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Hämochromatose

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Die Hämochromatose (Syn. Primäre Siderose, Hämosiderose, Siderophilie, Eisenspeicherkrankheit, engl. hematochromatosis) (von griech. haima = Blut, chroma = Farbe), umfasst eine Gruppe autosomal-rezessiver Erbkrankheiten, von der Männer wesentlich häufiger betroffen sind als Frauen. Bei der Erkrankung kommt es zu einer erhöhten Aufnahme von Eisen im oberen Dünndarm. Der Gesamtkörpereisengehalt steigt dadurch von ca. 3–5 g (Normwert) auf bis zu 80 g. Diese Überladung führt im Laufe der Jahre zu Organschädigungen, insbesondere von Leber, Bauchspeicheldrüse, Herz, Milz, Hirnanhangdrüse, Schilddrüse und Haut.

Klassifikation nach ICD-10
E83.1 Störungen des Eisenstoffwechsels
Hämochromatose
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Häufigkeit

Mutationen des HFE-Gens sind häufig. Rund 10 % der nordeuropäischen Bevölkerung tragen eine heterozygote Mutation. Rund 0,3–0,5 % sind homozygot betroffen. Die Mutation führt aber nicht in allen Fällen zur Erkrankung. Sogar rund ein Drittel bis die Hälfte der homozygoten Mutationsträger zeigt keine klinischen Zeichen einer Eisenüberladung. Die Latenzzeit bis zum Auftreten erster Krankheitszeichen variiert je nach Alkoholkonsum, Eisengehalt der Nahrung und Blutspenden. Frauen verlieren natürlicherweise durch die Menstruation und bei der Schwangerschaft im Körper gebundenes Eisen. Infolgedessen erkranken Männer beim Vorliegen einer Mutation fünf bis zehnmal häufiger. Die Mehrzahl der Erkrankten entwickelt die ersten Symptome zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahrzehnt.[1] Die verschiedenen Mutationen sind dabei regional unterschiedlich verteilt. So wurden zahlreiche, in der westlichen Bevölkerung nicht vorkommende neue Mutationen bei Menschen asiatischer Abstammung nachgewiesen.[2] Hämochromatosen, die nicht mit einer HFE-Mutation vergesellschaftet sind, sind sehr selten.[1] Sie treten gehäuft in Italien auf.[3]

Krankheitszeichen

Die häufigsten Symptome der Hämochromatose sind eine Lebervergrößerung, der Ausbruch eines Diabetes mellitus, dunkle Hautpigmentierung. Die Hautpigmentierung ist in der Achselhöhle meist am stärksten ausgeprägt. An den pigmentierten Stellen fehlen typicherweise auch die Körperhaare. Weitere Prädilektionsstellen der Hautverfärbungen sind die Streckseiten der Arme und Hände, Hals- und Gesichtsbereich, Unterschenkeln, sowie die Genitalregion. Seltenere Krankheitszeichen sind Milzvergrößerung und die entzündliche Schwellung der Fingergrundgelenke. Die Gelenkentzündung kann im Verlauf auch auf größere Gelenke übergreifen. Sie läuft in vielen Fällen den anderen Symptomen zeitlich voraus. Rund 15 % der Erstdiagnosen werden erst durch Herzrhytmusstörungen auffällig. Möglich sind anfallsartiges Herzrasen, Vorhofflattern, Vorhofflimmern und Blockaden der Überleitung zwischen Vorhof und Kammer. Als psychische Krankheitszeichen können Lethargie und Libidoverlust auftreten. Ebenso kann durch die Schädigung der Hirnanhangsdrüse ein Hypogonadismus auftreten. Ein hoher Prozentsatz der Patienten weist bei Diagnosestellung bereits eine Leberzirrhose auf.[4][1]

Pathogenese

Das HFE-Gen kodiert für ein Protein, dass mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse 1 strukturell verwandt ist. Im gesunden Menschen bildet das HFE-Protein einen Komplex mit β2-Mikroglobulin und wird an der äußeren Seite der Zellmembran exprimiert. Der HFE-β2-Komplex ermöglicht die Bindung von Transferrin, des Haupteisentransportprotein im Blut. Der Komplex wird durch Endocytose aufgenommen. Das dabei enstandende Lysosom wird durch Ansäuerung aufgelöst und Eisen freigesetzt. Die Epithelzellen des Dünndarms, über welche Eisen aufgenommen wird steigern ihre Eisenaufnahme gegenläufig zum Eisenspiegel in ihrem Zellplasma. Daneben wird seit kurzem noch ein weiterer Regulationskreis über Hepcidin und Ferroportin diskutiert. Auch dieser ist bei der Hämochromatose betroffen,[1] da die HFE-Mutation auch mit einem Mangel an Hepcidin einhergeht. Der genaue Mechanismus ist bisher ungeklärt.[5]

Der gesunde, menschliche Körper enthält rund 2–6 Gramm Eisen. Dieses ist zu 98 % in den Hepatozyten gespeichert. Die jährliche Eisenaufnahme beträgt beim Hämochromatosekranken rund 0,5–1,0 Gramm, variierend nach Geschlecht, Alkoholkonsum und Nahrungszusammensetzung. Ab einer kumulativen Eisenaufnahme von 20 Gramm entstehen die ersten Symptome. Der erste Haupteinlagerungsort sind die Leberzellen, die durch den erhöhten Eisengehalt durch mehrere Mechanismen geschädigt werden. Eisen selbst wirkt DNA-schädigend und kann über die Bildung von Radikalen Fette oxidieren. Daneben stimuliert Eisen über einen bisher unbekannten Mechanismus die Bildung von kollagenen Fasern im Extrazellulärraum.[6] Daneben wird Eisen noch in der Bauchspeicheldrüse, dem Herzen und der Hirnanhangsdrüse gespeichert.[1]

Die Hämochromatose wird autosomal rezessiv vererbt, die Erkrankung wird also in der Regel nur dann manifest, wenn beide Ausführungen des Gens den Defekt besitzen (homozygote Mutation). Schwächere Formen der Hämochromatose sind allerdings auch bei heterozygoten Mutationen möglich. Die Penetranz der Mutation ist gering, etwa 30 % der Männer mit homozygoter Mutation und nur etwa 1 % der homozygoten Frauen entwickeln ein klinisch relevantes Krankheitsbild; bei heterozygoten Merkmalsträgern ist das Auftreten einer Erkrankung sehr selten.[7]

Mutationen im HFE-Gen können auch krankhafte Veränderungen unabhängig von der Hämochromatose bedingen. Unter anderem sind Erhöhungen der Bluttriglyzeride beschrieben.[8]

Pathologie

Blau angefärbtes Eisen in periportalen Hepatozyten einer Leberbiopsie, Färbung mit Berliner Blau

Die krankhafte Eisenablagerung lässt sich lichtmikroskopisch feststellen. Die Ablagerungen zeigen sich in der HE-Färbung als grobe, rostbraune Körnchen im Zellplasma. Die Ablagerungen beginnen typischerweise an den Leberzellen um die Portalfelder. Bei weiter fortschreitender Eisenspeicherung treten die Körnchen auch im Rest des Leberläppchens auf. Im späteren Verlauf zeigen auch Kupffer-Sternzellen sowie die Gallengangszellen. Sobald die Eisenspeicherung zu Gewebsschäden führt werden Fibrose und Zirrhose der Leber sichtbar.[6] Die Eisenablagerungen lassen sich durch die Färbung mit Berliner Blau spezifisch nachweisen.[9]

Einteilung der Hämochromatose

Primäre oder hereditäre Hämochromatose

Sie ist die häufigste Form der Hämochromatose, wird autosomal-rezessiv vererbt und bei über 80 % der Patienten durch eine C282Y-Mutation des für das Hereditäre-Hämochromatose-Protein kodierenden HFE-Gens ausgelöst.[10]

Derzeit sind fünf verschiedene Gene bekannt, deren Defekte alle zu einer hereditären Hämochromatose führen können:

  • Typ1: HFE (Genlocus 6p21.3) – (C282Y-Mutation in 90 % der Fälle, H63D-Mutation 3–5 %, sowie 16 weitere extrem seltene Mutationen des Gens)
  • Typ2A: HJV (Genlocus 1q21) – Hemojuvelin
  • Typ2B: HAMP (Genlocus 19q13.1) – Hepcidin
  • Typ3: TFR2 (Genlocus 7q22) – Transferrin Rezeptor 2
  • Typ4: SLC11A3 (Genlocus 2q32) IREG1 bzw. Ferroportin (autosomal-dominanter Erbgang)

Juvenile Hämochromatose

Sie ist eine seltene erbliche Form der Hämochromatose. Der auslösende genetische Defekt ist bislang unbekannt (er wird auf dem Chromosom 1 lokalisiert). Das klinische Bild ist mit der klassischen primären Hämochromatose vergleichbar. Die Manifestation erfolgt früher, bereits im Alter zwischen 20 und 30 Jahren. Es gibt schwere Verlaufsformen, oft mit Herzbeteiligung und Hypogonadismus.

Neonatale Hämochromatose

Die neonatale Hämochromatose ist eine sehr seltene Form, die ebenfalls vermutlich autosomal-rezessiv vererbt wird. Der auslösende genetische Defekt ist bislang unbekannt. Sie tritt bereits im Kindes- oder Neugeborenenalter auf, ihr Verlauf ist meist sehr schwer.

Sekundäre Hämochromatose (erworbene Eisenüberladung)

Es sind mehrere verschiedene Ursachen für eine erworbene Eisenüberladung bekannt. So zum Beispiel bei erhöhter Eisenzufuhr in den Körper. So können Menschen, die sehr viele Bluttransfusionen erhalten eine sekundäre Hämochromatose entwickeln. Auch bei sehr starker Eisenaufnahme über den Gastrointestinaltrakt kann es zu einer erworbenen Eisenüberladung kommen. Diese Form ist vor allem im Afrika südlich der Sahara anzutreffen, da dort Spirituosen vorkommen, welche in Eisengefäßen gebrannt werden. Auch bei einer langdauernden Hämolyse kann eine Eisenüberladung entstehen, da der Körper sich mit dem aus den zerstörten Blutkörperchen gesammelten Eisen überlädt. Sehr selten sind genetische Ursachen, wie z. B. ein angeborener Mangel an Transferrin. Eine lange Hämodialysetherapie kann auch in manchen Fällen zu einer Hämochromatose führen.[6]

Verlauf der Krankheit

  • Erste Symptome treten bei Männern zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf, bei Frauen meist erst später, da die Menstruation für eine natürliche Eisenausscheidung sorgt.
  • Im fortgeschrittenen Stadium kommt es zu Müdigkeit, Impotenz und Ausbleiben der Monatsblutung (durch Schädigung der Hypophyse), Gelenksschmerzen und Schmerzen im Oberbauch.
  • In der Leber kommt es zunächst zu einer Fibrose (Vermehrung des Bindegewebes), dann zu einer Leberzirrhose (Vernarbung des Lebergewebes). Bei etwa 30 % der Patienten mit Leberzirrhose entwickelt sich nach etwa 20 Jahren ein bösartiges Leberzellkarzinom. (Diese Prognose gilt auch, wenn nach Eintritt des zirrhotischen Zustandes das überschüssige Eisen durch die Aderlasstherapie abgebaut wurde.)
  • Eine Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie) wird bei 15 % der Patienten beobachtet.
  • Etwa 30 % der Patienten erleiden eine Gelenkerkrankung (Arthropathie), wobei die kleinen Gelenke der Hand meist zuerst betroffen sind.
  • Bleibt die Hämochromatose unbehandelt, ist die Lebenserwartung in schweren Fällen deutlich reduziert. Beginnt die Aderlasstherapie vor dem Eintreten eines Diabetes und einer Leberzirrhose, kann der Patient von einer normalen Lebenserwartung ausgehen.

Diagnose

Verschiedene Laborparameter können einen Hinweis auf eine Eisenüberladung liefern. Sohl die Konzentration des Eisens selbst im Plasma ist in der Regel erhöt. Die Eisenbindungskapazität ist dagegen in der Regel bei einer Homozgyotie erniedrigt oder im Normbereich. Bei heterozygot betroffenen Menschen ist sie dagegen manchmal erhöht, manchmal normwertig. Ebenso ist bei manifester Erkrankung die Transferrinsättigung und das Ferritin erhöht. Ferritin selbst ist bei symptomasch Gesunden in der Regel unter 500 μg/l. Bei symptomatisch Kranken kann sie bis auf 6.000 μg/l erhöht sein. Zur Unterscheidung gegenüber einer fortgeschrittenen Lebererkrankung durch Alkoholkonsum kann der Ferritinspiegel einen Hinweis geben, da bei alkoholischer Lebererkrankung der Ferritinspiegel unter 500 μg/l liegen sollte. Die Laborveränderungen sind aber nicht vollkommen spezifisch, da auch andere Lebererkrankungen den Eisenspiegel in der Leber erhöhen können.[1] Ferritin ist ein Akute-Phase-Protein und infolgedessen bei entzündlichen Prozesse generell erhöt.[4] Die Transferrinsättigung ist dabei der sensitivste Laborparameter zum Nachweis einer Hämochromatose im asymptomischen Stadium.[11]

Als weitere diagnostische Methode ist die quantitative Bestimmung des Eisengehalts aus unfixiertem Lebergewebe möglich. Der Normalwert liegt dabei unter 1.000 μg/g Trockenmasse. Menschen mit vererblicher Hämochromatose weisen Werte über 10.000 μg/g auf. Mit irreversiblen Leberschäden und Zirrhose ist ab 22.000 μg/g zu rechnen,[6] ist aber aufgrund der geringen Penetranz der Erkrankung nur im Zusammenschau mit den klinischen und laborchemischen Befunden aussagekräftig.[4]

Der Eisengehalt der Leber kann auch nichtinvasiv durch eine Computertomographie oder eine Magnetresonanztomographie bestimmt werden. Diese Methoden sind aber nur semiquantitativ und somit nur begrenzt aussagekräftig.[4]

Vorbeugung

Die Bundesärztekammer identifizierte 2003 die Hämochromatose als eine Krankheit, bei der ihrer Meinung ein generelles Screening der Bevölkerung vorteilhaft wäre.[12] Eine Genotypisierung wird mittlerweile ab einer Transferrinsättigung von 45 % in zwei verschiedenen Tests empfohlen,[13] Andere Veröffentlichungen empfehlen einen Cut-off von 55 %.[10]

Therapie

Ziel der Therapie ist eine Entleerung oder zumindest Reduzierung der Eisenspeicher, was am wirksamsten durch eine Aderlasstherapie erreicht wird. Anfangs sollte ein Aderlass von 500 ml einmal bis zweimal pro Woche durchgeführt werden. Ein halber Liter Blut enthält rund 200–250 mg Eisen. Es sollte eine eine wöchentliche Behandlung durchgeführt werden bis die Serumferritinspiegel unter 50 μg/l fallen. Dies kann je nach Alter und Eisenbeladung bis zu mehreren Jahren dauern. Zur Erhaltungstherapie können dreimonatige Aderlässe durchgeführt werden. Diese sind in der Regel zur Aufrechterhaltung eines Plasmaferritinspiegels von 50–100 μg/l ausreichend, der das Langzeittherapieziel darstellt.[1] Andere Angaben empfehlen auch einen Zielspiegel unter 50 μg/l.[4] Dabei ist zu beachten, dass die Aderlässe möglichst regelmäßig durchgeführt werden, damit sich eine konstante Regeneration der verlorenen Blutmenge einstellt.[1]

Eine andere Therapieform ist die Erythroapherese, wobei mehr Erythrozyten pro Behandlung entnommen werden können, wodurch die Häufigkeit der Behandlung reduziert werden kann und der Ferritinwert schneller absinkt als bei der einfachen Aderlasstherapie. Diese Therapieform ist allerdings aufwendiger, die Kostenübernahme durch die Krankenkassen noch nicht geklärt.

Auch die Gabe von Deferoxamin (Desferal®) dient der Eisenreduktion, diese Therapie ist aber nicht so wirksam. Sie wird nur angewandt, wenn eine Blutarmut (Anämie) oder fortgeschrittene Herzmuskelschwäche (Kardiomyopathie) besteht. Die Deferoxaminbehandlung ist aufwändig (Dauerinfusion an 5–7 Tagen pro Woche), hat häufig Nebenwirkungen (Seh- und Hörstörungen) und ist weniger wirksam als der Aderlass oder die Apherese.

Mittlerweile ist auch ein Präparat zum Schlucken (Deferasirox) verfügbar.[4] Falls aufgrund einer bereits fortgeschrittenen Herzinsuffizienzn eine Aderlasstherapie nicht vertretbar scheint, müssen Eisenbinder eingesetzt werden. Dabei sollten die beiden verschiedenen Wirkstoffe kombiniert zugeführt werden. Da sie sich in ihrer Diffusionsstärke in das Zellinnere unterscheiden, können die Eisenspeicher schneller entleert werden.[14]

Die Symptome der Gelenkmanifestation der Erkrankung können mit NSAR abgemildert werden. Ebenso profitieren viele Patienten von einer Osteoporosebehandlung.[15]

Diätetische Maßnahmen können die Heilung unterstützen. So ist auf eisenarme Nahrung zu achten. Schwarzer Tee zusammen mit der Mahlzeit getrunken vermindert die Eisenabsorption. Da der Konsum von Alkohol die Eisenaufnahme steigert, ist Alkoholkarenz sinnvoll.[4]

Prognose

Wird die Erkrankung vor dem Auftreten irreversibler Organveränderungen behandelt, so wirkt sie sich nicht nachteilig auf die Lebenserwartung aus. Leberfibrose und Leberzirrhose sind nicht mehr rückgängig zu machen und erfordern eine eigentsändige Behandlung.[1] Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Langzeitkomplikationen, einschließlich des Leberzellkarzinoms, steigt mit der Dauer und dem Ausmaß der Eisenüberlegung. Infolgedessen ist eine frühe Diagnosestellung entscheidend.[16] Bereits bei Diagnosstellung bestehende strukturelle Schäden an den Gelenken werden als irreversibel betrachtet.[15] Ebenso ist eine schwere Leberzirrhose nicht rückbildbar.[14] Rund 35 Prozent der an einer manifesten Hämochromatose erkrankten Menschen entwickeln im späteren Verlauf ein Leberzellkarzinom.[17]

Medizingeschichte

1865 beschrieb Armand Trousseau ein klinisches Syndrom bestehend aus Leberzirrhose, Diabetes und bronzefarbener Hautpigmentierung. 1889 prägte Friedrich Daniel von Recklinghausen den Begriff Hämochromatose. 1935 erkannte Joseph H. Sheldon die erbliche Komponente der Erkrankung. Eine US-amerikanische Forchungsgruppe sequenzierte 1996 das HFE-Gen und stellte dessen Verbindung zur Hämochromatose dar.[11]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f g h i Lawrie W. Powell: Hemochromatosis. In: Anthony S. Fauci u. a.: Harrison's Principles of Internal Medicine. 17. Auflage. New York 2008, S. 2429–2433.
  2. ↑ C. Y. Lok, A. T. Merryweather-Clarke, u. a.: Iron overload in the Asian community. In: Blood. 2009 Jul 2;114(1):20-5. PMID 19342478.
  3. ↑ Robson, Merryweather-Clarke, Pointon et al.: Diagnosis and management of haemochromatosis since the discovery of the HFE gene: a European experience. Br J Haematol. 2000 Jan;108(1):31-9. PMID 10651721.
  4. ↑ a b c d e f g Gerd Herold u. a.: Innere Medizin. Köln 2009, S. 514–516.
  5. ↑ Vaulont S, Lou DQ, Viatte L, Kahn A: Of mice and men: the iron age. In: J. Clin. Invest. 115. Jahrgang, Nr. 8, August 2005, S. 2079–82, doi:10.1172/JCI25642, PMID 16075054, PMC 1180554 (freier Volltext).
  6. ↑ a b c d Chen Liu, James M. Crawford: The Gastrointestinal Tract. In Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Nelson Fausto: Robbins and Cotran - Pathologic Basis of Disease. 7. Auflage. Philadelphia 2005, S. 908–911.
  7. ↑ Vorlage:Zitation
  8. ↑ M. Solanas-Barca, R. Mateo-Gallego u. a.: Mutations in HFE causing hemochromatosis are associated with primary hypertriglyceridemia. In: J Clin Endocrinol Metab. 2009 Nov;94(11):4391-7 PMID 19820015.
  9. ↑ C. Thomas: Histopathologie. Stuttgart 1998, S. 165.
  10. ↑ a b C. E. Wrede, S. Hutzler, L. C. Bollheimer et al.: Correlation between iron status and genetic hemochromatosis (codon C282Y) in a large German population. In: Isr Med Assoc J. 2004 Jan;6(1):30-3. PMID 14740507.
  11. ↑ a b A. Pietralango: Haemochromatosis. Gut. 2003 May; 52(Suppl 2): ii23–ii30., PMID 12651879.
  12. ↑ Bekanntmachung der Bundesärztekammer: Richtlinien zur prädiktiven genetischen Diagnostik. In: Deutsches Ärzteblatt. Heft 6 Juni 2003, online abrufbar als pdf, zuletzt abgerufen am 11. November 2009.
  13. ↑ J. Zlocha, L. Kovács u. a.: Molecular genetic diagnostics and screening of hereditary hemochromatosis. In: Vnitr Lek. 2006 Jun;52(6):602-8, PMID 16871764.
  14. ↑ a b W. Gilles, W. Stremmel: Kardiale Hämochromatose. In: Kardiologe. 2009, 3:57–66 DOI 10.1007/s12181-008-0125-6.
  15. ↑ a b B. Möller: Hämochromatose-assoziierte Arthropathie - moderne Diagnostik für eine altmodische Therapie? In: Akt Rheumatol. 2008; 33: 281-289, DOI: 10.1055/s-2008-102763.
  16. ↑ C. Niederau, R. Fischer, A. Pürschel: Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. In: Gastroenterology. 1996 Apr;110(4):1107-19. PMID 8613000.
  17. ↑ H. Spangenberg, R. Thimme, H. Blum: Der Leberrundherd. In: Deutsches Ärzteblatt. Jg. 104, Heft 33, 17. August 2007, verfügbar als pdf-Datei, zuletzt abgerufen am 8. November 2009.

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