Thalidomid

Vorlage:Infobox Arzneistoff (Chemie) Thalidomid (α-Phthalimidoglutarimid) ist der Wirkstoff des Schlaf- und Beruhigungsmittels Contergan^®, das Ende der 1950er Jahre zu zahlreichen schweren Schädigungen an ungeborenem Leben und damit zum Contergan-Skandal führte.

Thalidomid ist eine chirale Verbindung, die in Form des racemischen Gemischs der beiden Enantiomere als Schlaf- und Beruhigungsmittel auf den Markt gebracht wurde. Zunächst wurde angenommen, dass für die Fehlbildungen (die teratogene Wirkung) allein das (S)-Enantiomer verantwortlich sei und nur das (R)-Enantiomer die gewünschte beruhigende Wirkung hervorrufe. Da die Enantiomere bei Thalidomid im Körper allerdings racemisieren, kann keinem der beiden Enantiomere eine beruhigende bzw. teratogene Wirkung zugesprochen werden. Die Gabe eines reinen Thalidomid-Enantiomers hätte die Contergan-Katastrophe also nicht verhindern können.

Geschichte

Schlaf- und Beruhigungsmedikament

Unter dem Namen K17 wurde 1954 in der Forschungsabteilung des Stolberger Pharmaunternehmens Grünenthal eine neuartige Substanz synthetisiert, die in Tierversuchen zu schnellerer Ermüdung der Versuchstiere führte. Verantwortlicher Leiter war Heinrich Mückter, der während des Zweiten Weltkriegs Stabsarzt und stellvertretender Direktor des Instituts für Fleckfieber und Virusforschung des Oberkommandos des Heeres in Krakau gewesen und nach dem Krieg von der polnischen Justiz wegen des Vorwurfs medizinischer Experimente an KZ-Häftlingen und Zwangsarbeitern gesucht worden war.

Grünenthal vermarktete die Substanz vom 1. Oktober 1957 bis Ende 1961 unter dem Namen Contergan als „erstes bromfreies Schlaf- und Beruhigungsmedikament ohne größere Nebenwirkungen“. Da Contergan unter anderem auch gegen die typische, morgendliche Schwangerschaftsübelkeit in der frühen Schwangerschaftsphase hilft, wurde es Ende der 1950er Jahre gezielt als das Beruhigungs- und Schlafmittel für Schwangere empfohlen. Im Hinblick auf Nebenwirkungen galt es als besonders sicher, denn als bromfreies Schlafmittel sollten Nebenwirkungen, wie Verwirrtheitszustände, Delirien und Stottern ausbleiben.

Ein Zusammenhang zwischen der Häufung fehlgestalteter Neugeborener und der Einnahme von Contergan wurde vom Kinderarzt und Humangenetiker Widukind Lenz entdeckt. Contergan führt, innerhalb der ersten drei Monate der Schwangerschaft eingenommen, zu schweren Fehlbildungen (Dysmelien) oder sogar Fehlen (Aplasien) von Gliedmaßen und Organen der Kinder. Der medizinische Fachausdruck ist Thalidomid-Embryopathie.

Bei der Thalidomid-Embryopathie durch das Beruhigungsmittel Contergan ist besonders gut untersucht, zu welchem Zeitpunkt der Einwirkung des Medikaments welche Schädigung verursacht wird: zwischen dem 34. und 38. Tag nach der letzten Regelblutung kommt es zu einem Fehlen der Ohrmuschel und zu einer Lähmung des Gesichtsnervs (Facialisparese), zwischen dem 40. und 44. Tag treten Arm-, zwischen dem 43. und 46. Tag Bein- und zwischen dem 48. und 50. Tag Daumenfehlbildungen und eine Verengung des Enddarms auf. Die Dosis ist für das Ausmaß der Schädigung nicht relevant. Es genügte eine einzige Tablette.

Mittel gegen Lepra

Im Jahre 1964 fand der israelische Hautarzt Jacob Sheskin, der einer Lepra-Patientin Contergan aus Restbeständen verabreichte, dass sich ihre Geschwüre am nächsten Tag deutlich zurückgebildet hatten. Bedingt durch diese Entdeckung, verschwand der Contergan-Wirkstoff Thalidomid niemals aus der Wissenschaft, sondern wurde weiter an Tieren erprobt und getestet, sowie vor allem in südamerikanischen Ländern wie Kolumbien und Brasilien weiterhin als Medikament für Lepra-Kranke verwendet, ohne dass man die bekannten Nebenwirkungen vermeiden konnte.

Mittel gegen MDS (Myelodysplastisches Syndrom)

Eine andere neue Therapie, deren Wirkmechanismus noch nicht bekannt ist, stellt die Gabe von Thalidomid dar, die in multizentrischen Studien geprüft wird. Diese Substanz entfaltet ihre Wirkung möglicherweise in erster Linie über Hemmung des Tumornekrosefaktor a (TNF-a) und Stimulation von zytotoxischen T-Zellen. Vorläufige Daten zeigen, dass Thalidomid bei vielen Patienten zu einer Verbesserung der peripheren Blutzellwerte führen kann. Einige Patienten erreichen eine komplette Normalisierung des Blutbilds.

Versuche gegen AIDS und Krebs

Wegen der hemmenden Wirkung auf die Neubildung von Blutgefäßen wurden auch schon erfolglose Versuche gegen Krebs und Anfang der 1990er in England gegen AIDS durchgeführt.

Unterschiedliche Wirkung von (S)- und (R)-Enantiomer

Die beiden Enantiomere des Thalidomids:
Links: (S)-Thalidomid Rechts: (R)-Thalidomid

Ablauf der Umwandlung

Bei Thalidomid handelt es sich um eine chirale Verbindung, die als (R)- und (S)-Enantiomer enantiomerenrein hergestellt werden kann. Die Verbindung wurde als Racemat verkauft und führte zu schweren Fehlbildungen am ungeborenen Leben. Man vermutete zunächst eine teratogene Wirkung der (S)-Verbindung. Da jedoch beide Enantiomere im Körper nach wenigen Stunden racemisieren, wenn auch unvollständig, lässt sich keinem der Enantiomere eine teratogene bzw. beruhigende Wirkung zuschreiben. Dabei wandeln sich die Enantiomere ineinander um, und zwar unabhängig davon, ob reines R- oder S-Enantiomer verabreicht wird; es stellt sich ein R/S-Verhältnis von ca. 1:1,7 ein. Die Geschichte vom „guten“ und „bösen“ Thalidomid-Enantiomer hat jedoch noch immer sehr viele Anhänger und ist in vielen renommierten Lehrbüchern und Journalen zu finden. Sogar das Nobel-Komitee macht davor nicht Halt. Es gibt zwar Hinweise darauf, dass bei ähnlichen Verbindungen das (S)-Enantiomer dennoch das wirksamere, d. h. das fruchtschädigende Enantiomer sein könnte, das in das Immunsystem eingreift. Aber selbst wenn man wüsste, dass nur eines der Enantiomere schädlich ist, würde das wenig nützen, da im Körper durch die Racemisierung immer beide Formen präsent sind.

Thalidomid blockiert den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), wodurch es zu einer fehlenden Vaskularisierung (Blutgefäßbildung) in den Extremitäten des Embryos kommt. Dies führt zu einer verkürzten oder fehlenden Anlage der Arme und Beine.

Ausmaß der Schädigungen durch Contergan

Obwohl dem Stolberger Herstellerunternehmen 1961 bereits 1.600 Warnungen über beobachtete Fehlbildungen an Neugeborenen vorlagen, wurde Contergan nach wie vor vertrieben. Zu jenem Zeitpunkt hatte es 46 % des Marktes für barbituratfreie Schlafmittel erobert.

In der Zeit nach 1961, nachdem Contergan vom Markt zurückgezogen wurde, wurde es weiterhin an verschiedenen Tierarten getestet. Die Resultate waren größtenteils negativ oder zeigten keine vergleichbaren Fehlbildungen am Nachwuchs. Obwohl Ratten und Mäuse durch die Substanz sediert wurden (der Grund, weshalb man überhaupt auf die sedierende Wirkung des Thalidomid gekommen war, lag darin, dass bei einem Versuch, bei dem eine völlig andere Wirkung des Wirkstoffes untersucht werden sollte, die Nagetiere, die Thalidomid erhielten, wider Erwarten einschliefen), konnte auch in klassischen Tierversuchen mit hoher Konzentration keine fruchtschädigende Wirkung des Präparates nachgewiesen werden. Erst viel später nach der Contergankatastrophe zeigten sich bei einer bestimmten Kaninchenart, die als Versuchstier vor Markteinführung überhaupt nicht als Tiermodell üblich war, eine teratogene Wirkung. Diese dadurch nachgewiesene Artspezifität einer teratogenen Wirkung war bis dato unbekannt und stellt bis heute ein Dilemma bei der Übertragbarkeit von Tierversuchsergebnissen auf den Menschen dar.

Etwa 5.000 contergangeschädigte Kinder wurden laut Bundesverband Contergangeschädigter in den darauffolgenden Jahren geboren. Andere Quellen sprechen von 10.000 Fällen weltweit, von denen 4.000 auf Deutschland entfielen, von denen die Hälfte bereits verstorben ist. Hinzu kommt eine unbekannte Zahl von während der Schwangerschaft gestorbenen Kindern.

In den Vereinigten Staaten immerhin war die von Richardson-Merrell beantragte Markteinführung von einer misstrauischen Mitarbeiterin der Food and Drug Administration bis nach Entdeckung der Schädlichkeit verzögert und damit vereitelt worden; allerdings wurden auch dort aufgrund von Verabreichungen des Mittels in einer „Testphase“ 17 Kinder mit auf Thalidomid zurückzuführenden Behinderungen geboren.

Die Folgen des Wirkstoffs Thalidomid wurden unabhängig voneinander in Deutschland, Großbritannien und Australien entdeckt. Der deutsche Humangenetiker Widukind Lenz machte seine Erkenntnisse auf einem Kongress publik und löste dadurch den Skandal aus. Die Firma Grünenthal reagierte zunächst nicht auf die Warnungen. Der Bundesverband Contergan gibt weiterhin an, dass Grünenthal die rechtliche Verantwortung erst nach insgesamt zehn Jahre dauernden Prozessen im Dezember 1970 übernahm. Die Verantwortlichen von Grünenthal gingen straffrei aus (siehe: Contergan-Skandal).

In das juristische Nachspiel hatte sich auch der Henkel-Konzern (Hersteller von Persil) in Gestalt des Dr. Konrad Henkel eingeschaltet. Dabei ging es nicht etwa um Medikamente, sondern darum, zu verhindern, dass in Deutschland ein Hersteller für schädliche und fehlerhafte Produkte in Haftung für dadurch entstandene Schäden genommen werden darf. Ein entsprechendes Urteil hätte wahrscheinlich einen Präzedenzfall gebildet.

In Deutschland wird geschädigten Menschen unter anderem mit Leistungen durch die Conterganstiftung für behinderte Menschen geholfen. Ebenso wurde die Aktion Sorgenkind, heute Aktion Mensch, aufgrund dieses Vorfalls gegründet.

Neue Indikationen

1998 beschied in den USA die Food and Drug Administration einen Zulassungsantrag positiv für ein Thalidomid-haltiges Arzneimittel zur Behandlung des Erythema Nodosum Leprosum (ENL), einer besonders schweren Verlaufsform der Lepra. Der Zulassungsinhaber Celgene hat für strenge therapiebegleitende Sicherheitsvorkehrungen zu sorgen und dafür das Thalidomid-Programm „S.T.E.P.S.“ (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety) initiiert. Ein Patient, der daran teilnimmt, muss starke Auflagen akzeptieren und einhalten. Frauen beispielsweise unterliegen wöchentlichen, von Ärzten kontrollierten Schwangerschaftstests.

Inzwischen wurde die Indikation erweitert um die Behandlung des Multiplem Myeloms Außer in den USA ist Thalidomid zurzeit noch in Australien (seit Oktober 2003), Neuseeland (seit Dezember 2003), der Türkei (seit Juni 2004) und Israel (seit September 2004) zugelassen. In den USA, China, Japan, Korea und Taiwan wird Thalidomid durch die Firma Celgene vertrieben. Für alle übrigen Länder hat die britische Firma Pharmion die Vermarktungsrechte von Celgene erworben.

Ein bei der Europäische Arzneimittelagentur EMEA für die Indikation Erythema Nodosum Leprosum (ENL) eingereichter Zulassungsantrag wurde von Pharmion im Mai 2004 wieder zurückgezogen. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens hatte die EMEA im Januar 2003 erstmals Vertreter der Thalidomid-Opfer aus Großbritannien, Schweden und Deutschland nach London eingeladen, um die Frage zu diskutieren, welche Schutzmaßnahmen im Zuge der Verbotsaufhebung getroffen werden müssten.

Die Firma Pharmion beabsichtigt, auf Grundlage erweiterter klinischer Daten einen neuen Zulassungsantrag für die Indikation Multiples Myelom einzureichen. Auch wenn Thalidomid von der EMEA bisher nicht zugelassen ist, wurde das Arzneimittel in den Jahren 2000 und 2001 für die Anwendungsgebiete Behandlung des multiplen Myeloms, Behandlung des Erythema Nodosum Leprosum und anderer Lepra Typ II-Reaktionen sowie zur Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit als sog. Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen und in das entsprechende EU-Gemeinschaftsregister eingetragen („orphan drug status“). In Europa vertreibt Pharmion Thalidomid seit 2003 nach dem sog. „Compassionate Use“-Prinzip. Die Anwendung erfolgt dabei unter strengen Sicherheitsrichtlinien ähnlich denen des amerikanischen „S.T.E.P.S.“ Programms der Firma Celgene.

Eine erneute Welle von durch Thalidomid ausgelösten Fehlbildungen gab es in Brasilien und Kolumbien, wo das Mittel an Menschen mit Lepra ausgegeben wurde. Da die Rate der Analphabeten in Brasilien extrem hoch ist, missverstanden viele Frauen das Etikett mit einer durchgestrichenen schwangeren Frau auf der Verpackung als Antibabypille. Dadurch kam es in Brasilien zu einer neuen Generation schwer fehlgebildeter Kinder. Infolgedessen verbot Brasilien die Herausgabe von Thalidomid an Menschen im fortpflanzungsfähigen Alter.

Das Unternehmen Chemie Grünenthal GmbH, das einst Contergan produzierte, verschenkte Restbestände des Mittels noch bis Ende 2003 an Wissenschaftler. Die inzwischen in Aachen beheimatete Firma vertreibt heute jedoch kein Thalidomid oder Contergan mehr.

Vererbbarkeit

Die Befürchtung, dass Thalidomid durch Veränderung des Erbgutes auch nachfolgende Generationen schädigen könnte, hat sich nicht bewahrheitet. Die Kinder thalidomidgeschädigter Menschen sind von dem Thalidomid-Syndrom nicht betroffen. Eine vor einigen Jahren auftauchende Pressemeldung zur angeblichen Vererbbarkeit wurde von Experten als nicht seriös bezeichnet und beruhte vermutlich auf der Verwechslung mit anderen, gelegentlich thalidomid-ähnlichen Behinderungen (s.a. Dysmelie und Holt-Oram-Syndrom).

Literatur

• Klaus Roth: Eine unendliche chemische Geschichte. Chemie in unserer Zeit 2005, 39(3), 212, Wiley-VCH-Verlag, ISSN 0009-2851.
• Catia Monser: Contergan/Thalidomid: Ein Unglück kommt selten allein. Eggcup-Verlag, 1993, ISBN 3-930004-00-3 – Buch einer Betroffenen
• Beate Kirk: Der Contergan-Fall: eine unvermeidbare Arzneimittelkatastrophe? Zur Geschichte des Arzneistoffs Thalidomid. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1999. ISBN 3-8047-1681-4
• L. Zichner, M. A. Rauschmann, K. D. Thomann (Hrsg.): Die Contergankatastrophe – eine Bilanz nach 40 Jahren. Darmstadt: Steinkopff, 2005. ISBN 3-7985-1479-8

Weblinks

Thalidomid

• Eintrag zu Thalidomid in der DrugBank der University of Alberta
• Contergan – Thalidomid: umfangreiche kommentierte Linksammlung
• Darstellung aus Sicht des Contergan-Herstellers
• Das britische Musical "Thalidomide"
• The Return of Thalidomide - BBC
• Dir Contergan-Katastrophe: Von der trügerischen Sicherheit der "harten" Daten (Ärzteblatt)

Patientenhilfe

• Bundesverband Contergangeschädigter e.V.
• Interessenverband Conterganbehinderter Ruhrgebiet Nord-Ost e. V.
• Selbsthilfe-Foren: Contergan-Treff und Contergan-Forum
• Föderation Conterganbehinderter und deren Freunde e.V.

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient weder der Selbstdiagnose noch wird dadurch eine Diagnose durch einen Arzt ersetzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!