Chronische myeloische Leukämie

ICD-10	C921
ICD-O	9875/3

Die chronische myeloische Leukämie, Abkürzung: CML, auch chronische Myelose genannt, ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien.

Sie geht mit einer starken Vermehrung von weißen Blutkörperchen, speziell von Granulozyten und ihren Vorstufen im Blut und blutbildenden Knochenmark einher und ist in der Anfangsphase häufig symptomlos. Bei der von Rudolf Virchow im Jahr 1845 erstmals beschriebenen und mit dem Namen Leukämie belegten Erkrankung, handelte es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine CML.

Sie gehört zur Gruppe der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen (MPS), also Krankheiten, die aus einer (genetischen) Störung der im Knochenmark vorzufindenden Zellen der myeloischen Reihe resultieren. Zu den MPS werden 4 Erkrankungen gezählt:

Chronische myeloische Leukämie (CML)
Polycythaemia vera rubra (PV)
Essentielle Thrombozythämie (ET)
Osteomyelofibrose (OMF) oder -sklerose.

Epidemiologie

Datei:Inzidenz CML.jpg

Altersspezifische Inzidenz der CML, Daten nach [1]

Die CML hat eine Inzidenz von etwa 1,6 Neuerkrankungen pro 100.000 Erwachsener im Jahr und macht etwa 20% aller Leukämien aus. Sie ist ganz überwiegend eine Erkrankung des Erwachsenenalters und weist eine stetige Zunahme mit zunehmenden Alter auf. Männer sind etwa 1,4-mal häufiger betroffen als Frauen. Die Diagnose wird im Mittel (Median) mit 55 Jahren gestellt, 10% der Patienten sind bei Diagnosestellung jünger als 20 Jahre. Die Inzidenz ist weltweit weitgehend ähnlich ohne wesentliche regionale oder ethnische Unterschiede ^[1].

Ursachen und Entstehung

Der Defekt, der all diesen Krankheiten gemein ist, befindet sich auf Stammzell-Ebene. Ursache ist die Veränderung und anschließende Proliferation (Zellteilung) einer einzigen pluripotenten Stammzelle. Dies geschieht, weil es zu einer sog. reziproken Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 kommt (geschrieben: t(9;22)). Der Chromosomenbruch liegt auf beiden Chromosomen im Bereich von Genen: ABL (oder ABL1) auf Chromosom 9 und BCR ("breakpoint cluster region") auf Chromosom 22. Es kommt zur Bildung von Fusionsgenen: BCR-ABL auf Chromosom 22 und ABL-BCR auf Chromosom 9. Die Chromosomentranslokation ist häufig auch zytogenetisch als verkürztes Chromosom 22, als sogenanntes "Philadelphia-Chromosom" sichtbar. In etwa 10% der Fälle gibt es keine t(9;22)-Translokation. Diese Formen ("atypische CML") gehen mit einer schlechteren Prognose einher.

Das ABL-Gen ist eine Tyrosinkinase und spielt eine wichtige Rolle bei der zellulären Wachstumsregulation. Kommt es zur Bildung des Fusionsgens BCR-ABL, dann ist ABL entscheidend in seiner Funktion gestört, die Tyrosinkinase-Aktivität ist dauerhaft aktiviert, die betroffene Zelle proliferiert unkontrolliert (mangelhafte Apoptose) und ist zur Tumorzelle geworden.

Die Ursache dieser Chromosomenveränderung ist in den meisten Fällen nicht bekannt, bzw. nicht zu eruieren. In sehr wenigen Fällen kommt als Ursache ein Strahlenunfall (Ionisierende Strahlung) oder auch Benzol in Betracht.

Verlauf

Die CML verläuft klassischerweise in drei Krankheitsphasen, der chronisch stabilen Phase, der Akzelerationsphase und der Blastenkrise.

Chronische stabile Phase

Der Krankheitsbeginn ist langsam und schleichend, oft fallen die Patienten über Jahre nicht auf. Leitsymptome dieser Phase sind die Leukozytose (Vermehrung der weißen Blutzellen) und die Splenomegalie (Milzvergrößerung). Das bedeutet, dass ein an CML erkrankter Patient meist bei Blutbildanalysen durch eine abnorm hohe Zahl an weißen Blutkörperchen (Leukozyten) auffällt (> 10 000/mm³). Im Differentialblutbild finden sich neben reifen Granulozyten unreife Vorstufen der myeloischen Reihe bis hin zu den Myeloblasten (sogenannte Linksverschiebung).

Dazu kommt vor allem im fortgeschrittenen Stadium eine vergrößerte Milz (Splenomegalie). Dieses Symptom erklärt sich daraus, dass die Funktion des blutbildenden Knochenmarks durch die proliferierenden veränderten Zellen immer mehr gestört wird. Es kommt schließlich zu einem Abfall der normalen Blutzellen (Anämie). Der Körper versucht diesen Mangel, der seinen Ursprung im blutbildenden Knochenmark hat, zu kompensieren, indem er in den blutbildenden Organen, darunter vor allem der Milz, die Blutzell-Proliferation steigert. Dies führt zu einem Anschwellen dieser Organe (Splenomegalie).

Es kommt also einerseits zu einer extremen Vermehrung der „veränderten“ weißen Blutkörperchen (Leukozytose) und daraus resultierend auch zu einer Milzschwellung (Splenomegalie) um der drohenden Anämie entgegenzuwirken. Außerdem treten Gewichtsverlust, Nachtschweiß sowie Fieber auf.

Akzelerationsphase

Die Akzelerationsphase (lat. accelerare = beschleunigen) ist eine Übergangsphase zwischen der chronischen Phase und der dritten Phase, dem Blastenschub. Sie ist gekennzeichnet durch zunehmende Leukozytose, Anämie (Blutarmut), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) und einer zunehmenden Milzschwellung.

Der Organismus ist immer weniger in der Lage, den Leukozytenüberschuss und die daraus resultierende Anämie zu kompensieren. Beide Symptome verschlechtern sich. Als Folge davon nimmt die Milzschwellung zu. Dazu kommt nun auch eine Abnahme der Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie; < 150 000/mm³).

Als weiteres Merkmal findet sich in der Akzelerationsphase bereits eine erhöhte Anzahl von Blasten im Blut (10 – 19 %). Blasten sind noch nicht ausgereifte Blutzellen, die aufgrund ihrer großen Zahl aus dem Knochenmark ins Blut ausgeschwemmt werden. Zudem sind die reifen Zellen, die durch die malignen Myeloblasten produziert werden, immer weniger funktionstüchtig.

Aufgrund des zunehmenden Mangels an „gesunden“, reifen weißen Blutzellen kommt es zu einer Abwehrschwäche, die sich unter anderem in Fieber, Schwäche und Müdigkeit ausdrücken kann. Durch den Thrombozytenmangel kann es zu kleinen Blutungen in Haut- und Schleimhäute kommen (z. B. Petechien, Zahnfleischblutungen). Im weiteren Verlauf treten Knochenschmerzen auf.

Blastenkrise

Es kommt zu einem nochmaligem Anstieg der Blasten (Myeloblasten und Promyelozyten) im Blut auf mehr als 20 %. Der weitere Verlauf ähnelt dann dem einer Akuten Leukämie. Aufgrund der Granulozytopenie kommt es häufig zu bakteriellen Infekten, zu Entzündungen und zu Pilzinfektionen.

Die Anämie verursacht Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Dyspnoe.

Der ausgeprägte Thrombozytenmangel kann in der terminalen Phase zu Blutungen führen. Bei der CML treten teilweise so hohe Leukozytenzahlen auf, dass es zu leukämischen Thromben kommen kann, die dann zu Embolien in der Milz (Milzinfarkt) oder auch in der Retina führen können. Die Anhaftung von Leukozyten an der Gefäßwand (Leukostase) kann Durchblutungsstörungen an verschiedenen Organen auslösen.

Das Stadium der Blastenkrise endet unbehandelt tödlich.

Diagnosestellung

a) Knochenmark-Zytologie: Typisch für die CML ist eine Steigerung aller drei Zellreihen: Megakaryopoese (Thrombozyten-Bildung), Myelopoese (Bildung von Granulozyten und Monozyten) und Erythropoese (Bildung von Erythrozyten). Es zeigt sich also i.d.R. ein "volles (d.h. zellreiches Knochen-)Mark". Die Myelopoese ist dabei am meisten gesteigert. Dabei finden sich aber quantitative und qualitative Veränderungen mit manchmal ungewöhnlich kleinen Megakaryozyten ("Mikromegakaryozyten"), häufig auch einer Vermehrung von Basophilen und/oder Eosinophilen.

b) Zytochemie: Die alkalische Leukozytenphosphatase (ALP) ist meist erniedrigt.

c) Zytogenetik und Molekulargenetik: In 95% Nachweis des Philadelphia-Chromosoms und/oder des BCR-ABL-Onkogens im Blut und Knochenmark. Ein Fehlen dieses Chromosoms ist prognostisch ungünstiger. der Nachweis von BCR-ABL bei einer myeloproliferativen Erkrankung ist beweisend für die Diagnose einer CML. Manchmal wird das Philadelphia-Chromosom auch bei der akuten lymphatischen Leukämie gefunden.

d) Blutbild: Blastennachweis, Thrombozytose bei einem Drittel der Patienten (Thromboserisiko!), Neutrophilie mit ausgeprägter Eosino- und Basophilie und Linksverschiebung (Vermehrung unreifer Vorstufen der Granulozyten) sowie mäßige Anämie. Unter allen Leukämieformen hat die CML die höchsten Leukozytenzahlen (bis zu 510 x 1.000.000.000 pro Liter!). Diese Tatsache erklärt die Begleiterscheinungen (Venenthrombose der Netzhaut, Infarkt der Milz). Weiters treten eine erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase; Zeichen des Zellzerfalls) und erhöhte Harnsäure auf.

Therapie

Erstes Ziel der Therapie ist die Normalisierung des Blubildes mit normalen Werten für Leukozyten, Hämoglobin und Thrombozyten und unauffälligem Differentialblutbild. Man spricht von einer hämatologischen Remission. Das nächste Ziel ist die Reduktion bzw. Beseitigung des Anteils der Ph+ Zellen, d.h. der Zellen, die die Translokation t(9;22) tragen, die sogenannte zytogenetische Remission. Je nach Ausmaß der Reduktion spricht man von kompletter oder partieller zytogenetischer Remission. Das letztendliche Ziel ist die molekulare Remission, bei der es auch mit sensitiven PCR-Methoden nicht gelingt, BCR-ABL nachzuweisen.

Hydroxyharnstoff

Die Normalisierung des Blutbildes lässt sich oft bereits durch Anwendung von Hydroxyharnstoff (englisch: Hydroxyurea) erreichen. Dieses Zytostatikum ist seit langem auf dem Markt. Es hemmt die Umwandlung der Ribonucleotide in Desoxyribonucleotide (RNA –> DNA) und ist auch bei den anderen oben genannten myeloproliferativen Erkrankungen wirksam.
Nebenwirkungen sind selten, gelegentlich leichte Übelkeit, sehr selten Schleimhautschäden oder Lebertoxizität. Durch diese Therapie ist es möglich, die Leukozytenzahl im Blut annähernd wieder auf Normalbereiche zu reduzieren (5 000 bis 10 000/μl). Ein nachhaltiger Einfluss auf den Krankheitsverlauf ist jedoch mit dieser Normalisierung nicht verbunden. Nach durchschnittlich drei Jahren kommt es zur weiteren Verschlechterung des Zustandes und zum Eintritt in die Akzelerationsphase.
Bei weitere Verschlechterung und Beginn des Blastenschubs wird in der Regel eine Polychemotherapie eingeleitet, die meist wiederum nur einen kurzen Aufschub darstellt. Nach Eintritt des Blastenschubs verläuft die Krankheit in der Regel tödlich.

Interferon-α-Therapie

Interferon-α (IFN-α) ist ein Protein, genauer ein Cytokin, welches von Leukozyten gebildet und freigesetzt wird; es dient der Immunantwort auf virale und bakterielle Infektionen. Es induziert in den Zielzellen, zum Beispiel bei Virusbefall, unter anderem eine Proliferationshemmung. Zudem steigert es die Aktivität der zytotoxischen t-Zellen und Makrophagen. Interferon wird initial mit einer Chemotherapie kombiniert. In über 55% der Fälle (bei Therapiebeginn im Frühstadium) kommt es zu einer vollständigen hämatologischen Remission. In weniger als 10% sogar zu einer zytogenetische Remission. Da es bei Absetzten der Therapie zu einer erneuten Verschlechterung des Krankheitsbildes kommt (= Rezidiv), wird die Therapie lebenslang durchgeführt. Kommt es allerdings unter Interferon-Behandlung zu einem erneuten Anstieg der Leukozyten, wird wiederum eine Kombinationstherapie mit einem Chemotherapeutikum angestrebt.

Nebenwirkungen

Es kann zu grippeähnlichen Symptomen kommen, die aber abhängig von der Dosis auftreten. Die Interferon-Therapie hat in vielen Fällen Auswirkungen auf die Konzentrations- und Merkfähigkeit, Depressionen treten auf, sowie Schwindel, Verwirrtheit und Polyneuropathien. Zudem hat es Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und auf die Leber.

Imatinib-Therapie (Glivec)

Mechanismus und out-come

Bei Patienten, die BCR-ABL-positiv sind, kann eine spezifische Therapie zum Einsatz kommen. Das Medikament Imatinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der speziell jenes Enzym (Tyrosinkinase) hemmt, welches von dem bcr-abl-Gen induziert wird. Die molekulare Struktur des Imatinib passt genau in die Bindungsstelle der Tyrosinkinase, die normalerweise zur Phosphorylierung durch ATP dient. Da nun die Kinase nicht mehr phosphoryliert und somit aktiviert werden kann bzw. der zentrale Schritt der katalysierten Reaktion gehemmt ist, wird die unkontrollierte Proliferation (Zellwachstum/teilung) gehemmt und die Apoptose (Zelltod) der betroffenen Zelle induziert. Die Ergebnisse, die mit diesem Medikament erzielt werden, sind sehr gut. Betrachtet man die Auswirkungen auf das Blut (hämatologische Remission):

Chronische Phase: 95%
Akzelerierende Phase: 70%
Blastenkrise: 30%

Das bedeutet, dass 95% der Patienten, die nachgewiesenermaßen das bcr-abl-Fusionsgen besitzen und mit der Imatinib-Therapie in der chronischen Phase beginnen, nach Beendigung der Therapie keine erhöhte Leukozytenzahl und keine Anämie mehr haben. Auch die Milzschwellung geht zurück. Das zytologische Ansprechen (zytologische Remission) ist zumindest in der chronischen Phase ähnlich gut:

Chronische Phase: >80%
Akzelerierende Phase: 25%
Blastenkrise: 15%

Das bedeutet, dass bei mehr als 80% der früh behandelten Patienten ein Rückgang (oder sogar eines kompletten Verschwindens) der Zahl an Ph-Gen tragenden Zellen zu verzeichnen ist.

Nebenwirkungen

Es können auftreten:

Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation

Die allogene Knochenmarktransplantation (KMT) ist die einzige Therapieform, die zu einer vollständigen Heilung führen kann. Da die Prognose am günstigsten ist, je früher die KMT durchgeführt wird, sollte so früh wie möglich darüber entschieden werden. Das Problem dieser Transplantation ist die relative hohe Mortalität durch Komplikationen (insbesondere schwere Infektionen) während der Transplantationsprozedur und das mögliche Auftreten von schweren Autoaggressionskrankheiten nach Transplantation ("graft-versus-host Erkrankung").

Dieser Effekt kann entstehen, weil sich aus den Stammzellen des Knochenmarkes alle Blut- und Abwehrzellen des Körpers bilden. Es wird also nicht allein die Blutbildung ersetzt, sondern das gesamte Immunsystem transplantiert. Während bei herkömmlichen Transplantationen ein Host-versus-Graft-Effekt, also eine typische Abstoßungsreaktion zu beobachten ist, richtet sich hier das transplantierte Immunsystem gegen den neuen Körper. Aus diesem Grund muss der KMT auch eine maximal aggressive Chemotherapie vorangehen, um das körpereigene Immunsystem möglichst vollständig zu zerstören. Die Etablierung der neuen Stammzellen könnte durch ein verbleibendes Immunsystem empfindlich gestört werden.

Der Graft-versus-Host-Effekt ist aber nicht nur nachteilig für den Patienten: ein Teil der Transplantierten profitiert möglicherweise von einer Bekämpfung der verbliebenen Tumorzellen durch das neue Immunsystem. Man nennt diesen - bisher hypothetischen - Effekt graft-versus-tumor-Reaktion.

Transplantiert werden nur :

jüngere Patienten, und
Patienten, für die ein kompatibler Spender gefunden wird (Familien- oder Fremdspender).

Neue Tyrosinkinase-Hemmstoffe

Zwei neue Tyrosinkinase-Hemmstoffe (Dasatinib mit dem Handelsnamen Sprycel und AMN 107) sind z.Zt. in aktiven klinischen Studien. Sprycel ist bereits seit Ende 2006 in Deutschland zugelassen. Die Studien deuten darauf hin, dass Dasatinib (BMS-354825) ^[2] und Nilotinib (AMN 107) ^[3] auch dann noch helfen, wenn eine Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit vorliegt. Der Wirkstoff Dasatinib hat am 28. Juni 2006 in den USA unter dem Handelsnamen Sprycel die Zulassung bekommen. Dasatinib ist 300mal wirksamer in der Hemmung von Kinasen und der häufigsten Mutationen. Der Wirkstoff Nilotinib hat am 25.Juli 2007 die Zulassung unter dem Handelsnamen Tasigna in der Schweiz erhalten.[2] Lediglich bei der Mutation T315I wirkt keiner der bekannten Tyrosinkinase-Hemmstoffe. Dabei liegte eine Genmutation vor, die zum Aminosäureaustausch Threonin -> Isoleucin an Position 315 führt. Isoleucyl-Reste sind erheblich größer als Threonyl-Reste und verhindern so möglicherweise die Bindung des Pharmakons an die spezifische Bindungsstelle.

Allopurinol

Dieses Medikament wird gegen die erhöhte Harnsäure gegeben. Viele Mediziner geben aber lieber das nebenwirkungsärmere Natron. Dieses wirkt wesentlich früher in der Entstehung der Harnsäure und verhindert die Bildung u.a. von Nierensteinen.

Prognose

Heilungen wurden nur nach Stammzelltransplantationen beobachtet. Die Überlebenschance wird mit 55% nach 10 Jahren angegeben (siehe auch Hasford-Score unter Weblinks).

Unter Interferon-α-Therapie leben nach 10 Jahren noch 40%, von den Hochrisikogruppen nur 20%. Eine Heilung ist meist nicht zu erreichen.

Studien zur Lebenszeitverlängerung bei Anwendung von Glivec (Imatinib) stehen noch aus und werden in den nächsten Jahren erwartet. Die Anwendung wird von Klinikern jedoch als vielversprechend angesehen. Fünf Jahre nach Therapiebeginn war das Überleben der Patienten unter Glivec-Therapie 89%, und nur 4,6% starben an den Folgen der Leukämie.

Literaturangabe

↑ CA Schiffer: BCR-ABL Tyrosine kinase inihitors for chronic myelogenous leukemia, N Engl J Med 2007; 357: 258-265
↑ M Talpaz et al., Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias, N Engl J Med 2006;354:2531-41
↑ H Kantarjian et al., Nilotinib in Imatinib-Resistant CML and Philadelphia Chromosome-Positive ALL, N Engl J Med 2006;354:2542-51

Weblinks

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[1] CA Schiffer: BCR-ABL Tyrosine kinase inihitors for chronic myelogenous leukemia, N Engl J Med 2007; 357: 258-265

[2] M Talpaz et al., Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias, N Engl J Med 2006;354:2531-41

[3] H Kantarjian et al., Nilotinib in Imatinib-Resistant CML and Philadelphia Chromosome-Positive ALL, N Engl J Med 2006;354:2542-51

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