Gliptine

Sitagliptin, Leitsubstanz der neuen (Stand jul. 2007) Antidiabetika-Klasse der Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren

Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4, auch kurz als DPP4-Inhibitoren oder als Inkretinverstärker bezeichnet, sind Substanzen, welche den Abbau des Hormons Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) hemmen. Sie stellen eine weitere Wirkstoffklasse unter den Antidiabetika dar.

Metabolischer Effekt des Glucagon-like Peptid 1

GLP-1 regt die Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen der Langerhans-Inseln an. Es zählt zu den Inkretin-Hormonen und wird fortwährend vom Darm gebildet. Bei einer Nahrungsaufnahme steigt sein Spiegel an und verstärkt die Insulinausschüttung, indem es die insulinspeichernden Beta-Zellen gegenüber dem nahrungsbedingt erhöhten Blutzuckerspiegel sensibilisiert. Die Aktivität des GLP-1 wird begrenzt durch den Abbau des GLP-1 durch die Dipeptidylpeptidase 4 zu einem inaktiven Metaboliten.

Pharmakologie der Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4

Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4 verhindern den Abbau des Glucagon-like Peptid 1, indem sie das abbauende Enzym hemmen. Infolge dessen steigert sich die Insulinausschüttung nur nach Nahrungsaufnahme, da nur dann erhöhte Blutspiegel an GLP-1 existieren. Dieses Wirkprinzip verhindert das Auftreten einer Unterzuckerung. Arzneimittel, die diese Wirkstoffe enthalten, können peroral aufgenommen werden.

Inhibitionsmechanismen

Transition state Inhibitoren

Transition state Inhibitoren haben derzeit keine therapeutische Bedeutung. Sie unterbrechen den Vorgang der Spaltung des GLP-1 im aktiven Teil des spaltenden Enzyms DPP 4. Während der erste Schritt, die Bildung des Intermediats (eines kurz existenten Zwischenzustands), noch ausgeführt wird, behindert die Raumstruktur dieser Hemmstoffe das weitere Fortschreiten der Spaltung des Substrats.

Einschlussinhibitoren

Das aktive Zentrum der DPP 4 enthält eine hydrophobe Tasche. Dies ist ein Bereich, in dem unpolare, nichtionische Aminosäuren in diesem Teil des Enzyms überwiegen. Die Einschlussinhibitoren besitzen einen hydrophoben Molekülteil, der eine ähnliche unpolare Beschaffenheit aufweist, wodurch sie sich in diesem hydrophoben Bereich des aktiven Zentrums aufhalten können. Der Einschlussinhibitor enthält an anderer Stelle des Moleküls eine oder mehrere positiv geladene chemische Gruppen, was das Eindringen in die negativ geladene Umgebung des aktiven Zentrums erleichtert. Die Anwesenheit des Inhibitors im aktiven Zentrum verhindert die Spaltung des GLP-1, indem er den Platz des GLP-1 einnimmt. Dieser Vorgang heißt kompetitive Hemmung. Die Einschlussinhibitoren stellen derzeit die therapeutisch relevante Gruppe dar.

Arzneistoffe

• Sitagliptin (Handelsnamen: Januvia® und Xelevia® sowie Janumet® und Velmetia® als Kombinationspräparat mit Metformin)
• Vildagliptin (Handelsname: Galvus® und Jalra® sowie Eucreas®, Icandra® als Kombinationspräparat mit Metformin)
• Saxagliptin (Handelsname: Onglyza®),
• Alogliptin (derzeit keine Arzneimittelzulassung)

• Linagliptin (derzeit keine Arzneimittelzulassung)

Literatur

• Fachinformation Januvia, MSD, Stand der Information: März 2007