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Virushülle

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Abb. 1: Ein behülltes Virus aus der Gattung Influenzavirus: Acht Helikale Kapside werden von einer Virushülle umschlossen.

Die Virushülle (engl. viral envelope) ist bei einigen Viren eine äußere Struktur, die aus Lipiden einer Lipid-Doppelmembran der ursprünglichen Wirtszelle und darin eingelagerte virale Proteine besteht. Die Virushülle umschließt meistens ein vorhandenes Kapsid, in das wiederum die virale Nukleinsäure verpackt ist. Je nach Virusart entsteht die Hülle aus der Zellmembran an der Zelloberfläche oder aus Membranen des Endoplasmatischen Retikulums (ER) bzw. Golgi-Apparates im Inneren der Zelle.
Das Vorhandensein einer Virushülle ist ein wichtiges Kriterium bei der Einteilung von Viren, der sogenanten Virus-Taxonomie. Dabei werden die behüllten Viren von den unbehüllten oder „nackten“ Viren abgegrenzt. Während unbehüllte Viren die infizierte Zelle stets durch Zerstörung der Wirtszelle verlassen müssen, können behüllte Viren ohne eine solche Lyse freigesetzt werden. Die Virushülle hat eine große Bedeutung bei der Aufnahme von Viren in die Zelle, der Stabilität gegenüber Umwelteinflüssen und Desinfektionsmitteln sowie der erleichterten Fähigkeit zur Veränderung der Virusoberfläche. Diese Variabilität durch eine Virushülle ist ein evolutionärer Vorteil gegenüber unbehüllten Viren. Sie ermöglicht behüllten Viren, die Immunabwehr eines Wirtes leichter zu unterlaufen oder sich besser an einen neuen Wirt anzupassen. Diese Eigenschaften der Virushülle haben zur Folge, daß sämtliche beim Menschen neu auftretenden Viren („emerging viruses“), die eine reale oder potentielle Gefährdung durch eine Pandemie darstellen, behüllte Viren sind; so z. B. das HIV, SARS-Coronavirus, Influenzavirus, Ebola-Virus und West-Nil-Virus.

Entdeckung

Die Anfänge der Virologie und die Definition der Viren als neue Art infektiöser Erreger, sind mit zwei unbehüllten Viren verknüpft: Dem Tabakmosaikvirus (Dimitri Ivanovskij 1892 und Martinus Beijerinck 1898) und dem Maul-und-Klauenseuche-Virus (Friedrich Loeffler und Paul Frosch 1897).[1] Das von Walter Reed 1901 entdeckte Gelbfieber-Virus [2] war das erste beim Menschen identifizierte Virus und zugleich das erste beschriebene behüllte Virus. Diese Untersuchungen beschränkten sich jedoch auf Übertragungswege, die Morphologie der Viren blieb bis auf die Eigenschaft der besonderen Kleinheit (Unsichtbarkeit im Lichtmikroskop) zunächst unbekannt.

Datei:Helmutruska.jpg
Helmut Ruska (1908–1973)

Diese Barriere des Lichtmikroskops konnte erst in den 1930er Jahren mit der Entwicklung des Elektronenmikroskops durch Helmut und Ernst Ruska überwunden werden. Schon die ersten Aufnahmen mit dieser neuen Technik zeigten Umrisse von Viren mit länglicher oder runder Gestalt.[3] Eine Differenzierung der Feinstruktur der Viren und Darstellung der Virushülle war mit den frühen Kontrastfärbungen jedoch noch nicht möglich. Immerhin schlug Helmut Ruska 1943 nach Untersuchung damals vorhandener Virusisolate eine erste Einteilung der Viren nach Größe und Form vor.[4] Bis dahin wurden die Viren nach dem befallenen Wirt und der jeweiligen Erkrankung eingeteilt.

In den 1950er Jahren konnten auch Viren in den von Renato Dulbecco und Harry Eagle entwickelten Zellkulturen gezielt angezüchtet und in großen Mengen vermehrt werden. Durch die Reinheit und Konzentration dieser Viruspräparation war auch die chemische Zusammensetzung und damit der Lipidanteil von Viren erst genauer zu bestimmen. Bis zur Etablierung dieser Technik mußte man sich auf die Virus-Isolierung aus infizierten Wirten oder auf die 1932 entwickelte [5] und 1946 für die Virusvermehrung verbesserte Anzucht in bebrüteten Hühnereiern beschränken.[6] Einige Viren verloren ihre Fähigkeit, die Hühnerembryonen zu infizieren, wenn man die Viruslösung vorher mit verschiedenen Stoffen behandelte, [7] darunter auch fettlösende Verbindungen wie Äther (Diethylether) oder Detergenzien wie Natrium-Desoxycholat. Diese sogenannte „Äther-Empfindlichkeit“ von Viren wurde nur bei einigen Viren wie den Influenzaviren oder den Herpesviren beobachtet, andere wie das Poliovirus oder das Maul-und-Klauenseuche-Virus waren auch nach einer Behandlung mit Äther noch infektiös. Die Äther-Empfindlichkeit wurde so zu einem weiteren wichtigen Kriterium bei der Einteilung von Viren und konnte in den 50er-Jahren auch schon mit dem Nachweis von Lipiden bei gereinigten Viren in Verbindung gebracht werden.[8] Äther-empfindliche Viren wiesen einen Lipidanteil von 20–30 % auf.

Elektronenmikroskopisches Bild des Herpes-simplex-Virus mit der typischen „Spiegeleiform“
Kryo-EM-Darstellung der Virushülle eines Alphavirus

Daß der Lipidanteil der Viren im Zusammenhang mit einer Membranstruktur stehen könnte, wurde damals bereits vermutet. Die Existenz von lipidhaltigen Doppelmembranen bei Zellen konnte schon durch die Untersuchungen von Gorter und Grendel 1925 bewiesen werden, [9] und es lag nahe, eine ähnliche Struktur bei lipidhaltigen Viren anzunehmen. Entscheidend war der Beweis, daß die Zusammensetzung der Lipidkomponenten der Viren jenen der jeweiligen Wirtszelle ähnelten, in der die Viren angezüchtet wurden.[10] Der erste Hinweis auf eine Virushülle in elektronenmikroskopischen Bildern kann im Nachhinein in einer Untersuchung von Coriell 1950 nachverfolgt werden. Er isolierte Herpes-simplex-Viren aus Herpesbläschen. Dabei beobachtete er eine eigenartige, runde Form der Viren mit einer zentralen Aussparung, die er als „Doughnut-ähnlich“ beschrieb.[11] Heute wird dieses typische Erscheinungsbild der Herpesviren als „Spiegeleiform“ bezeichnet, dies meint ein ikosaedrisches Kapsid im Innern umgeben von einer sehr dicken Virushülle. Erst ab 1959, als ein besonderes Färbeverfahren mit Uransalzen für die Elektronenmikroskopie entwickelt werden konnte,[12] stellte sich die Struktur der Viren viel differenzierter dar, so daß auch die Virushülle sichtbar gemacht werden konnte. Noch heute ist diese sogenannte Negativkontrast-Färbung die wichtigste Methode zur elektronenmikroskopischen Darstellung von Viren.
Mit der Erforschung der zellulären Membranen in den 1960er und 1970er-Jahren ging auch eine Erweiterung des Verständnisses der Virushüllen einher. Dies wurde durch verfeinerte Techniken zur Strukturaufklärung der Hüllproteine wie der Röntgenbeugung, der Gefrierbruch-REM [13] und der NMR-Spektroskopie ermöglicht, aber auch dank neuer Überlegungen über die Eigenschaften von Biomembranen wie dem Flüssig-Mosaik-Modell von Singer und Nicholson.[14] In den letzten zwanzig Jahren lieferte besonders die Kryo-Elektronenmikroskopie entscheidende Einblicke in die Feinstruktur der Virushüllen. Mit dieser Technik ist es möglich, die Form und Anordnung einzelner Hüllproteine zu bestimmen und mit einer Fourier-gestützten Bildverarbeitung die Virushülle mit einer Auflösung von 6–10 Å darzustellen.

Aufbau der Virushülle

Eine Virushülle besteht immer aus viralen Hüllproteinen, die in eine Lipid-Doppelmembran eingebettet sind. Die Einlagerung der Hüllproteine in die Membran geschieht bereits während ihrer Synthese an den Ribosomen des rauhen Endoplasmatischen Retikulums (rER). Entweder kann die Virushülle sich bereits hier aus der Membran des rER bilden oder die mit Hüllproteinen besetzten Membranbereiche werden durch den normalen zellulären Membranfluß zur Zellmembran, Kernmembran oder dem Golgi-Apparat transportiert. Dadurch daß sich die Hüllproteine beim Prozeß der Umhüllung in kleineren Membranflächen konzentrieren und zusammenlagern, werden zelluläre Membranproteine verdrängt, die dann nicht in die Virushülle eingebaut werden. Aufgrund dieser Verdrängung zellulärer Membranproteine besteht die Doppelmembran der Virushülle nicht aus unveränderten zellulären Membranen, sondern nur aus deren Lipidanteil.
Der Anteil an eingelagerten Hüllproteinen ist meist so hoch, daß der Lipidanteil an der Oberfläche an keiner Stelle unbedeckt vorliegt. Die Lipidmembran der Virushülle ist daher für Antikörper nicht mehr direkt zugänglich. Bei einigen Viren wie beispielsweise den Hepadnaviridae ist der Proteinanteil der Virushülle so hoch, daß die Virushülle fast ausschließlich aus dicht gepackten Hüllproteinen besteht. Diese sind sehr regelmäßig angeordnet und gegenüber Umwelteinflüssen und Detergenzien resistenter als andere behüllte Viren.

Lipidanteil

Anordnung der Phospholipide in einer Lipid-Doppelmembran

Die Lipidmembran der Virushülle besteht, wie bei allen zellulären Membranen ebenfalls, aus einer Doppelschicht von Phospholipiden. Diese besitzen einen hydrophilen Kopf, der die Oberflächen der Membran bildet, und zwei nach innen gerichteten lipophilen Kohlenwasserstoffketten. Die am Aufbau der Virushülle beteiligten Phospholipide sind Phosphatidylcholine (auch Lecithine genannt), Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinositol und Sphingomyeline. Zu den Phospholipiden tritt noch ein unterschiedlich hoher Anteil an Cholesterin hinzu.[15] Die zellulären Membranen und damit auch die Virushüllen, variieren in der Zusammensetzung der verschiedenen Phospholipide und dem Gehalt an Cholesterin. Ein hoher Cholesteringehalt ist für die Zellmembran typisch, während die Membranen des Endoplasmatischen Retikulums und des Golgi-Apparates nur wenig Cholesterin enthalten (siehe Tabelle 1). Der Cholesteringehalt einer Membran, ausgedrückt als C/P-Quotient (Molarer Cholesterin/Phospholipid-Quotient), beeinflußt entscheidend die Morphologie einer Membran, so sind cholesterinreiche Membranen (also mit einem typischen C/P-Quotienten von 0,4 bis 0,8) stabiler, weniger flexibel und mit 5–6 nm um etwa ein Drittel dicker als cholesterinarme.[16] Da die Lipidzusammensetzung einer Virushülle in erster Näherung jener der ursprünglichen zellulären Membran entspricht, sind diese Unterschiede auch zwischen Virushüllen zu finden, die von der Zellmembran oder von intrazellulären Membransystemen abstammen.

Bei genauer Betrachtung weicht die Lipidzusammensetzung der meisten Virushüllen in geringem Umfang von ihrer Ursprungsmembran ab. Wie diese selektive Aufnahme von Lipidkomponenten in die Virushülle geschieht, ist derzeit noch unklar. Man vermutet einen bevorzugten Einbau von verschiedenen Phospholipiden während der Agreggation von Hüllproteinen in der Membran, wobei die Hüllproteine mit den Lipiden unterschiedlich stark wechselwirken und die Bindung der Hüllproteine untereinander bestimmte Phospholipide bevorzugt. Die Entdeckung der sogenannten Lipid Rafts, also in einer zellulären Membran schwimmenden Mikroareale mit hohem Cholesteringehalt, hat einen inhomogenen Aufbau dieser Membranen aufgezeigt. Diese Lipid Rafts scheinen auch für den selektiven Einbau in die Virushülle bedeutsam zu sein. Bei einigen Viren ist die Präsenz dieser Mikroareale sogar für die Einlagerung der Hüllproteine und die Entstehung der Virushülle eine notwendige Voraussetzung, [17] da sie die Dichte viraler Hüllproteine regional erhöhen und damit die Aggregation ermöglichen. Umgekehrt ist die Präsenz von Cholesterin in der Virushülle einiger Viren für das Eindringen in die Zelle notwendig. So verminderte die Anzucht des Caninen Staupe-Virus in Zellkulturen, denen ein Hemmstoff für die Cholesterinsynthese beigegeben wurde, seine Fähigkeit weitere Zellen zu infizieren um 80 %. [18] Gleiches wurde auch bei Virushüllen des Varizella-Zoster-Virus beobachtet, die nicht an der cholesterinreichen Zellmembran entstehen.[19]

Tabelle 1: Vergleich der Lipidkomponenten von typischen zellulären Membranen (rER: rauhes ER, sER: glattes ER) und Virushüllen (Humanes Immundefizienzvirus HIV-1, sphärische Antigen-Partikel des Hepatitis-B-Virus sHBV). Zur besseren Vergleichbarkeit sind die Lipidkomponenten jeweils in molare Prozent des Lipidanteils für die Leberzelle der Ratte aus den Daten von M. K. Jain (1980)[20] umgerechnet. Die sER-Membran enthält zusätzlich 2,0 % Diphosphatidylglycerol (Cardiolipin).

Lipidkomponente Zellmembran rER-Membran sER-Membran Golgi-Membran HIV-1[21] sHBV[22]
Cholesterin 34,5 6,6 10,4 9,1 46,8 3,1
Phosphatidylcholin 20,7 60,4 56,9 48,8 12,7 78,9
Shingomyelin 16,0 3,3 12,4 12,2 15,1 1,9
Phosphatidylethanolamin 12,6 17,6 21,7 18,3 13,1 9,2
Phosphatidylinositol 4,6 8,8 6,9 7,3 1,1 3,6
Phosphatidylserin 10,3 3,3 — 4,3 8,0 0,9
Lipidgehalt % 87,0 91,0 96,6 82,0 28,0 24,0
C/P-Quotient 0,53 0,07 0,11 0,10 0,88 0,03

Wie aus einem Vergleich der in Tabelle 1 aufgelisteten Lipidkomponenten hervorgeht, kann man durch die Bestimmung der Lipidzusammensetzung einer Virushülle auf die zelluläre Ursprungsmembran rückschließen. Im angeführten Beispiel besitzt das HIV-1 die typische Zusammensetzung der Zellmembran und die sphärischen, leeren HBV-Partikel − die in ihrer Lipidzusammensetzung den kompletten Virionen entsprechen − dem Lipidprofil des rauhen ER. Die spezifische An- und Abreicherung der Komponenten im Vergleich zur Ursprungsmembran ist ebenfalls erkennbar. Da die Lipidzusammensetzung der Membranen verschiedener Zelltypen variieren kann, sind auch entsprechende Abweichungen der Virushülle bei einem Virus zu erwarten, wenn es sich im Organismus oder in der Zellkultur in verschiedenen Zelltypen vermehrt. Auch kann es innerhalb einer einzigen Zelle zu leicht unterschiedlichen Lipidanteilen kommen, wenn die Zellmembran eine gerichtete Polarität besitzt wie z.B. bei Zellen, die an einem Lumen angeordnet sind. So können sich an apikalen oder basalen Bereichen der Zellmembran unterschiedliche Virushüllen bilden.[23]
Die Bedeutung der Lipidkomponenten für die wichtigen Funktionen der Virushülle wie Virusaufnahme, Infektiosität, Membranfusion und Zusammenbau der Viruspartikel wurde lange Zeit nicht erkannt, da das Hauptaugenmerk auf der Erforschung der Hüllproteine lag. Viele Untersuchungen an unterschiedlichen Viren zeigen jedoch in jüngster Zeit, wie sehr die Lipide die Funktion der Hüllproteine erst ermöglichen; insbesondere die Anreicherung von Cholesterin in den Lipid Rafts scheint die Funktion der Virushülle entscheidend zu beeinflussen. [24] Die Lipidmembran hat hierbei einen erheblichen Einfluss auf die Anordnung der Hüllproteine und ihre korrekte Faltung als Tertiärstruktur.

Virale Hüllproteine

Einlagerung von Hüllproteinen als Dimer in eine Zellmembran. 1: Oligosaccaride, 2: Disulfidbrücken, 3: Transmembran-Domäne, 4: Lipidmembran, 5: intrazellulärer Anker, 6: Zytoplasma, C/N: C- bzw. N-Terminus

In ähnlicher Weise wie zelluläre Transmembranproteine sind die viralen Hüllproteine in die Lipidmembran eingelagert. Eine oder mehrere transmembranäre, lipophile Proteindomänen durchqueren die Lipidmembran und trennen damit eine kleinere innere Domäne von einer größeren äußeren. Bei den meisten Hüllproteinen liegt der Carboxyl-Terminus innen, so daß die Hüllproteine zu den Klasse-1-Membranproteinen gehören.

Die nach innen gerichtete Domäne (auch „intrazellulärer Anker“ oder Ankerdomäne genannt) ist hydrophil und kann die Bindung an nachfolgende innere Strukturen vermitteln. Im klassischen Fall ist dies ein Kapsid. Bei Viren mit mehreren Kapsiden oder komplex aufgebauten Viren bindet die innere Domäne an weitere Proteine, die die Unterseite der Virushülle zusätzlich auskleiden. Diese liegen zwischen Kapsid und Hülle im Matrixraum und werden daher als Matrixproteine bezeichnet. Im einfachsten Falle besteht die innere Domäne des Hüllproteins aus einem gefalteten Ende des Proteins. Durchquert das Hüllprotein mehrmals die Lipidmembran („multipass“), ist die innere Domäne eine sich daraus ergebende Schleife. Die Wechselwirkung zwischen den inneren Domänen, entweder direkt ohne weitere Bindungspartner oder indirekt über Matrixproteine oder Kapsid, ist die bestimmende Kraft zur Krümmung der Membran während der Umhüllung.

Die Transmembran-Domäne besteht aus einer lipophilen α-Helix, deren Länge von der Dicke der Lipidmembran vorgegeben wird. Jene Viren, die an der dickeren, cholesterinreichen Zellmembran umhüllt werden, benötigen für die Helix z.B. 26 Aminosäuren (Influenzavirus). Werden die Viren an der Membran des rER umhüllt, genügen 18−20 Aminosäuren (Gelbfieber-Virus) für eine transmembranäre Helix. Die Strukturaufklärung eines Hüllproteins mag daher einen Hinweis darauf geben, an welcher Membran die Virionen gebildet werden. Das virale Hüllprotein kann auch mehrere Transmembran-Domänen besitzen, deren Helices eng aneinander liegende Bündel in der Membran bilden. Die Hüllproteine der Familie Flaviviridae besitzen zwei transmembranäre Helices, deren enge Bindung aneinander durch eine hydrophile Flanke vermittelt wird; diese Domänen besitzen somit eine amphiphile Struktur. [25] Da die Helices die Lipide der Membran verdrängen, kann man die allgemeine Regel aufstellen, daß der Lipidanteil einer Virushülle umso geringer wird, je mehr transmembranäre Domänen die Hüllproteine besitzen.

Der äußere Teil eines Hüllproteins ist meist an vielen Stellen glykosyliert, also mit kurzen Zuckerresten (Oligosaccharide) kovalent verknüpft, weshalb virale Hüllproteine zu den Glykoproteinen gezählt werden. Dieser äußere Teil des Hüllproteins ist wesentlich für die Bindung an Rezeptoren und die Membranfusion bei der Virusaufnahme verantwortlich. Die äußeren Domänen werden auch durch Antikörper der Immunabwehr erkannt, so daß sich in exponiert gelegenen Epitopen oft sehr variable Abschnitte befinden, die man meist als Hypervariable Regionen (HVR) bezeichnet. Die HVRs der Hüllproteine führen zu einer hohen immunologischen Flexibilität des Virus, da sie durch häufige Mutationen die Bindung von Antikörper einschränken und sich an unterschiedliche Zellrezeptoren neuer Wirte schnell anpassen können.
Die Aufgaben der äußeren Domäne – Rezeptorbindung und Membranfusion – können in einem Hüllprotein vereinigt oder auf mehrere, kooperierende Hüllproteine verteilt sein. Mit nur wenigen Ausnahmen lagern sich die Hüllproteine zu Komplexen aus mehreren gleichen oder verschiedenen Hüllproteinen zusammen. Diese Oligomere können bei entsprechender Größe in der elektronenmikroskopischen Darstellung als sogenannte „Spikes“ sichtbar werden. Sehr charakteristische Spikes lassen sich beispielsweise bei den Virusfamilien Orthomyxoviridae und Coronaviridae darstellen; letztere erhielten durch diese Charakteristik der Virushülle auch ihren Namen.
Die Anzahl verschiedener Hüllproteine und die Zusammensetzung der Hüllprotein-Oligomere ist für viele Virusgattungen charakteristisch. Nur ein Hüllprotein liegt bei den Rhabdoviren vor, das einfache Trimere bildet ( [G]3 ). Bei Retroviren, z.B. dem Rous-Sarkom-Virus, lagern sich zwei Glykoproteine (SU und TM) zu einem Heterodimer zusammen, das sich wiederum mit zwei weiteren Heterodimeren zu einem Hexamer anordnet ( [SU-TM]3 ). Alphaviren verfügen über zwei (E1, E2) oder drei Hüllproteine (E1-3), die sich nach Zusammenlagerung zu größeren Dreierkomplexen anordnen ( [E1-E2-E3]3 ).

Bei Viren, die an der Zellmembran knospen, werden die Hüllproteine zunächst in die Zellmembran eingelagert und diese damit mit Proteinen angereichert, die die Fähigkeit zur Membranfusion besitzen. Diese Veränderung der Zellmembran kann dazu führen, daß Zellmembranen benachbarter Zellen durch die viralen Hüllproteine miteinander fusionieren können und damit Riesenzellen, sogenannte Synzytien bilden. Dies kann für das Virus von Vorteil sein, da sich mit der Verschmelzung von Zellen die Infektion ausbreiten kann und ein größerer Syntheseapparat für die Viren zur Verfügung steht; dies ist z.B. beim Respiratory-Syncytial-Virus der Fall. Die Fusion von Zellen in der Haut durch Hüllproteine des Masernvirus [26] verursacht eine lokale Entzündung, die dann als typische rötliche Flecken einer Maserninfektion sichtbar werden. Viele Viren haben jedoch Strategien entwickelt, um die Bildung von Synzytien zu verhindern, da diese auch das Knospen neuer Viren behindern kann. Die Fusionseigenschaft der Hüllproteine wird in diesem Fall erst durch einen zusätzlichen Reifungsschritt aktiviert, in dem die Fusionssequenz entweder erst nach einem Verdau durch eine Protease oder Glykosidase freigelegt wird oder ein saures Milieu (pH < 6,0) eine Konformationsänderung des Hüllproteins herbeiführt, durch die die Fusionssequenz erst nach außen gestülpt wird. Das bekannteste Beispiel ist das Hüllprotein Hämagglutinin der Orthomyxoviren, das erst durch eine Neuraminidase aktiviert werden muß und eine pH-abhängige Fusionsaktivität besitzt.

Hüllproteine erfüllen in der Zellmembran auch gelegentlich andere Funktionen während der Virusvermehrung als nur die Umhüllung des Virions. Hierzu können sie sich alternativ zu neuen Strukturen anordnen und z.B. wie beim SARS-Coronavirus Poren bilden, die zur Lyse der Zelle führen. [27]

Symmetrische Virushüllen

Datei:Sindbis-Virus Struktur.jpg
Maßstabsgerechter Querschnitt des Sindbis-Virus (auf der Basis Cry-Elektronenmikroskopischer Dichtemessungen von W. Zhang 2002)

Der innere Anteil der Hüllproteine kann mit einem umhüllten Kapsid dergestalt interagieren, daß stets nur ein Hüllprotein (oder ein zusammengelagertes Dimer bzw. Trimer der Hüllproteine) an nur ein Kapsomer bindet. Durch diese feste Anordnung wird die Form und Symmetrie des inneren ikosaedrischen Kapsids auf die äußere Virushülle übertragen und es ergeben sich streng ikosaedrisch aufgebaute Virushüllen.[28] Diese Form der sogenannten „Morphogenese von innen nach außen“ findet sich bei der Gattung Alphavirus der Familie Togaviridae (z.B. dem Semliki-Forest-Virus[29] und Sindbis-Virus) und der Gattung Flavivirus der Familie Flaviviridae.

Bei den größeren Viren der Familie Bunyaviridae ist ebenfalls eine regelmäßige Anordnung der Hüllproteine in Form eines Ikosaeders nachweisbar (Triangulationszahl T=12), jedoch kein symmetrisches, ikosaedrisches Kapsid, das diese Symmetrie von innen stützen könnte.[30] Hier gibt die enge Wechselwirkung der Hüllproteine untereinander die Form der Virushülle vor, was man auch als eine „Morphogenese von außen nach innen“ bezeichnen kann.

Sonderformen

Bei wenigen Virusfamilien ist eine Lipid-Doppelmembran nicht als äußere, umhüllende Struktur vorhanden, sondern befindet sich im Inneren der Virionen. Besonders außergewöhnlich sind hier zwei Familien von Bakteriophagen, die Corticoviridae und Tectiviridae, bei denen sich die Lipidmembran im Inneren eines ikosaedrischen Kapsids befindet. Diese Struktur wird nicht als Virushülle bezeichnet, da sie weder außen liegt noch typische Aufgaben einer Virushülle wie die Anheftung an die Zelloberfläche erfüllt. Das bei den Tectiviridae vorhandene Membranbläschen dient nach Anheftung des Kapsids an die Bakterienoberfläche dem aktiven Eindringen der doppelsträngigen Bakteriophagen-DNA in die Wirtszelle.

Bei Vertretern der Familie Poxviridae besteht die Virushülle aus einer äußeren und zusätzlich inneren Doppelmembran.

Entstehung während der Virusvermehrung

Der Vorgang der Umhüllung eines Virus, auch Knospung („budding“) genannt, entspricht der spezifischen Verpackung in einem abgeschnürten Membranbläschen. Innerhalb von Zellen ist die ständige Bildung und Fusion von Membranbläschen ein physiologischer Vorgang zum Stofftransport, der sogenannten Exozytose bzw. Endozytose. Ein behülltes Virus nutzt diese schon vorhandenen Eigenschaften und Mechanismen des Membranflusses, in dem es diesen modifiziert und durch die viralen Strukturproteine steuert.

  • Entstehung der Virushülle durch Knospung
  • Aggregation von Hüllproteinen und Krümmung der Zellmembran bei HIV-1
    Aggregation von Hüllproteinen und Krümmung der Zellmembran bei HIV-1
  • Lassa-Virus in der späten Phase der Abschnürung der Virushülle
    Lassa-Virus in der späten Phase der Abschnürung der Virushülle
  • Humanes Herpesvirus 6 nach Freisetzung an der Zellmembran
    Humanes Herpesvirus 6 nach Freisetzung an der Zellmembran
  • Behüllte Partikel des Rifttalfieber-Virus (Bunyaviridae) im Lumen des ER
    Behüllte Partikel des Rifttalfieber-Virus (Bunyaviridae) im Lumen des ER



Knospung an der Zellmembran

Knospung eines Virus mit ikosaedrischem Kapsid an der Zellmembran

Knospung an der Golgi- und ER-Membran

Knospung an der Kernmembran

Die Mitglieder der Virusfamilie Herpesviridae sind in ihrem Aufbau, ihrer Vermehrungsstrategie und auch in der Entstehung der Virushülle ein Sonderfall, da u.a. die sehr großen Kapside der Herpesviren im Zellkern zusammengebaut werden, in dem auch die doppelsträngige DNA der Viren synthetisiert wird. Bereits bei sehr frühen elektronenmikroskopischen Untersuchungen an Zellen, in denen sich das Herpes-simplex-Virus vermehrt, konnte man knospende Kapside an der Innenseite der Kernmembran und behüllte Viruspartikel in der den Kern umgebenden perinukleären Zisterne erkennen.[31] Da die perinukleäre Zisterne über Membranschläuche mit dem rauhen ER verbunden ist nahm man an, daß die umhüllten Virionen dann über Membranbläschen des Golgi-Apparates aus der Zelle geschleust werden. Eine Untersuchnung der Lipidzusammensetzung der Virushülle ergab jedoch, daß die Lipidkomponenten nicht denen der Kernmembran entsprechen, sondern das Lipidprofil der Golgimembran besitzen.[32] Dieser Befund führte zu der Entdeckung, daß die Herpesviren zuerst durch Knospung an der Kernmembran eine Virushülle erlangen. Diese fusioniert jedoch wieder mit der äußeren Membran der perinukleären Zisterne und gibt so das nackte Kapsid in das Zytosol frei. Erst durch eine zweite Knospung in den Golgiapparat hinein erhält das Kapsid seine endgültige Hülle. Diese sogenannte sekundäre Behüllung entspricht dann erst der Virushülle der freigesetzten Viren.

Leere Virushüllen und „Defekte Viren“

Die Kapside behüllter und unbehüllter Viren

Bei Virushüllen mit hohem Lipidanteil sind die Hüllproteine flexibel angeordnet und können sich seitwärts in der Membran bewegen. Diese flüssige Eigenschaft der Virushülle bedeutet, daß auch dann eine geschlossene Umhüllung vorliegt, wenn ein Fehler in der Anordnung der Hüllproteine oder eine Lücke in der Oberflächensymmetrie auftritt. Eine solche Fehlanordnung würde bei unbehüllten Viren zu einem mangelhaften Schutz des Genoms oder zum Zerfall des Kapsids führen. Unter dem Schutz einer Virushülle besteht für die Struktur des Kapsids im Vergleich zu unbehüllten Viren eine größere Freiheit, da diese nicht mehr unmittelbar dem Schutz des Genoms vor Nukleasen dienen oder einen Angriffspunkt für das Immunsystem darstellen. Die Kapside behüllter Viren können daher auch Lücken aufweisen oder nur netzartig das Genom umkleiden. Dies hat bei Retroviren und den nahe verwandten Hepadnaviren (z.B. dem Hepatitis-B-Virus)[33] eine große Bedeutung, da das noch unbehüllte aber geschlossene Kapsid während der Vermehrung noch ATP und Nukleotide aufnehmen kann, um das schon verpackte Genom zu komplettieren. Bei den Kapsiden einiger behüllter Viren lassen die Lücken auch eine Freisetzung des Genoms z.B. an der Kernpore zu, ohne daß das Kapsid im Cytosol vorher zerfallen muß.

Energetische Betrachtung der Virushülle

Biologische Bedeutung

Virushülle als Pathogenitätsfaktor

Virushülle und Virusinaktivierung

Entstehung von Pandemien und „Neuen Viren“

Quellen

Einzelnachweise

  1. ↑ Für eine Übersicht siehe: Karlheinz Lüdtke: Zur Geschichte der frühen Virusforschung, MPI für Wissenschaftgeschichte 1999 [1]
  2. ↑ Reed, W.: Recent researches concerning the etiology, propagation and prevention of yellow fever by the United States Army Commission. J. Trop. Med. (1901) 5: 143–158
  3. ↑ B. v. Borries, E. Ruska und H. Ruska: Bakterien und Virus in übermikroskopischer Aufnahme. Klin. Wochenschrift (1938) 17: S. 921–925 [2]
  4. ↑ H. Ruska: Versuch zu einer Ordnung der Virusarten. Arch. ges. Virusforsch. (1943) 2: S. 480–498
  5. ↑ E. W. Goodpasture, A. M. Woodruff, G. J. Buddingh: Vaccinal infection of the chorio-allantoic membrane of the chick embryo. Amer. J. Pathol. (1932) 8: S. 271
  6. ↑ W. I. B. Beverige, F. M. Burnet: The cultivation of viruses and rickettsiae in the chick embryo. Med. Res. Council Spec. Rept. Ser (1946) 256
  7. ↑ W. B. Dunham, W. J. Macneal: Culture on the Chick Chorio-allantois as a Test of Inactivation of Vaccinia Virus. J. Bacteriology (1942) 44(4): S. 413–424 PMID 16560579
  8. ↑ M. Uhler, S. Gard: Lipid content of standard and incomplete influenza A virus. Nature (1954) 173(4413): S. 1041–1042 PMID 13165714
  9. ↑ E. Gorter, F. Grendel: On bimolecular layers of lipoid on the chromocytes of the blood. J. Exp. Med. (1925) 41: S. 439–443 [3]
  10. ↑ L. H. Frommhagen, N. K. Freeman, C. A. Knight: The lipid constituents of influenza virus, chick allantoic membrane and sedimentable allantoic protein. Virology (1958) 5(1): S. 173–175 PMID 13519759
  11. ↑ L. L. Coriell, G. Rake et al.: Electron microscopy of herpes simplex. J Bacteriol. (1950) 59(1): S. 61–68 PMID 15400321
  12. ↑ S. Brenner, R. W. Horne: A negative staining method for high resolution electron microscopy of viruses. Biochim. Biophys. Acta (1959) 34: S. 103–110 PMID 13804200
  13. ↑ D. Branton: Fracture faces of frozen membranes. PNAS (1966) 55: S. 1048–1056 PMID 5334198
  14. ↑ S. J. Singer, G. L. Nicholson: The fluid mosaic model of the structure of cell membranes (1972) Science 175: S. 720–731 PMID 4333397
  15. ↑ J. W. Corran, W. C. Lewis: Lecithin and Cholesterol in Relation to the Physical Nature of Cell Membranes. Biochem J. (1924) 18(6): S. 1364–1370 PMID 16743417
  16. ↑ R. P. Rand, V. Luzzati: X-ray diffraction study in water of lipids extracted from human erythrocytes: the position of cholesterol in the lipid lamellae. Biophys. J. (1968) 8(1): S. 125–137 PMID 5641398
  17. ↑ J. P. Laliberte, L. W. McGinnes et al.: Integrity of membrane lipid rafts is necessary for the ordered assembly and release of infectious Newcastle disease virus particles. J. Virol. (2006) 80(21): S. 10652–10662 PMID 17041223
  18. ↑ H. Imhoff, V. von Messling et al.: Canine distemper virus infection requires cholesterol in the viral envelope. J. Virology (2007) 81(8): S. 4158–4165 PMID 17267508
  19. ↑ S. Hambleton et al.: Cholesterol dependence of varicella-zoster virion entry into target cells. J. Virology (2007) 81(14): S. 7548–7558 PMID 17494071
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Aktuelle Literatur

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  • John A. T. Young: Virus Entry and Uncoating. In: Fields´ Virology
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  • Joe Bentz (ed.): Viral Fusion Mechanisms, CRC-Press Boca Raton 1993 ISBN 0-8493-5606-7
  • Robert Brasseur (ed.): Molecular Description of Biological Membranes by Computer Aided Conformational Analysis. Vol. 1, CRC-Press Boston 1990 ISBN 0-8493-6375-6

Historische Literatur

  • Wolfhard Weidel: Virus – Die Geschichte vom geborgten Leben. Berlin, Göttingen, Heidelberg 1957
  • Frank Fenner, B. R. McAuslan et al. (eds.): The Biology of Animal Viruses. Academic Press New York, London, 1. Auflage 1968, 2. Auflage 1974 ISBN 0-12-253040-3
  • Alena Lengerová: Membrane Antigens. Jena (Fischer) 1977
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