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Schutzgruppe

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Eine Schutzgruppe (engl. protecting group – daher häufig als allgemeine Abkürzung in Formelschemata PG) ist ein organischer (selten auch anorganischer) Rest, der eine funktionelle Gruppe während eines oder mehrerer Syntheseschritte vor unerwünschten Reaktionen schützt. Für viele funktionelle Gruppen sind mehrere mögliche Schutzgruppen bekannt. Diese unterscheiden sich in ihrer Stabilität und den Bedingungen für ihre Abspaltung. Bei der Synthese vom speziellen Verbindungsklassen mit sich wiederholenden funktionellen Gruppen – in der Regel sind dies Biomoleküle wie Peptide, Oligosaccharide oder Nucleotide – haben sich Standardsätze an Schutzgruppen etabliert. Schutzgruppen sind heute ein wichtiges Werkzeug in der Synthese von komplexen Verbindungen geworden.

Die Anforderungen an eine Schutzgruppe sind recht hoch. Dazu gehört, dass sie sich mit sehr guter Ausbeute und spezifisch an eine funktionelle Gruppen einführen lassen und ebenso unter milden Bedingungen wieder abzuspalten sein muss. Für beide Schritte sollten die Reaktionsbedingungen standardisierbar sein. Zudem muss die Schutzgruppe unter möglichst vielen Reaktionsbedingungen stabil sein. Nach Möglichkeit sollten die entstehenden Reaktionsprodukte leicht abtrennbar sein und optimalerweise ist das Schutzgruppen-Reagenz auch noch preiswert. Je breiter der Erfahrungsschatz mit einer Schutzgruppe ist, um so besser ist die Vorhersagbarkeit der Reaktivität der Schutzgruppe.

Geschichte

Elias James Corey Jr.

Die Geschichte der Schutzgruppentechnik ist nicht genau belegbar, da sie fließend einher geht mit der gezielten Verwendung verschiedener Ausgangsverbindungen für die Synthese eines Zielmoleküls. Die frühen Schutzgruppen beruhten in der Regel darauf, dass man die Ausgangsverbindung so wählte, dass eine reaktive funktionelle Gruppe möglichst lange blockiert war. So wurden z. B. Anisole anstatt Phenole gewählt oder Ester anstelle von freien Alkoholgruppen. Erst mit der ab Anfang des 20. Jahrhunderts aufkommenden gezielten Synthese von immer komplexer werdenden Verbindungen wurde die Schutzgruppentechnik wirklich bedeutsam. Etwa ab 1960 begann man, in die Chemie der Schutzgruppen erheblichen Forschungsaufwand zu investieren. Während dieser Zeit begannen Chemiker immer komplexere Naturstoffe zu synthetisieren. Hervorzuheben sind vor allem die damaligen Arbeiten von den Nobelpreisträgern Robert B. Woodward, Elias J. Corey sowie Albert Eschenmoser, die bei der Synthese von komplexen Naturstoffen Pionierarbeit geleistet haben.[1][2]

Heute hat man eine Vielzahl an Schutzgruppen zur Verfügung, welche in Monographien bezüglich ihrer Eigenschaften zusammengefasst sind.[3][4] Dabei gibt es neben etablierten Schutzgruppen sehr viele exotische Schutzgruppen die nur für eine Synthese oder ein recht spezielles Gebiet entwickelt wurden.

Anforderungen an eine Schutzgruppe

Da Schutzgruppen-Operationen keine produktiven Schritte in einer Synthesesequenz sind und lediglich einen Derivatisierungsschritt darstellen, liegen die Anforderungen an eine gute Schutzgruppe recht hoch. Hinzu kommt noch, dass jeder Syntheseschritt in der Regel Entwicklungsarbeit bedarf, die es möglichst gering zu halten gilt.

Als Grundanforderungen für eine gute Schutzgruppe haben sich folgende Merkmale herausgebildet:

  • Das Reagenz muss käuflich und preiswert oder leicht herstellbar sein
  • Die Schutzgruppe muss einfach, spezifisch und in hohen Ausbeuten einführbar sein
  • Sie muss stabil gegenüber einer möglichst großen Anzahl an Reaktionbedingungen und Aufarbeitungs- und Reinigungsmethoden sein
  • Sie muss spezifisch, hoch selektiv und in hohen Ausbeuten abspaltbar sein. Dabei sollten die Bedingungen standardisierbar sein.

Einen sehr wichtigen Aspekt stellt die hohe Selektivität der Abspaltung dar. Denn im Idealfall ist immer nur eine von vielen Schutzgruppen vom Abspaltungsprozess betroffen. Leider verhalten sich Schutzgruppen in der Praxis nicht immer so, wie man anhand der Literatur erwarten würde. Es gibt Fälle, wo trotz großem Erfahrungsschatz sowohl für das Einführen als auch für das Abspalten Entwicklungsarbeit geleistet werden musste.[5][6]

Orthogonalität von Schutzgruppen

Orthogonal geschütztes L-Tyrosin (Grundgerüst der Aminosäure ist blau markiert) mit Abspaltbedingungen.

Unter Orthogonalität bei Schutzgruppen versteht man, dass sich jede Schutzgruppe separat und selektiv und alle in einer beliebigen Reihenfolge aufgrund der verschiedenen Abspaltreagenzien abspalten lassen. Dabei darf keine der anderen Schutzgruppen angegriffen werden. Im gezeigten Beispiel eines geschützten Tyrosins kann der Benzylester hydrogenolytisch, die Fluorenylmethylenoxy-Gruppe (Fmoc) durch Basen (wie z. B. Piperidin) und der phenolische tert.-Butylether mit Säuren (z. B. mit Trifluoressigsäure) gespalten werden.

Ein weit verbreitetes Beispiel für diese Anwendung ist die Fmoc-Peptidsynthese, die sowohl in Lösung als auch auf fester Phase eine große Bedeutung hat.[7] Die Schutzgruppen in der Festphasensynthese müssen so standardisiert sein, dass sie durch von einem Automaten durchgeführt werden können und Ausbeuten weit über 99 % erreicht werden, da sonst die Trennung des Reaktionsgemisches praktisch unmöglich ist.[8]

  • Schematische Darstellung einer Festphasen-Peptidsynthese mit orthogonalen Schutzgruppen X und Y
    Schematische Darstellung einer Festphasen-Peptidsynthese mit orthogonalen Schutzgruppen X und Y
  • Fmoc-Festphasen Peptidsynthese mit orthogonalen Schutzgruppen
    Fmoc-Festphasen Peptidsynthese mit orthogonalen Schutzgruppen

Eine weitere wichtige Anwendung von orthogonalen Schutzgruppen ist die Kohlenhydrat-Chemie. Da Kohlenhydrate über Hydroxygruppen mit sehr ähnlicher Reaktivität verfügen, muss für eine gezielte synthetische Umsetzung der Schutz bzw. das Entschützen von einzelnen Hydroxygruppen möglich sein. Einen ähnlichen Fall stellt die Synthese von Nucleotiden dar. Hier hat man zum einen das Problem (wie bei der Peptidsynthese) das es sich um vektorielle Moleküle handelt. Zum anderen hat man hier auch das Problem der Zuckerchemie mit dem Zuckerrest der Ribose bei der Synthese von RNA-Molekülen.

Aber auch in der Synthese von komplexen Naturstoffen oder Wirkstoffen mit vielen Funktionellen Gruppen ist man auf die Orthogonalität der Schutzgruppen angewiesen.[9][2]

Funktionelle Gruppen

Amine

Die Aminofunktion ist die funktionelle Gruppe, für die die bei weitem größte Vielfalt an Schutzgruppen verfügbar ist. Dies hängt zum einen damit zusammen, dass Amine in der Peptidsynthese einer besondere Wichtigkeit zukommt, aber auch den Eigenschaften von Aminen: Diese sind zum einen recht potente Nucleophile, aber auch verhältnismäßig starke Basen. Diese Eigenschaften führen dazu, dass immer neue Schutzgruppen für Amine entwickelt wurden.[10]

Eine große Gruppe der Schutzgruppen für Amine sind die Carbamate. Carbamate beziehen ihre Triebkraft bei der Spaltung durch die Bildung des sehr stabilen Kohlendioxid-Moleküls. Basierend auf den Resten des Carbamates wurden verschiedene Spaltungsmöglichkeiten entwickelt. Die am häufigsten benutzten Carbamate sind die tert.-Butyloxycarbonyl–, Benzyloxycarbonyl–, die Fluorenylmethylenoxycarbonyl– und die Allyloxycarbonyl–Verbindungen.

Rest Formel Name Abkürzung Spaltung
tert.-Butyl tert.-Butyloxycarbonyl Boc Sauer; Trifluoressigsäure (TFA) rein oder als Lösung in Dichlormethan[11], 3 M Salzsäure in Essigsäureethylester[12] oder 10 % Schwefelsäure in Dioxan[13]
Benzyl Benzyloxycarbonyl Cbz oder Z Hydrogenolytisch; Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle[14], Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak[15]
Fluorenylmethylen Fluorenylmethylenoxycarbonyl Fmoc Basisch; 20–50 % Piperidin in Dimethylformamid[16]
Allyl Allyloxycarbonyl Alloc Übergangsmetallkatalysiert; Metalle wie Palladium(0)– oder Nickel(0)-Komplexe[17]

Neben den Carbamaten sind noch eine Reihe anderer N-Acyl-Derivate als Schutzgruppen von Bedeutung, aber bei weitem nicht so weit verbreitet. Dazu gehören beispielsweise die Phthalimide, die entweder durch die Umsetzung der primären Amine mit Phthalsäureanhydrid oder durch den Aufbau der Aminogruppe über eine Gabriel-Synthese zugänglich sind. Die Spaltung der Phthalimide erfolgt normalerweise durch Hydrazinhydrat oder Natriumboranat.[18] Trifluoracetamide sind überaus leicht im basischen zu verseifen und daher dienen die durch die Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid erhaltenen Acetamide gelegentlich als Schutzgruppe für Amine.

Bei Indolen, Pyrrol und Imidazolen, also heterocyclischen Verbindungen, finden die bei normalen Aminen für eine Schutzgruppe häufig zu stabilen N-Sulfonyl-Derivate ihre Anwendung. Die Darstellung erfolgt hier durch Sulfonierung mit Phenylsulfonylchlorid und dem deprotonierten Heterocyclus. Die Spaltung erfolgt durch basische Hydrolyse. N-Acyl-Derivate von primären und sekundären Aminen sind zwar relativ leicht durch die Umsetzung der Amine mit einem Arylsulfonsäurechlorid zugänglich, können aber nur schwer z. B. unter den Bedingungen einer Birch-Reduktion (Natrium in flüssigem Ammoniak) oder durch Umsetzung mit Natriumnaphthalid gespalten werden.

Unter den N-Alkyl-Derivaten haben die durch Alkylierung oder reduktive Alkylierung darstellbaren N-Benzyl-Derivate eine gewisse Bedeutung. Die Spaltung erfolgt wie bei der Cbz-Gruppe reduktiv und normalerweise durch katalytische Hydrierung oder durch Birch-Reduktion. N-Alkyl-Amine habe hier den entscheidenden Nachteil gegenüber den Carbamaten oder Amiden, dass der basische Stickstoff erhalten bleibt.

Alkohole

Die klassische Schutzgruppe für Alkohole sind Carbonsäureester. Häufig sind die Ester von Vorstufen käuflich erhältlich oder können leicht durch Umsetzung der Alkohole mit den Säurechloriden oder Anhydriden durch eine Schotten-Baumann-Reaktion oder aber durch Umesterung erhalten werden. Die Spaltung der Ester erfolgt in der Regel durch die Umsetzung mit Nucleophilen wie den Alkalihydroxiden, Alkali–Alkoholaten oder Lithium– bzw. Magnesium–organische Verbindungen, oder aber reduktiv durch Umsetzung mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktivität der Ester gegenüber nucleophiler Angriffe sinkt mit der sterischen Hinderung der Carbonsäure in der Reihenfolge:

Die Reaktivität der Alkohole sinkt ebenfalls mit der steigenden sterischen Hinderung der Alkohole:

Die wichtigsten Ester, die als Schutzgruppen gebräuchlich sind, das sind die Essigsäureester, die Benzoesäureester und die Pivalinsäureester, da sie sich nach den angegebenen Reaktivitäten differenziert voneinander abspalten lassen.

Schützung eines sekundären Alkohols mit einer Trimethylsilyl-Schutzgruppe mit Imidazol als Aktivierungsagenz
Hexamethylsilazan

Zu den wichtigsten Schutzgruppen von Alkoholen und auch Phenolen zählen die sehr gut untersuchten und dokumentierten trisubstitituierten Silylether. Dabei trägt das Silicium als organische Reste sowohl Alkyl– als auch Arylgruppen. Dieser Typ an Schutzgruppe hat den Vorteil, dass er bezüglich der Einführung und besonders bezüglich der Abspaltung sehr gut moderierbar ist. Hergestellt werden diese Ether entweder in einer Williamson-Ethersynthese aus dem Chlorsilan und einem Alkoholat-Ion oder aber durch die Verwendung von Aktivierungsreagenzien wie Imidazol.

Für rein analytische Zwecke, z. B. um ein Kohlenhydrat flüchtig zu machen und mit Hilfe von GC-MS detektieren zu können, existieren kommerziell erhältliche Reaktionskits.[19] Silylether sind grundsätzlich empfindlich gegenüber Säuren und Fluorid-Ionen. Letzteres wird meist für deren Spaltung ausgenutzt. Die kommerziellen Preise der Chlorsilane ist jedoch je nach Substitution sehr unterschiedlich. Das preiswerteste Chlorsilan ist hier das Chlortrimethylsilan (TMS-Cl), das ein Abfallprodukt der Silikon-Herstellung nach Rochow und Müller ist. Eine andere gebräuchliche Quelle der Trimethylsilyl-Gruppe ist das Hexamethyldisilazan (HMDS). Jedoch sind die Trimethylsilylether auch extrem empfindlich und werden daher heute selten als Schutzgruppe benutzt.

Name Formel Abkürzung Spaltung
Trimethylsilyl TMS Kaliumfluorid, Essigsäure oder Kaliumcarbonat in Methanol[20]
Triethylsilyl TES 10–100 mal stabiler als eine TMS-Gruppe;[21] Trifluoressigsäure in Wasser/THF,[22] Essigsäure in Wasser/Tetrahydrofuran,[23] Fluorwasserstoffsäure, Pyridinium hydrofluorid in Pyridin[24]
tert.-Butyldimethylsilyl TBS, TBDMS Essigsäure in Tetrahydrofuran/Wasser,[25] Pyridinium tosylat in Methanol,[26] Trifluoressigsäure in Wasser,[27] Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril,[28] Pyridinium hydrofluorid in Tetrahydrofuran,[29] Tetrabutylammoniumfluorid in THF[30]
tert.-Butyldiphenylsilyl TBDPS Unter gleichen Bedingungen wie TBS aber längere Reaktionszeiten (100–250 mal langsamer als TBS und 5–10 mal langsamer als TIPS); Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril, Pyridinium hydrofluorid in Tetrahydrofuran.[31]
Triisopropylsilyl TIPS Unter gleichen Bedingungen wie TBS aber längere Reaktionszeiten; Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril, Pyridinium hydrofluorid in Tetrahydrofuran.[32]

Eine weitere Klasse an Schutzgruppen für Alkohole sind die Alkylether. Auch hier gibt es vielfältige und orthogonale Möglichkeiten die Ether zu spalten. Aliphatische Methoxyether sind nur schwer und unter drastischen Bedingungen spaltbar, so dass diese im Allgemeinen nur bei Phenolen zum Einsatz kommen.

Name Formel Abkürzung Spaltung
Methyl Me In der Regel nur für Phenole gebräuchlich;Iodtrimethylsilan in Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril,[33] Bortribomid oder Bortrichlorid in Dichlormethan,[34] Lewis-Säuren (Aluminiumchlorid, Bortrifluorid in Gegenwart von Thiolen)[35]
Benzyl Bn Reduktiv; Katalytische Hydrierung (Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel oder Rhodium auf Aluminiumoxid als Katalysator)[36]
p-Methoxybenzyl PMB, MPM Oxidativ; DDQ (Dichlordicyanochinon) in Dichlormethan,[37] Cerammoniumchlorid in Wasser[38]
3,4-Dimethoxbenzyl DMB, DMPM Wie PMB oxidativ; DDQ (Dichlordicyanochinon) in Dichlormethan, Cerammoniumchlorid in Wasser[39]
Triphenylmethyl (Trityl) Tr Sauer; Ameisensäure in Ether oder Wasser,[40] 80 % Essigsäure,[41] 1 M Salzsäure[42]
tert.-Butyl Sauer; Wasserfreie Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure/Essigsäure, 4 N Salzsäure[43]
Allyl Kalium-tert.-Butanol,[44] Palladium auf Aktivkohle, DABCO in Methanol, diverse Platin-Element-Komplexe – anschließend saure Aufarbeitung.[45]
Allyloxycarbonyl Alloc Wie Allyl; Kalium-tert.-Butanol, Palladium auf Aktivkohle, DABCO in Methanol, diverse Platin-Element-Komplexe – anschließend saure Aufarbeitung[46]
Methoxymethyl MOM Sauer; 6 N Salzsäure in Tetrahydrofuran/Wasser[47]
Methylthiomethyl MTM Quecksilber(II)-Chlorid/Calciumcarbonat in Acetonitril/Wasser,[48] Silbernitrat in Tetrahydrofuran/Wasser[49]
(2-Methoxyethoxy)methyl MEM Wässrige Bromwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran,[50] Zinkbromid in Dichlormethan[51]
Benzyloxymethyl BOM Vergleichbar mit der Stabilität von MOM, MEM und SEM;[52] Reduktiv; Natrium in flüssigem Ammoniak,[53][54] Katalytische Hydrierung (Palladiumhydroxyd auf Aktivkohle), Raney-Nickel in Ethanol[55][56]
β-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl SEM Labiler als MEM und MOM gegenüber saurer Hydrolyse; 0.1 M Salzsäure in Methanol,[57] konzentrierte Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril,[26] Bortrifluorid-Etherat in Dichlormethan,[58] Tetrabutylammoniumfluorid in HMPT (Hexamethylphosphorsäuretriamid) oder in Tetrahydrofuran[59][60]
Tetrahydropyranyl THP Essigsäure in Tetrahydrofuran/Wasser,[61] p-Toluolsulfonsäure in Methanol[62]

1,2-Diole

Eine besondere Klasse von Alkoholen in der Schutzgruppen-Chemie stellen die 1,2-Diole (Glykole) dar. Die Nachbarstellung von zwei Hydroxylgruppen kann man z. B. bei Zuckern dazu ausnutzen, dass man beide Hydroxylgruppen abhängig voneinander als Acetal schützt. Gebräuchlich sind hier die Benzyliden–, Isopropyliden– und Cyclohexyliden– bzw. Cyclopentyliden-Acetale.

Gebräuchliche Acetale
Gebräuchliche Acetale

Die Herstellung der Acetale erfolgt in der Regel durch Verschieben des Gleichgewichtes eines Gemisches des Glycols mit der Carbonyl-Komponente durch Entfernen des Reaktionswassers oder durch Umacetalisierung mit einem einfachen Acetal und dem Entfernen des entstehenden Alkohols aus dem Reaktionsgemisch.

Herstellung von Acetalen
Herstellung von Acetalen

Gerade in der Zuckerchemie wird hier die unterschiedliche Stellung der Hydroxylgruppen zueinander ausgenutzt, um diese in bestimmter stereochemischer Abhängigkeit selektiv zu schützen. So reagieren (neben den anderen möglichen Kombinationen) die beiden benachbarte Hydroxylgruppen bevorzugt miteinander, welche die stabilste Konformation bilden.[63][64]

Darstellung von Glycerinaldehydacetonid
Darstellung von Glycerinaldehydacetonid

Acetale können grundsätzlich in wässrigen sauren Lösungsmitteln wieder gespalten werden. Einen besonderen Fall stellt hier die Benzyliden-Schutzgruppe dar, die auch reduktiv gespalten werden kann. Dies erfolgt entweder durch katalytische Hydrierung oder durch den Hydriddonor Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL). Die Spaltung durch DIBAL entschützt jedoch nur eine Alkoholgruppe, da der Benzylrest auf der zweiten und sterisch gehinderteren Hydroxylgruppe als Benzylether verbleibt.[65]

Carbonylgruppen

Carbonylgruppen sind vor allem durch nucleophile Angriffe wie Grignard-Reagenzien oder von Hydrid-Ionen gefährdet. Aldehyde können zusätzlich noch zu Carbonsäuren oxidiert werden. Aber auch unerwünschte Reaktionen die durch säure- und basen-katalysierte Reaktionen der Carbonylgruppe wie z. B. Aldolreaktionen können durch eine geeignete Schutzgruppe verhindert werden.

Die gebräuchlichsten Schutzgruppen für Carbonylgruppen sind Acetale und hier besonders cyclische Acetale mit Diolen. Daneben werden auch cyclische Acetale mit 1,2-Hydroxythiolen oder Dithioglycolen verwendet – die sogenannten O,S– bzw. S,S-Acetale.

Ethylenglycol

Für Acetale als Schutzgruppe für Carbonylverbindungen gilt grundsätzlich das gleiche wie für Acetale als Schutzgruppe für 1,2-Diole. Sowohl die Herstellung als auch die Spaltung sind naturgemäß identisch. Allerdings spielt bei Acetalen als Schutzgruppe der Prozess einer Umacetalisierung eine untergeordnete Rolle und sie werden in der Regel aus den Glycolen durch Wasserabspaltung hergestellt. Modernere Varianten verwenden hier auch Glycole bei welchen die Hydroxyl-Wasserstoff-Atome durch eine Trimethylsilyl-Gruppe ersetzt wurde.[66][67] Normalerweise finden einfache Glycole wie das Ethylenglycol oder das 1,3-Propandiol als Diole für die Acetale Verwendung.

Acetale könne unter sauren wässrigen Bedingungen gespalten werden. Dabei werden als Säuren die Mineralsäuren verwendet. Cosolvenz ist häufig Aceton, das als Lösungsvermittler benutzt wird. Als nicht-saure Abspaltmethode kann mit Palladium(II)-chlorid-Acetonitril-Komplex in Aceton gearbeitet werden[68] oder mit Eisen(III)-chlorid auf Kieselgel aufgezogen in Chloroform.[69]

Cyclische Acetale sind sehr viel stabiler gegenüber saurer Hydrolyse als acyclische Acetale. Daher werden praktisch ausschließlich acyclische Acetale benutzt, wenn eine sehr milde Anspaltung nötig ist oder wenn zwei verschiedene geschützte Carbonylgruppen bezüglich ihrer Freisetzung differenziert werden müssen.[70]

Acetale finden jedoch neben ihrer alleinigen Funktion als Schutzgruppe zusätzlich noch Anwendung als chirales Hilfsreagenz. So können Acetale von chiralen Glycolen wie z. B. Derivate der Weinsäure mit hoher Selektivität asymmetrisch geöffnet werden. So können neue Chiralitätszentren aufgebaut werden.[71]

Neben den O,O-Acetalen haben auch noch die S,O- und S,S-Acetale eine, wenn auch geringere Bedeutung als Carbonylschutzgruppe. Thiole, welche man zur Herstellung dieser Acetale einsetzen muss, haben einen sehr unangenehmen Geruch und sind giftig, was die Anwendung sehr einschränkt. Thioacetale und die gemischten S,O-Acetale sind sehr viel stabiler gegenüber saurer Hydrolyse verglichen mit den reinen O,O-Acetalen. Dies ermöglicht die selektive Spaltung dieser in Gegenwart von Schwefel-geschützten Carbonylgruppen.

Die Herstellung der S,S-Acetale erfolgt normalerweise analog der O,O-Acetale durch saure Katalyse aus den Dithiolen und der Carbonylkomponente. Aufgrund der großen Stabilität dieser Schwefelacetale liegt das Gleichgewicht auf der Seite der Acetale und es muss zum Unterschied zu den O,O-Acetalen kein Reaktionswasser entfernt werden um das Gleichgewicht zu verschieben.[72]

S,O-Acetale werden um den Faktor 10.000 schneller hydrolysiert als die entsprechenden S,S-Acetale. Ihre Herstellung erfolgt in Analogie zu diesen aus den Thioalkoholen. Auch ihre Spaltung erfolgt unter vergleichbaren Bedingungen und vorwiegend durch Quecksilber(II)-Verbindungen in wässrigem Acetonitril.[73]

Für Aldehyde ist eine temporäre Schützung der Carbonylgruppe in Anwesenheit von Ketonen beschrieben. Hier wird ausgenutzt, dass Aldehyde eine sehr viel höhere Carbonylaktivität aufweisen als Ketone und dass viele Additionsreaktionen reversibel sind.[74][75]

Temporäre Schützung eines Aldehydes
Temporäre Schützung eines Aldehydes

Carboxygruppen

Die wichtigsten Schutzgruppen für Carboxylat-Gruppen sind die Ester von verschiedenen Alkoholen. Daneben sind auch noch Ortho-Ester und Oxazoline in Gebrauch, aber von untergeordneter Bedeutung. Für die Herstellung von Carbonsäureester gibt es grundsätzlich verschiedene Methoden:[76]

  • Direkte Veresterung von Carbonsäuren und Alkoholkomponente. Aufgrund der ungünstigen Gleichgewichtslage bei der Reaktion zwischen Alkoholen und Carbonsäuren muss das Gleichgewicht entweder durch das Entfernen des Reaktionswassers oder aber durch das Arbeiten mit großen Überschüssen an Alkohol erfolgen. Dazu muss der Alkohol jedoch sehr preiswert sein. Diese Reaktion ist säurekatalysiert (Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder saure Ionentauscher sind die gebräuchlichsten Veresterungskatalysatoren)
  • Die Reaktion von Säureanhydriden oder Säurechloriden mit Alkoholen in Gegenwart von Hilfsbasen. Als Hilfsbase findet hier häufig Pyridin, Diisopropylethylamin oder Triethylamin Anwendung. Diese Reaktion kann mit 4-N,N-Dimethylaminopyridin katalysiert werden, was die Reaktiongeschwindigkeit im Vergleich zu reinem Pyridin um den Faktor 104 steigert. Im Vergleich zur direkten Veresterung erfolgen diese Methoden unter recht milden Bedingungen.
  • Die Reaktion von Carbonsäuresalzen mit Alkylhalogeniden ist eine weitere Methode zur Herstellung von Carbonsäureestern.
  • Die Reaktion von Carbonsäuren mit Olefinen ist eine sanfte Methode zur Herstellung von tert.-Butylester. Hier wird Isobuten mit der Carbonsäure in Gegenwart einer starken Säure wie Schwefelsäure umgesetzt.
  • Die Reaktion von Carbonsäuren mit Diazoalkanen ist eine sehr sanfte und quantitative Methode, um Ester herzustellen. Sie wird aufgrund der schlechten Zugänglichkeit von komplexen Diazoalkanen jedoch meist nur für die Herstellung von Methyl- und Benzhydril-Estern benutzt.

Neben diesen klassischen Methoden der Veresterung wurden für spezielle Reaktionen weitere und modernere Methoden entwickelt.

Als Alkoholkomponente können verschiedene Gruppen dienen. Sehr gebräuchlich sind hier jedoch die Methyl-, die tert.-Butyl, die Benzyl- und die Allylester. Darüber hinaus kommen noch eine Reihe Schutzgruppen hinzu, welche sich aus den Ether-Schutzgruppen der Hydroxylgruppen herleiten. Die spezifischen Abspaltbedingungen sind jedoch häufig sehr ähnlich. Grundsätzlich kann jeder Ester in Anwesenheit von Hydroxydionen in wässrig-alkoholischer Lösung hydrolysiert werden. Bei empfindlicheren Substraten verwendet man jedoch häufig Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran und in Anwesenheit von Methanol. Für die Hydolysetendenz gelten naturgemäß die gleichen Regeln wie bei den Estern als Alkoholschutzgruppe.

Name Formel Abkürzung Spaltung Besondere Herstellung
Methyl Me Nucleophil-alkalisch durch Metallhydroxide oder Carbonate in wässrigem Methanol oder Tetrahydrofuran, Alkalymetallhalogenide in feuchten aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid in der Hitze, Enzymatisch z. B. durch Schweineleberesterase Diazomethan in Diethylether, Cäsiumcarbonat und Methyliodid in N,N-Dimethylformamid, Methanol und katalytisch Trimethylsilylchlorid
tert.-Butyl tert.-Bu Sauer; Trifluoressigsäure (rein oder in Dichlormethan), Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure Isobuten in Dioxan und katalytisch Schwefelsäure
Benzyl Bn Hydrogenolyse; Wasserstoff Palladium auf Aktivkohle
Benzhydryl Hydrogenolyse; Wasserstoff Palladium auf Aktivkohle (Sehr leicht zu spalten)
Allyl Allyl Analog der Ether; Kalium-tert.-Butanol, Palladium auf Aktivkohle, DABCO in Methanol, diverse Platin-Element-Komplexe – anschließend saure Aufarbeitung

Alkene

Alkene werden und müssen selten durch eine Schutzgruppe geschützt werden. Sie sind in der Regel nur durch elektrophile Angriffe, Isomerisierung und bei der katalytischen Hydrierung von unerwünschten Nebenreaktionen betroffen. Grundsätzlich kennt man für Alkene zwei Schutzgruppen:

  • Die temporäre Halogenierung mit Brom zur trans-1,2-Dibromalkyl-Verbindung. Die Regeneration des Alkens erfolgt unter Wiederherstellung der Konformation durch elementares Zink.
  • Die Schützung durch eine Diels-Alder-Reaktion. Die Umsetzung eines Alkens mit einem Dien führt zu einem cyclischem Alken welches jedoch auch ein ähnliches Gefährdungspotential aufweist. Die Abspaltung des als Schutzgruppe dienenden Diens erfolgt thermisch, da es sich bei einer Diels-Alder-Reaktion um eine reversible bzw. Gleichgewichtsreaktion handelt.
Schema Alken Schutzgruppen
Schema Alken Schutzgruppen

Alkine

Für Alkine kennt man ebenfalls zwei Typen von Schutzgruppen. Bei terminalen Alkinen ist es manchmal notwendig, das acide Wasserstoffatom zu maskieren. Dies erfolgt normalerweise durch Deprotonierung (mittels starker Basen wie Methylmagnesiumbromid oder Butyllithium in Tetrahydrofuran/Dimethylsulfoxid) und anschließender Umsetzung mit Chlortrimethylsilan zum terminal TMS-geschützten Alkin. Die Abspaltung erfolgt hydrolytisch – mit Kaliumcarbonat in Methanol – oder durch Fluorid-Ionen wie beispielsweise mittels Tetrabutylammoniumfluorid.

TMS-Alkinschützung
TMS-Alkinschützung

Um die Dreifachbindung selbst zu schützen wird manchmal ein Komplex der Alkin-Verbindung mit Di-Cobaltoctacarbonyl benutzt. Die Abspaltung des Cobalts erfolgt durch Oxidation.[77][78]

Co Alkinschützung
Co Alkinschützung

Kritische Schlussbemerkung

Synthesen unter Einsatz von Schutzgruppen weisen in der Regel eine geringe Atomökonomie auf. Anzustreben sind vorrangig Synthesepläne, bei denen auf den Einsatz von Schutzgruppen verzichtet wird. Allerdings ist die Nutzung von Schutzgruppen bei der Synthese komplexer Strukturen oft unverzichtbar.

Literatur

  • P.J. Kocieński: Protecting Groups. 1. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994, ISBN 3-13-135601-4.
  • Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene: Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons Inc., Hoboken, New Jersey, ISBN 0-471-69754-0.
  • Michael Schelhaas, Herbert Waldmann: „Schutzgruppenstrategien in der organischen Synthese“, in: Angewandte Chemie, 1996, 103, S. 2192–2219; doi:10.1002/ange.19961081805.

Einzelnachweise

  1. ↑ Kyriacos C. Nicolaou, Erik J. Sorensen: Classics in Total Synthesis: Targets, Strategies, Methods, 1996, ISBN 3-527-29284-5.
  2. ↑ a b Kyriacos C. Nicolaou, Scott A. Snyder: Classics in Total Synthesis II, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2003, ISBN 3-527-30684-6.
  3. ↑ Philipp J. Kocieński: Protecting Groups, 1. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994, ISBN 3-13-135601-4.
  4. ↑ Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene: Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Ed. John Wiley & Sons Inc., Hoboken, New Jersey, ISBN 0-471-69754-0.
  5. ↑ Kocieński: Protecting Groups, S. 245–250.
  6. ↑ Dietrich Spitzner, Kai Oesterreich: „Anionically Induced Domino Reactions - Synthesis of a Norpatchoulenol-Type Terpene“, in: European Journal of Organic Chemistry, 2001, 10; S. 1883–1886; doi:10.1002/1099-0690(200105)2001:10<1883::AID-EJOC1883>3.0.CO;2-M
  7. ↑ Weng C. Chan, Peter D. White: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. Reprint 2004, Oxford University Press, ISBN 0-19-963724-5.
  8. ↑ Weng C. Chan, Peter D. White: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, S. 10–12.
  9. ↑ Kyriacos C. Nicolaou, Eric J. Sorensen: Classics in Total Synthesis: Targets, Strategies, Methods, VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim, 1996, S. 711–729, ISBN 3-527-29284-5.
  10. ↑ Kocieński: Protecting Groups, S. 186.
  11. ↑ Naomi Sakai, Yasufumi Ohfune: „Total synthesis of galantin I. Acid-catalyzed cyclization of galantinic acid“, in: J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, S. 998–1010; doi:10.1021/ja00029a031.
  12. ↑ Glenn L. Stahl, Roderich Walter, Clarck W. Smith: „General procedure for the synthesis of mono-N-acylated 1,6-diaminohexanes“, in: J. Org. Chem., 1978, 43, S. 2285–2286; doi:10.1021/jo00405a045.
  13. ↑ R.A. Houghton, A. Beckman, J.M. Ostresh: Int. J. Pept. Protein Res., 1986, 48, S. 653.
  14. ↑ P.J. Kocieński: Protecting Groups, S. 195.
  15. ↑ R.M. Williams, P.J. Sinclir, D. Zhai, D. Chen: „Practical asymmetric syntheses of α-amino acids through carbon-carbon bond constructions on electrophilic glycine templates“, in: J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, S. 1547–1557; doi:10.1021/ja00213a031.
  16. ↑ W.C. Chan, P.D. White: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Reprint 2004, Oxford University Press, S. 27–30; ISBN 0-19-963724-5.
  17. ↑ P.J. Kocieński: Protecting Groups, S. 199–201.
  18. ↑ J.O. Osby, M.G. Martin, B. Ganem: „An Exceptionally Mild Deprotection of Phthalimides“, in: Tetrahedron Lett., 1984, 25, S. 2093–2096; doi:10.1016/S0040-4039(01)81169-2
  19. ↑ P. Vouros: „Chemical derivatization in gas chromatographie-mass spectrometrie“, in: "Mass Spectrometrie", Degger, New York, 1979, Bd. 2, S. 129.
  20. ↑ P.J. Kocieński: Protecting Groups, S. 29.
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