693–694, ISSN 0197-3851. doi:10.1002/pd.1767. PMID 17533632. (Review).
  126. ↑ a b G. M. Pastores: Miglustat: Substrate Reduction Therapy for Lysosomal Storage Disorders Associated with Primary Central Nervous System Involvement. In: Recent Patents on CNS Drug Discovery 1, 2006, S. 77–82. PMID 18221193
  127. ↑ a b C. M. Eng, N. Guffon u.a.: Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A–replacement therapy in Fabry's disease. In: The New England journal of medicine Band 345, Nummer 1, Juli 2001, S. 9–16, ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJM200107053450102. PMID 11439963.
  128. ↑ a b H. Tahir, L. L. Jackson, D. G. Warnock: Antiproteinuric therapy and fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. In: JASN Band 18, Nummer 9, September 2007, S. 2609–2617, ISSN 1046-6673. doi:10.1681/ASN.2006121400. PMID 17656478.
  129. ↑ a b c K. D. MacDermot, A. Holmes, A. H. Miners: Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. In: Journal of medical genetics Band 38, Nummer 11, November 2001, S. 769–775, ISSN 1468-6244. PMID 11732485. PMC 1734754 (freier Volltext).
  130. ↑ a b A. Mehta, J. T. Clarke u.a.: Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS – Fabry Outcome Survey. In: Journal of medical genetics Band 46, Nummer 8, August 2009, S. 548–552, ISSN 1468-6244. doi:10.1136/jmg.2008.065904. PMID 19473999.
  131. ↑ a b c d e f H. Fabry: An historical overview of Fabry disease. In: Journal of inherited metabolic disease Band 24 Suppl 2, 2001, S. 3–7, ISSN 0141-8955. PMID 11758677.
  132. ↑ a b c d J. Fabry: Ein Beitrag zur Kenntnis der Purpura haemorragica nodularis (Purpura papulosa hemorrhagica Hebrae). In: Arch Dermatol Syphilol Band 42, 1898, S. 187-200.
  133. ↑ Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen anderson1898.
  134. ↑ a b c d T. Jansen, F. G. Bechara, P. Altmeyer: Angiokeratome - Klinik, Diagnostik und Therapie. TKT - Europe 5S, 2003, ISBN 3-000-11357-6
  135. ↑ a b c J. Fabry: Zur Klinik und Ätiologie des Angiokeratoma. In: Archiv für dermatologische Forschung Band 123, Nummer 2, 1916, S. 294–307.
  136. ↑ a b J. Fabry: Weiterer Beitrag zur Klinik des Angiokeratoma naeviforme (Naevus angiokeratosus). In: Dermatol Wochenschr 90, 1930, S. 339–341.
  137. ↑ a b H. J. Wallace: Angiokeratoma corporis diffusum. In: Br J Dermatol 70, 1968, S. 354–360. doi:10.1111/j.1365-2133.1958.tb13796.x PMID 13584689
  138. ↑ a b W. Cottle: Warty growths. In: St. Georges Hospital Reports 9, 1877–1878, S. 753–762.
  139. ↑ a b J. Weicksel: Angiomatosis bzw. Angiokeratosis universalis (eine sehr seltene Haut- und Gefäßkrankheit). In: Dtsch Med Wochenschr Band 51, 1925, S. 898–900.
  140. ↑ a b A. W. Pompen, M. Ruiter, H. J. Wyers: Angiokeratoma corporis diffusum (universale) Fabry, as a sign of an unknown internal disease; two autopsy reports. In: Acta medica Scandinavica Band 128, Nummer 3, Juni 1947, S. 234–255, ISSN 0001-6101. PMID 18897399.
  141. ↑ a b P. Reuter: Springer Großwörterbuch Medizin. Verlag Springer, 2004, ISBN 3-540-21352-X, S. 1186. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  142. ↑ a b K. Scriba: Zur Pathogenese des Angiokeratoma corporis diffusum Fabry mit cardio-vasorenalem Symptomenkomplex. In: Verh Dtsch Ges Pathol 34, 1950, S. 221–226.
  143. ↑ a b H. Hornbostel, K. Scriba: Zur Diagnostik des Angiokeratoma Fabry mit kardiovasorenalem Symptomenkomplex als Phosphatidspeicherkrankheit durch Probeexcision der Haut. In: Klinische Wochenschrift Band 31, Nummer 3–4, Januar 1953, S. 68–69, ISSN 0023-2173. PMID 13062573.
  144. ↑ a b C. C. Sweeley, B. Klionsky: Fabry’s disease. Classification as sphingolipidosis and partial characterization of a novel glycolipid. In: The Journal of biological chemistry Band 238, September 1963, S. 3148–3150, ISSN 0021-9258. PMID 14081947.
  145. ↑ a b G. Chieregato: [The first case of diffuse angiokeratoma (fabry type) appearing in a female subject]. In: Minerva dermatologica Band 38, Juli 1963, S. 229–236, PMID 14086960. (italienisch)
  146. ↑ a b J. M. Opitz, F. C. Stiles u.a.: The Genetics of Angiokeratoma Corporis Diffusum (Fabry's Disease) and Its Linkage Relations with the Xg Locus. In: American journal of human genetics Band 17, Nummer 4, Juli 1965, S. 325–342, ISSN 0002-9297. PMID 17948499. PMC 1932618 (freier Volltext).
  147. ↑ a b R. O. Brady, A. E. Gal u.a.: Enzymatic defect in Fabry's disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. In: The New England journal of medicine Band 276, Nummer 21, Mai 1967, S. 1163–1167, ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJM196705252762101. PMID 6023233.
  148. ↑ a b J. A. Kint: Fabry's disease: alpha-galactosidase deficiency. In: Science Band 167, Nummer 922, Februar 1970, S. 1268–1269, ISSN 0036-8075. PMID 5411915.
  149. ↑ a b J. W. Kusiak, J. M. Quirk, R. O. Brady: Purification and properties of the two major isozymes of alpha-galactosidase from human placenta. In: The Journal of biological chemistry Band 253, Nummer 1, Januar 1978, S. 184–190, ISSN 0021-9258. PMID 201618.
  150. ↑ a b R. J. Desnick, K. Y. Allen u.a.: Fabry's disease: enzymatic diagnosis of hemizygotes and heterozygotes. Alpha-galactosidase activities in plasma, serum, urine, and leukocytes. In: The Journal of laboratory and clinical medicine Band 81, Nummer 2, Februar 1973, S. 157–171, ISSN 0022-2143. PMID 4683418.
  151. ↑ a b R. O. Brady, J. F. Tallman u.a.: Replacement therapy for inherited enzyme deficiency. Use of purified ceramidetrihexosidase in Fabry's disease. In: The New England journal of medicine Band 289, Nummer 1, Juli 1973, S. 9–14, ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJM197307052890103. PMID 4196713.
  152. ↑ a b R. J. Desnick, K. J. Dean u.a.: Enzyme therapy in Fabry disease: differential in vivo plasma clearance and metabolic effectiveness of plasma and splenic alpha-galactosidase A isozymes. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 76, Nummer 10, Oktober 1979, S. 5326–5330, ISSN 0027-8424. PMID 228284. PMC 413135 (freier Volltext).
  153. ↑ a b C. A. Mapes, R. L. Anderson u.a.: Enzyme replacement in Fabry's disease, an inborn error of metabolism. In: Science (New York, N.Y.) Band 169, Nummer 949, September 1970, S. 987–989, ISSN 0036-8075. PMID 4914726.
  154. ↑ a b T. Ohshima, G. J. Murray u.a.: alpha-Galactosidase A deficient mice: a model of Fabry disease. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 94, Nummer 6, März 1997, S. 2540–2544, ISSN 0027-8424. PMID 9122231. PMC 20124 (freier Volltext).
  155. ↑ a b D. F. Bishop, D. H. Calhoun u.a.: Human alpha-galactosidase A: nucleotide sequence of a cDNA clone encoding the mature enzyme. In: PNAS Band 83, Nummer 13, Juli 1986, S. 4859–4863, ISSN 0027-8424. PMID 3014515. PMC 323842 (freier Volltext).
  156. ↑ a b R. Kornreich, R. J. Desnick, D. F. Bishop: Nucleotide sequence of the human alpha-galactosidase A gene. In: Nucleic acids research Band 17, Nummer 8, April 1989, S. 3301–3302, ISSN 0305-1048. PMID 2542896. PMC 317741 (freier Volltext).
  157. ↑ a b R. Schiffmann, G. J. Murray u.a.: Infusion of alpha-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 97, Nummer 1, Januar 2000, S. 365–370, ISSN 0027-8424. PMID 10618424. PMC 26669 (freier Volltext).
  158. ↑ a b Agalsidase beta (Fabrazyme® Trockensubstanz; Genzyme GmbH). Abgerufen am 1. September 2011
  159. ↑ a b M. Beck: Agalsidase alfa – a preparation for enzyme replacement therapy in Anderson-Fabry disease. In: Expert opinion on investigational drugs Band 11, Nummer 6, Juni 2002, S. 851–858, ISSN 1354-3784. doi:10.1517/13543784.11.6.851. PMID 12036428. (Review).
  160. ↑ a b Agalsidase alfa (Replagal® Infusionslösung; TKT Europe). Abgerufen am 1. September 2011

[1]

  1. ↑ I. Nazarek: [http://gesundheit-wellness-online.de A case of
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