Akute lymphatische Leukämie
Die akute lymphatische Leukämie (auch akute lymphoblastische Leukämie genannt) ist eine maligne Erkrankung lymphatischer Vorläuferzellen. Der Begriff akute Leukämie wurde erstmals 1889 von Wilhelm Ebstein (1836 – 1912) geprägt. Die Entwicklung von Färbeverfahren für Blutausstriche im Jahre 1891 durch Paul Ehrlich führte zu neuen Erkenntnissen über die Morphologie der akuten Leukämien und ermöglichte in der Folge die Abgrenzung der lymphatischen von der myeloischen Leukämie (Naegeli 1900).
Führte die ALL noch vor 30 Jahren bei der ganz überwiegenden Zahl der Patienten innerhalb von wenigen Wochen zum Tode, so ist sie heute bei 40% - 50% der Erwachsenen und bei ca. 80% aller Kinder heilbar. Diese Therapieerfolge waren durch eine systematische Verbesserung der Therapie im Rahmen von seit Ende der 60er Jahre systematisch weiterentwickelten Therapiestudien möglich.
Epidemiologie
Die ALL ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz bezogen auf alle Altersgruppen von etwa 1,5 Neuerkrankungen/100.000 im Jahr. Es besteht ein Übergewicht von männlichen Erkrankten (1,4 : 1).
Die Verteilung über die Altersgruppen zeigt einen Gipfel im Kindesalter (6,5/100.000 bei Kindern unter 4 Jahren) und einen zweiten im höheren Alter (1,5/100.000 bei über 80jährigen). Der Anteil der ALL bei Erwachsenen mit akuter Leukämie liegt bei etwa 15%. Im Gegensatz dazu haben etwa 80% aller Kinder mit akuter Leukämie eine ALL. Die ALL ist damit die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter.
Ursachen und Entstehung
Sie geht mit einer Vermehrung unreifer lymphatischer Zellen im Knochenmark und Blut einher die zu einer Störung der Blutbildung führt (Knochenmarkinsuffizienz). Zusätzlich findet sich häufig Lymphknotenschwellungen und eine Milzvergrößerung, auch andere Organe einschließlich des ZNS können befallen sein.
Klinik und Verlauf
Diagnostik und Klassifikation
Bei Diagnose und Klassifikation der ALL spielt die Morphologie nur eine untergeordnete Rolle, entscheidend ist die Immunphänotypisierung der aus dem Blut oder mittels Knochenmarkpunktion gewonnenen Leukämiezellen, die heute meist mit dem FACS (Fluorescence Activated Cell Sorter) erfolgt. Das Expressionsmuster verschiedener lymphatischer, myeloischer und Vorläuferzell-Antigene ermöglicht die Zuordnung zu B- oder T-Zellreihe und die Festlegung des Differenzierungsstadiums.
Immunphänotypisierung
Die folgende Tabelle zeigte die Einteilung der akuten lymphatischen Leukämie aufgrund des Oberflächen-Antigenmusters nach der sogenannten EGIL-Klassifikation (EGIL = European Group for the Immunological Characterization of Leukemias).
| B-Vorläuferzell-ALL | T-Linien-ALL | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| pro-B | common | prä-B | B | pro-T | prä-T | kortikale | reife | |
| B-Zell-Antigene | ||||||||
| CD19 | + | + | + | + | - | - | - | - |
| cyCD22 | + | + | + | + | - | - | - | - |
| CD79alpha | + | + | + | + | - | - | - | - |
| cyIgM | - | - | + | - | - | - | - | - |
| mIg | - | - | - | + | - | - | - | - |
| T-Zell-Antigene | ||||||||
| cyCD3 | - | - | - | - | + | + | +/- | - |
| CD7 | - | - | - | - | + | + | + | + |
| CD2 | - | - | - | - | - | + | + | + |
| CD1a | - | - | - | - | - | - | + | - |
| mCD3 | - | - | - | - | - | - | +/- | + |
| Vorläuferzell-Antigene | ||||||||
| TdT | + | + | + | - | + | + | + | +/- |
| HLA-DR | + | + | + | + | +/- | - | - | - |
| CD10 | - | + | +/- | +/- | +/- | +/- | +/- | - |
Zytogenetik und Molekulargenetik
Die Zyto- und Molekulargenetik der akuten Leukämien ist Gegenstand intensiver Forschungen. In den letzten 10 Jahren sind sehr viele Arbeiten erschienen, die sich mit verschiedenen Aspekten der Genetik dieser Erkrankungen beschäftigen. Grundsätzlich ist zu sagen, dass sich die ALL des Kindes- oder Säuglingsalters, was die genetischen Grundlagen angeht, z. T. erheblich von der ALL des Erwachsenenalters unterscheidet. Deswegen sollen die drei Altersklassen hier zunächst getrennt betrachtet werden:
1. ALL im Kleinkind-/Säuglingsalter (unter 1 Jahr):
Kennzeichnend für die ALL des Kleinkindes (engl.: infant leukemia) sind Veränderungen des MLL-Gens auf dem langen Arm von Chromosom 11 ("11q23-Aberrationen"). Diese Veränderungen sind fast durchgehend mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Das MLL-Gen ist dabei i. d. R. durch Chromosomentranslokationen mit anderen Genen fusioniert, so dass die eigentlichen Funktionen der beteiligten Gene entweder verloren gehen oder so stark verändert werden, dass sie krankheitsauslösend oder -fördernd wirken.
2. ALL im Kindesalter (1 bis 16 Jahre):
Bei der ALL des Kindesalters sind eine Vielzahl von genetischen Veränderungen gefunden worden. Vereinfacht unterscheidet man genetisch z. Zt. die folgenden Gruppen:
a. Patienten mit hyperdiploidem Chromosomensatz (d. h. Vermehrung von Chromosomen) - prognostisch günstig b. Patienten mit hypodiploidem Chromosomensatz (d. h. Verminderung von Chromosomen) - prognostisch ungünstig c. Patienten mit der Chromosomentranslokation t(12;21), die zu dem Fusionsgen TEL-AML1 führt - prognostisch günstig d. Patienten mit der Chromosomentranslokation t(9;22), die zu dem Fusionsgen BCR-ABL führt - prognostisch ungünstig e. Patienten mit der Chromosomentranslokation t(1;19), die zu dem Fusionsgen E2A-PBX1 führt - prognostisch günstig f. Patienten mit MLL-Aberrattionen (s. o.) - prognostisch ungünstig g. Patienten mit T-Linien-ALL - prognostisch günstig
Die häufigste Veränderung ist dabei die t(12;21) (c.), die in ca. 25% der Fälle zu finden ist.
3. ALL im Erwachsenenalter (ab 16 Jahre):
Bei Erwachsenen findet man im Prinzip dieselben genetischen Veränderungen wie bei Kindern, nur mit z. T. erheblich unterschiedlicher Häufigkeit. Die häufigste Veränderung ist dabei die t(9;22), die in ca. 25% der Fälle zu finden ist.