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Cholecalciferol

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
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Strukturformel
Datei:Cholecalciferol.png
Allgemeines
Trivialname Vitamin D3
Summenformel C27H44O
Andere Namen Vitamin D, Calciferol, Cholecalciferol
E-Nummer
CAS-Nummer 67-97-0
Dosierung
täglicher Bedarf 0,0025-0,01 mg (0,05-0,1 mg nach aktuellem Wissensstand)
Überdosis 5-10 fache der Tagesdosis (fraglich)
Essentiell nein
Vorkommen Fisch, Pilze, Leber
Physikalische Eigenschaften
Aggregatzustand fest
Farbe farblos
Löslichkeit fettlöslich
Dichte Vorlage:Unbekannter Wert g·cm-3
Molmasse 384,65 g·mol-1
Schmelzpunkt 84–87 °C
Siedepunkt Vorlage:Unbekannter Wert °C
Sicherheitshinweise
Sehr giftig
Sehr giftig
(T+)
R- und S-Sätze

R: 24/25​‐​26​‐​48/25
S: 28​‐​36/37​‐​45

Vorlage:SI-Chemikalien
Datei:Vitamin D Stoffwechsel Übersicht.PNG
Vereinfachte Darstellung des Vitamin-D-Stoffwechsels und der Rolle des Vitamin D3 im Calcium-Phosphat-Stoffwechsel. Nach [1].

Vitamin D ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe fettlöslicher Vitamine, die vielfache physiologische Wirkungen haben. Ihr für den Menschen wesentliche Vertreter, das Vitamin D3 (oder Cholecalciferol), ist ein Prohormon, welches der Körper mit Hilfe von UVB-Licht selber in der Haut bilden oder mit der Nahrung zuführen kann. Dieses Prohormon wird im Stoffwechsel zu seinem aktiven Metaboliten verwandelt, zu 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 (1,25(OH)2D3, auch Calcitriol genannt). Das Calcitriol aktiviert seinen zellulären Rezeptor (Vitamin-D-Rezeptor, VDR), welcher die Transkriptionsrate seiner Zielgene verändert, was für einen großen Teil der biologischen Antwort verantwortlich ist. Das endokrine Vitamin-D-System spielt eine wesentliche Rolle für die Regulierung des Calcium-Spiegels im Blut und für den Knochenstoffwechsel. Die Forschung der letzten 20 Jahre konnte zeigen, dass das Vitamin-D-System darüber hinausgehend verschiedenste andere Funktionen hat, die die Zelldifferenzierung, Hemmung der Zellproliferation, die Apoptose, die Immunmodulation und die Kontrolle anderer hormonaler Systeme umfasst.

Formen

Das meiste Vitamin D3 bildet sich in der Haut durch UVB-Licht

Die meisten Wirbeltiere, einschließlich des Menschen, decken einen Großteil ihres Vitamin-D-Bedarfes durch Sonnenbestrahlung ihrer Haut. Insgesamt wird die Photosynthese des Vitamin D in der Evolution seit über 750 Millionen Jahren von Organismen genutzt und kommt schon bei bestimmten Planktonarten vor [2]. Somit ist Vitamin D eigentlich kein Vitamin.

Das eigentliche "Vitamin" ist das Licht - Vitamin D3 ist ein Prohormon

Definitionsgemäß sind Vitamine Substanzen, die der Körper selbst nicht herstellen kann aber zum Leben benötigt und daher zuführen muss. Die Vorstufen des sogenannten Vitamin D werden aber vom Körper selbst hergestellt. In diesem Falle wäre also das notwendigerweise von außen zuzuführende „Vitamin“ (im übertragenen Sinne) das Sonnenlicht, das zu dem von innen kommenden Ausgangsstoff der Vitamin-D-Synthese, dem 7-Dehydrocholesterol hinzukommen muss. Vitamin D3 wird nur aus historischen Gründen noch als Vitamin bezeichnet. Aufgrund seiner endogenen Synthese und der Tatsache, dass seine Wirkung neben dem Syntheseort auch andere Gewebe betrifft, muß Vitamin D3 als Prohormon bezeichnet werden. Über die Substanz „Vitamin D3“ ist also eigentlich das „in das Reagenzglas gebannte Sonnenlicht“ (Meinhard von Pfaundler *1872, †1947) wirksam.

Vitamin D3 wird in drei Schritten aus Cholesterin gebildet - mit Hilfe des Lichts

Datei:Vitamin D Bildung.png
Metabolite des 7-Dehydrocholesterol in der Haut (vereinfacht nach [2] und [3])
  1. Zunächst wird in das Cholesterin unter Abspaltung von H2 eine zweite Doppelbindung eingefügt, die das Molekül labiler (lichtempfindlicher) macht, es entsteht 7-Dehydrocholesterol. In der Haut sind die höchsten Konzentrationen des 7-Dehydrocholesterols im Stratum spinosum und Stratum basale vorhanden. Beim Menschen und den meisten Säugetieren ist 7-Dehydrocholesterol für die Vitamin-D-Bildung reichlich vorhanden (eine Ausnahme sind z.B. Hauskatzen).
  2. Wird die Haut mit UVB-Licht des Spektrums 290-315 nm und einer Intensität von mindestens 18mJ/cm2 [4] bestrahlt, kann im 7-Dehydrocholesterol durch eine photochemisch induzierte 6-Elektronen konrotatorische elektrocyclische Reaktion der B-Ring aufgebrochen werden: Es entsteht Prävitamin D3.
  3. Das Prävitamin D3 ist thermodynamisch instabil und erfährt einen (1-7)sigmatropen Shift eines Protons von C-9 nach C-10 mit nachfolgender Isomerisation: Es entsteht Vitamin D3. Das Vitamin D3 gelangt in das Blut und wird dort zu >99% an das Vitamin-D-bindende Protein (DBP) gebunden zur Leber transportiert, wo es weiter zu 25(OH)Vitamin D3 hydroxyliert wird. Im Reagenzglas sind 80% des Prävitamin-D3 zu Vitamin D3 innerhalb von 3 Tagen isomerisiert, in der Haut ist dies nach 8 Stunden (also über Nacht) geschehen [2].

Die Vitamin D3-Bildung durch Licht begrenzt sich selbst

Schon im Reagenzglas zeigt sich folgendes interessante Phänomen: Wenn eine bestimmte Menge 7-Dehydrocholesterol mit simuliertem äquatorialem Sonnenlicht bestrahlt wird, ist nach einigen Minuten ca. 20% der Ausgangsmenge zu Prävitamin D3 umgewandelt. Diese Menge an Prävitamin D3 bleibt bei weiterer Bestrahlung in einem konstant Gleichgewicht, denn auch Prävitamin-D3 ist photolabil und wird durch weitergehende UVB-Bestrahlung während der nächsten 8 Stunden zu dem physiologisch inaktiven Lumisterol und zu Tachysterol abgebaut bevor es zu Vitamin D3 isomerisiert. In dieser Zeit sinkt das 7-Dehydrocholesterol auf ca. 30% der Ausgangsmenge ab. (Unter unnatürlicher Schmalspektrum-UVB-Bestrahlung mit einer Wellenlänge von 290-300nm wird dagegen 65% des ursprünglichen 7-Dehydrocholesterols in Prävitamin D3 umgewandelt) [2].

Auch das aus Prävitamin D3 entstandene Vitamin D3 ist photolabil: Kann das Vitamin D3 nicht schnell genug im Blut abtransportiert werden, entstehen aus ihm durch UVB- und UVA-Strahlung (bis zu 345nm) mindestens drei weitere, unwirksame Produkte: Suprasterol-1 und -2 und 5,6-Transvitamin D3.

So wird bei einer kurzen Sonnenlichtbestrahlung (mit genügend hohem UVB-Anteil) über einige Minuten ähnlich viel Vitamin D3 gebildet wie bei einer vergleichbaren Bestrahlung über längere Zeit. Hierdurch schützt sich der Körper kurzfristig vor einer Vitamin-D-Intoxikation durch zu viel Licht.

Langfristig schützt sich der Körper vor einer Vitamin-D-Intoxikation durch eine vermehrte Bildung von Melanin in der Haut, welches UV-Licht der Wellenlängen 290-320nm resorbiert (Bräunung, dunkler Hauttyp in südlichen Ländern).

Der 7-Dehydrocholesterolgehalt der Haut sinkt mit dem Alter. Ferner nimmt beim Menschen im Alter die Fähigkeit der Haut, Vitamin D3 zu bilden, ungefähr um den Faktor 3 ab im Vergleich zu einem 20-jährigen Menschen [2].

Unter günstigen Bedingungen bildet die Haut in kurzer Zeit viel Vitamin D3

Für die blasse Haut eines weißhäutigen, jungen, erwachsenen Menschen ist die minimale Erythemdosis (wenn die Haut anfängt, rot zu werden) an einem sonnigen Sommermittag auf 42° Breite in Meereshöhe (entsprechend Boston, Barcelona oder Rom) nach 10 bis 12 Minuten erreicht, ein afrikanischstämmiger Schwarzer benötigt entsprechend 120 Minuten. Wird die Haut dieses Menschen entsprechend ganzkörperbestrahlt, gibt sie innerhalb der nächsten 24 Stunden soviel Vitamin D3 an sein Blut ab, wie wenn er 10.000 bis 20.000 IE Vitamin D3 über die Nahrung zu sich nehmen würde (10.000 IE entsprechen 250 µg). Dies ist verglichen mit den Nahrungsempfehlungen (200-500 IE Vitamin D3 täglich) eine große Menge [4]. Eine starke Vitamin D3-Bildung in der Haut ist also bei einer kurzen aber intensiven Sonnenbestrahlung mit hohem UVB-Anteil möglich.

Es gibt einen Vitamin-D-Polarwinter - schon in Mitteleuropa

Je höher der Sonnenstand, desto kürzer ist der Weg des Sonnenlichtes durch die Atmosphäre. Das kürzerwellige UVB-Licht wird durch die Atmosphäre wesentlich stärker absorbiert. Deshalb ist die Höhe des Sonnenstandes ein entscheidender Faktor für die Vitamin-D3-Bildung in der Haut [2], wird sie bei sonst guten Lichtbedingungen ganztägig so unterschritten, dass kein Vitamin-D3 mehr in der Haut gebildet werden kann, spricht man von dem "Vitamin-D-Winter" [5], der eigentlich ein "Vitamin-D-Polarwinter" ist. Desweiteren spielt für die Lichtintensität eine Rolle die Bewölkung, das Ozon, die Höhe über dem Meeresspiegel, die Beschaffenheit der Erdoberfläche usw.. Ab einer bestimmten Summe UVB-Licht absorbierender Faktoren ist die Lichtintensität zu gering, um noch eine Vitamin-D3 in der Haut bilden zu können. Es existiert ein internetbasierter Rechner, der für einen einzugebenden Ort, Zeit und andere Bedingungen berechnet, wie lange die täglichen Lichtverhältnisse eine Vitamin-D-Bildung in der Haut maximal erwarten lassen.

Gemäß dieses Rechners beginnt ein Vitamin-D-Polarwinter sicher oberhalb des 52. Breitengrades (London, Ruhrgebiet), es kann also nördlich von dieser Grenze im Winter hier ganztägig kein Vitamin D3 mehr in der Haut gebildet werden. Das diesem Rechner zugrundeliegende Modell habe aber noch unsichere Voraussetzungen [5], so dass möglicherweise der Vitamin-D-Winter doch schon weiter südlich beginnen könne, wie amerikanische Forscher publizieren: Sie schreiben, dass während der 4 dunklen Monate oberhalb einer Breite von 42° (Boston, Rom, Barcelona) auch mittags kein Vitamin D3 mehr über die Haut gebildet werden könne, oberhalb des 52. Breitengrades (Edmonton, London, Düsseldorf, Berlin) sistiere die Vitamin-D-Bildung in der Haut während der 6 dunklen Monate weitgehend. Unterhalb des 37. Breitengrades (Los Angeles, Sizilien) sei dagegen eine Vitamin-D-Biosynthese sicher über das ganze Jahr möglich [2] [6].

Klar ist, dass in den gemäßigten Breiten mit der Höhe des Sonnenstandes die Vitamin-D-Bildung in der Haut exponentiell ansteigt und daher stark jahreszeitabhängig ist. Bei niedrigem Sonnenstand mit vorwiegendem UVA-Anteil des Sonnenlichtes ist die Grenze zwischen effektiver Vitamin-D-Bildung in der Haut und Sonnenbrand schmal oder eben gar nicht erreichbar.

Vitamin-D3-Mangel ist zivilisationsbedingt

Vor ungefähr 1 Millionen Jahren migrierten erstmals kleine, wahrscheinlich zunächst dunkelhäutige Menschengruppen aus Afrika langsam Richtung Norden. Je weiter sie im Norden wohnten, desto heller wurde über längere Zeiträume ihre Haut und konnte so das knapper werdende UVB-Licht für die Vitamin-D-Bildung besser nutzen [4]. Die einzige Ausnahme bilden die Eskimos, die erst seit relativ kurzer Zeit die Arktis bewohnen und ihren Vitamin-D-Bedarf durch die Nahrung decken (Lebertran).

Evolutionär nicht angepasst sind wir an vergleichsweise sehr moderne Lebensumstände: Weitgehendes Leben in geschlossenen Räumen, unter Glas, bei künstlichem Licht, unter einer UVB-Licht-filternden Smogglocke, konsequente Benutzung von Sonnencreme (die teilweise gezielt UVB-Licht filtert) oder weitgehend vollständige Bedeckung der Haut mit Kleidern unter freiem Himmel (z.B. bei muslimischen Frauen). Schon im alten Rom war die Rachitis beschrieben worden; besonders in den Zeiten der Industrialisierung im 18., 19. und Anfang des 20. Jahrhunderts war sie insbesondere in den Industriestädten Europas und Nordamerikas weitverbreitet [7]. In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts erkannte man den Zusammenhang zwischen Rachitis, Sonnenlicht und Vitamin D3. Eine Vitamin-D-Unterversorgung in breiten Bevölkerungsschichten kann aber auch heute noch in epidemiologischen Untersuchungen festgestellt werden [6].

Wenn Menschen mit dunkler Haut heute in höheren Breiten leben, vergrößert sich ihr Risiko für einen Vitamin-D-Mangel zusätzlich.

Etwas Vitamin D3 kommt auch in der Nahrung vor

Unter nicht immer und überall gegebenen optimalen Bedingung (siehe oben) kann die Haut eines jungen erwachsenen Menschen 10.000 bis 20.000 IE (also 250 bis 500 µg) Vitamin D täglich bilden. Dagegen enthalten nur wenige Nahrungsmittel Vitamin D3 in vergleichbaren Mengen. Es findet sich vor allem in Fettfischen.

Der Vitamin-D3-Gehalt einiger ausgewählter Lebensmittel zeigt die meistens geringe Rolle der Nahrung für die Vitamin-D-Versorgung: (Angaben in µg/100g, wobei 1 µg 40 IE entsprechen)

Der Muttermilchgehalt an Vitamin D3 ist von dem Vitamin-D-Status der Mutter abhängig. Ist ihr Vitamin-D-Status sehr gut, hat der Säugling kaum ein Rachitisrisiko [8]. Hat sie einen für sie subklinischen Vitamin-D-Mangel (wie die meisten Frauen in zivilisierten Gesellschaften fernab des Äquators im Winter), reicht der Muttermilchgehalt an Vitamin D3-Aktivität nicht aus, um die Bedürfnisse des Säuglings zu decken. Wahrscheinlich geht das aktuell vorhandene Vitamin D3 wesentlich besser in die Muttermilch über (30-80%), wie das bereits hydroxylierte 25(OH)Vitamin D3 (0,5%), ob dies so stimmt, wird noch erforscht.

Industriell hergestellte Säuglingsmilch muß in den U.S.A. mit 40-100 IE / 100 kcal supplementiert sein, Säuglinge, die gestillt werden oder weniger als 500ml dieser Formelnahrung trinken, sollen täglich 200IE (5µg) Vitamin D3 bekommen [9].

In Pilzen (z. B. Hefen) ist das Mycosterin Ergosterin enthalten, welches sich bei ausreichender UV-Licht- Bestrahlung in biologisch aktives Ergocalciferol (Vitamin D2) umwandeln kann. Auch andere Pflanzen enthalten dies in Spuren.

In U.S.A. und in Kanada wird die Trinkmilch regelmäßig mit 10µg Vitamin D3 pro Liter substituiert. In Großbritannien, Irland und Australien dürfen Frühstückscerealien und Margarine mit Vitamin D3 substituiert werden. In Norwegen und Japan tragen der Fettfischkonsum zur Vitamin-D-Versorgung mit der Nahrung bei. In den meisten anderen Ländern wird mit der Nahrung kaum Vitamin D3 aufgenommen. Nach [10] ist die tägliche Vitamin-D-Aufnahme mit der Nahrung ungefähr wie folgt (1 µg entspricht 40 IE Vitamin D3):

Bevölkerungsgruppe tägliche Vitamin-D3-Aufnahme davon supplementiertes Vitamin D3
junge, weiße, amerikanische Männer 8,1 µg 5,1 µg
junge, weiße amerikanische Frauen 7,3 µg 3,1 µg
schwarze amerikanische Erwachsene 6,2 µg 4,3 µg
britische Männer 4,2 µg 1,4 µg
britische Frauen 3,7 µg 1,1 µg
japanische Frauen 7,1 µg 0 µg
norwegische Männer 6,8 µg 2,9 µg
norwegische Frauen 5,9 µg 2,9 µg
spanische Männer ca. 4 µg ?
spanische Frauen ca. 3 µg ?

Innerhalb dieser Bevölkerungsgruppen und zwischen den ausgewerteten Studien variieren diese Durchschnittsangaben aber erheblich [10].

Vitamin D3 wird in der Leber zu 25(OH)Vitamin D3 hydroxyliert und so gespeichert

Datei:25(OH)VitaminD.png
25-Hydroxylierung des Vitamin D3

Das in der Haut gebildete (oder mit der Nahrung aufgenommene) Vitamin D3 wird (zu >99% gebunden an das Vitamin-D-bindende Protein, VDBP) über das Blut in die Leber transportiert. Dort wird es von den Cytochromen P450 CYP27A1 in Mitochondrienmembranen und CYP2R1 in den Mikrosomen zu 25(OH)Vitamin D3 (auch Calcidiol genannt) hydroxyliert [11]. Dieses wird wieder an Vitamin-D-bindendes Protein in das Blut abgegeben. Diese enzymatische Reaktion ist wohl keiner nennenswerten Regulation unterworfen, da der 25(OH)Vitamin D3-Spiegel im Blut ziemlich genau die längerfristige Vitamin D3-Versorgung widerspiegelt, während der Vitamin D3-Spiegel selber die Versorgung der letzten Tage (bzw. der letzten Stunden) anzeigt.

25(OH) Vitamin D3 ist so etwas wie eine Speicherform des Vitamin D. Diese muss es geben, um die großen Spitzen und Pausen der hauptsächlichen Vitamin-D-Versorgung durch das Licht abfangen zu können. Die mittel- bis längerfristige Vitamin-D-Versorgung eines Organismus läßt sich am besten über den Blutspiegel des 25(OH)Vitamin D3 bestimmen (näheres siehe unten).

Das so gebildete 25(OH)D3 gelangt nun, hauptsächlich wieder an das VDBP gebunden, zu seinen Zielgeweben wie zum Beispiel zu den Nieren, wo es dann zum 1,25(OH)2Vitamin D3 aktiviert wird (siehe unten). Dieses ist der hauptsächlich aktivierende Ligand für den Vitamin-D-Rezeptor. Dieser letzte Aktivierungsschritt ist auf vielen Ebenen redundant reguliert, um immer an den momentanen Bedarf des Körpers und des Zielgewebes an die Vitamin-D-Wirkung angepasst zu sein.

25(OH)Vitamin D3 kann selber auch ca. 100mal weniger den Vitamin-D-Rezeptor aktivieren, dies kommt bei einer Vergiftung mit Vitamin-D3 zum Tragen, wenn die letzte Regelung der Aktivierung des Vitamin D3 durch überhöhte 25(OH)Vitamin D3-Spiegel umgangen wird.

Der 25(OH)Vitamin D3-Spiegel im Blut zeigt die mittelfristige Vitamin-D-Versorgung

Die Bestimmung des Vitamin D3-Spiegels im Blutserum reflektiert nur die Vitamin-D-Aufnahme mit der Nahrung bzw. die Eigensynthese in der Haut während der letzten Tage; sie ist daher nur für Forschungszwecke interessant. Praktisch sinnvoller für eine Untersuchung des längerfristigen Vitamin-D-Status ist die Bestimmung des 25(OH)Vitamin D3-Spiegels im Blut, in das das Vitamin D3 in der Leber rasch umgewandelt wird (siehe oben). Dieser Wert läßt sich seit Edne der 70er Jahre des letzten Jahrhunderts bestimmen und ermöglichte weitergehendes Verständnis für die Physiologie des Vitamin D3.

25(OH)Vitamin D3-Spiegel im Blut unter 32 ng/ml sind wahrscheinlich ungesund

Spirale von ausreichender Vitamin-D-Versorgung bis zur klinisch manifesten Rachitis (nach [4])

Menschen aus südlichen Ländern, die viel draussen sind und nicht ihre Haut komplett bedecken, haben häufig Serumkonzentrationen von 50-90 ng/dl. Dies entspricht wahrscheinlich am ehesten den Werten, mit denen sich die Menschheit über lange Jahrtausende entwickelt hat.

Ab einer Serumkonzentration von unter 32 ng/ml kompensiert der Körper mangelnde Vitamin-D-Wirkungen auf den Calciumhaushalt mit einem erhöhten Parathormon (s.u.). Ferner ist die Calciumabsorbtion im Darm ab einem 25(OH)Vitamin D3-Spiegel unter 32 ng/dl gebremst.

So geht man heute von folgender Bewertung der Serumkonzentration für 25(OH)D3 aus:

  • Werte unter 20 ng/ml bedeuten einen relevanten Vitamin-D-Mangel (auch wenn eine manifeste Rachitis oder Osteomalazie erst später auftritt).
  • Werte zwischen 32-80 ng/ml bedeuten eine sicher physiologisch ausreichende Versorgung.
  • Werte über 100 ng/ml bedeuten eine Vitamin-D-Überversorgung
  • Werte über 150 ng/ml bedeuten möglicherweise eine Vitamin-D-Intoxikation [4] [6].

25(OH)Vitamin D3-Spiegel im Blut unter 32 ng/ml sind aber häufig

Je nach Jahreszeit, geographischer Breite, Nahrungsgewohnheiten, Bevölkerungsgruppe und Lebensstil fällt der 25(OH)Vitamin D3-Spiegel häufig in Bereiche, bei denen man von einem Vitamin-D-Mangel ausgehen muss. Niedrige Vitamin-D-Spiegel sind ein unabhängiger und langfristiger Risikofaktor für eine Reihe von Krankheiten (Krebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Infektanfälligkeit, brüchigere Knochen, siehe unten). Da (wie oben erklärt) ein niedriger Vitamin-D-Spiegel zivilisationsbedingt ist, ist er zwar oft normal aber deshalb noch nicht gesund. Folgende Werte fanden sich in verschiedenen Studien:

Ort geogr. Breite Gruppe, Alter Sommer / Herbst (ng/ml ± SD) Winter / Frühjahr (ng/ml ± SD) Ref.
Miami (Florida) 26° über 18. Lj. 26,8 ± 10,3 (Männer), 25,0 ± 9,4 (Frauen) 23,3 ± 8,4 [6]
Boston (Massachussetts) 43° weiße Frauen 20.-40. Lj. 34,2 ± 13,2 24,0 ± 8,6 [6]
Boston (Massachussetts) 43° schwarze Frauen 20.-40. Lj. 16,4 ± 6,6 12,1 ± 7,9 [6]
Paris 49° männliche Jugendliche 23,4 ± 8,0 8,2 ± 2,8 [6]
Calgary (Alberta) 51° 27.-89. Lj. 28,6 ± 9,4 22,9 ± 8,5 [6]

Die Werte für Paris dürften am ehesten für hiesige Verhältnisse repräsentativ sein bezüglich geographischer Breite, Nahrungsgewohnheiten und Supplementation. Hier fällt insbesondere der niedrige Wert im Winter auf. Deutlich wird auch der Unterschied zwischen den Rassen am Beispiel aus Boston.

Ohne UVB-Licht braucht der Mensch Vitamin D3 mit der Nahrung - aber wieviel?

Vitamin D3 ist kein gewöhnlicher Nahrungsbestandteil, denn die natürliche Zufuhr entspräche der Bestrahlung mit UVB-Licht, das unsere afrikanischen Vorfahren während Jahrtausenden ganzjährig großzügig zur Verfügung hatten. Erst in den letzten 10 Jahren wird zunehmend erkannt, mit welchen Zivilisationskrankheiten (außer der Rachitis und Osteomalazie) der endemische Lichtmangel der modernen Gesellschaften einhergeht (siehe unten). Daher wird der öffentlich zu empfehlende Tagesbedarf (RDA) an Vitamin D3 unter Wissenschaftlern und Verantwortlichen für die Gesundheitsversorgung lebhaft diskutiert. Die derzeitigen Empfehlungen werden von Forschern auf dem Gebiet als entweder irrelevant (für ausreichend UVB-lichtexponierte Personen) oder unzureichend (für die Mehrzahl der Bevölkerung in zivilisierten Gesellschaften höherer Breiten) angesehen [1].

Aktuelle Leitlinien in den U.S.A. empfehlen täglich 5 µg (200 IU) für Kinder und jüngere Erwachsene, 10 µg für 50-70-jährige und 15 µg für über 70-jährige. Die deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt täglich für Säuglinge im ersten Lebensjahr sowie für Senioren ab dem 65. Lj. 10 µg und für die anderen Kinder und Erwachsenen 5 µg Vitamin D3 [12]. In Deutschland werden den meisten Säuglingen im ersten Lebensjahr und evt. noch im zweiten Winter täglich eine Tablette mit 12,5 µg Vitamin-D3 (500 IE) zur Rachititsprophylaxe gegeben.

Wieviel Vitamin D3 braucht man, um bei Abwesenheit von UVB-Licht einen als ausreichend angesehenden 25(OH)Vitamin D3-Serumspiegel über einen UVB-strahlungsarmen Winter zu bringen? Man hat berechnet, dass die tägliche Zufuhr von 1 IU Vitamin D3 bei Erwachsenen den 25(OH)Vitamin D3-Spiegel im Blut um 0,06 ng/ml steigert. Es bedarf bei ca. 80kg schweren Erwachsenen täglich ca. 12,5 - 25 µg (500-1000 IU) Vitamin D3, um mittelfristig einen bestehenden niedrigen Vitamin-D3-Spiegel von 20-30ng/ml im Blut zu halten, sofern keine Vitamin-D-Bildung durch Licht hinzukommt [13].

Wenn eine stillende Mutter täglich 100 µg Vitamin D einnimmt (wenn sie keinem UVB-Licht ausgesetzt ist), erscheint in ihrer Muttermilch genug Vitamin-D-Aktivität, dass der Säugling vor einem Vitamin-D-Mangel ohne weitere Zufuhr sicher geschützt ist. Bei 50 µg ist dies noch nicht sicher der Fall [8].

Wieviel Vitamin D3 ist sicher?

Eine Zufuhr bis zu 100 µg Vitamin D3 über 6 Monate wird für Erwachsene als sicher angesehen, dass heisst ohne beobachtbare Nebenwirkungen wie z.B. eine erhöhte Calciumausscheidung im Urin [6] [14] [15] [16]. Möglicherweise werden in nächster Zeit aufgrund der wissenschaftlichen Erkenntnisse der letzten 10-20 Jahre die öffentlichen Empfehlungen für eine tägliche Vitamin-D-Zufuhr deutlich nach oben korrigiert.

25(OH)Vitamin wird zu 1,25(OH)2 aktiviert - in den Nieren und anderswo

Datei:Vitamin D Stoffwechsel Aktivierung.PNG
25(OH)Vitamin D3 wird zu 1,25(OH)2Vitamin D3 aktiviert: In den Nieren für endokrine Aufgaben, die den ganzen Körper betreffen und in anderen Geweben für lokale autokrine Aufgaben. Nach [1].

. dort zusammen mit dem VDBP primär filtriert, in die proximalen Tubuluszellen zurückresorbiert und dort freigesetzt.

  1. In den Mitochondrien der Zellen des proximalen Tubulus der Nieren kann das 25(OH)Vitamin D3 durch 1α-Hydroxylase zum biologisch aktiven 1,25(OH)2Vitamin D3, (Calcitriol) weiter hydroxyliert, oder durch die gegensätzlich regulierte 24-Hydroxylase zum 24R,25(OH)Vitamin D3 inaktiviert werden oder die Nierenzelle unverändert wieder in das Blut verlassen (um dort erneut an DBP gebunden zu werden).

Die Bildung des 1,25(OH)2Vitamin D3 in der Niere ist fein reguliert: die wichtigsten Faktoren, die seine enzymatische Bildung über eine Aktivierung der 1α-Hydroxylase direkt fördern sind unabhängig voneinander ein erhöhtes Parathormon, ein erniedrigter Calciumspiegel und ein niedriger Phosphatspiegel im Blut. 1,25(OH)2D3 selber hemmt die 1α-Hydroxylase und aktiviert die 24-Hydroxylase. Indirekt, zumeist über das Parathormon, beeinflussen unter anderem Calcium, Östrogen, Glucocorticoide, Calcitonin, Wachstumshormon, und Prolactin die Calcitriolbildung. All diese Regulationen dienen dazu, gerade soviel des Vitamins zu synthetisieren, dass der Körper in seiner momentanen Situation seinen Calcium- und Phosphatbedarf decken kann. Die Regulation der 24R,25(OH)2D3-Bildung erfolgt übrigens durch die gleichen Faktoren, jedoch in umgekehrter Richtung [17].

1,25(OH)2D3 liegt in sehr viel geringerer Konzentration als 25(OH)D3 und auch hauptsächlich an DBP gebunden im Blut vor. Die Konzentration insbesondere von freiem 1,25(OH)2D3 (Calcitriol) ist streng geregelt und weitgehend mit seiner Aktivität korreliert. Sie ist ferner weitgehend unabhängig von der Konzentration seines Vorläufers 25-Hydroxy-Cholecalciferol (Calcidiol) oder des VDBP [17].


Funktionen des aktivierten 1,25(OH)2D3

In den Zellen der Zielorgane wirkt 1,25(OH)2D3 bzw. Calcitriol wie ein Steroidhormon: Es wird an ein intrazelluläres Rezeptorprotein, den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) gebunden und in den Zellkern transportiert. Dort assoziiert der Vitamin-Rezeptor-Komplex an die DNA und verändert die Transkription verschiedener hormonsensitiver Gene, was schließlich zu Änderungen in der Proteinsynthese mit entsprechenden biologischen Wirkungen führt.

Klassische Funktionen

Bezüglich der klassischen Funktion der Calciumhomöostase hat Calcitriol vier Zielorgane: Darm, Knochen, Nieren und Nebenschilddrüse:

Darm

Vitamin D ist essentiell, um die Absorption von Calcium und Phosphat im Dünndarm zu ermöglichen. Calcium wird darmseitig durch zwei Calciumkanäle (TRPV6 bzw. CaT1 oder ECaC2 und TRV5 bzw. ECaC1) in die Dünndarmzelle aufgenommen, von Calbindin-D durch die Zelle transportiert und blutseitig durch eine membranständige [[Ca2+-ATPase]] (PMCA1b) bzw. einen Na+/Ca2+-Austauscher (NCX1) in das Blut abgegeben. Die initiale Calcium-Aufnahme ist der geschwindigkeitslimitierende Schritt des Gesamtprozesses und dieser ist hochabhängig von dem Calcitriol-VDR-Komplex, der die Transkription der Calciumtransportproteine TRV5 und TRV6 induziert.

Ferner steigert 1,25(OH)2D3 die aktive Phosphat-Absorption, indem es die Expression des Na-Pi-Kotransporters steigert. Die genauen Mechanismen des Phosphattransportes durch die Darmzelle sind weniger bekannt [17].

Knochen

Das zweite wichtige Zielorgan für das 1,25(OH)2D3 ist der Knochen; für die Entwicklung und Erhaltung eines gesunden, mineralisierten Skelettes ist 1,25(OH)2D3 essentiell. Das Knochengewebe ist unter normalen Bedingungen einem dauernden Abbau durch Osteoklasten und einem Neuaufbau durch Osteoblasten ausgesetzt. Hierbei wirkt der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex, das Parathormon und der Calciumspiegel in komplexer Weise zusammen. Wenn man in Tierversuchen den Effekt eines isolierten 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangels untersucht, zeigt sich folgendes:

  • Der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex isoliert (bei normalem Parathormon und Calciumspiegel) betrachtet ist essentiell für einen geregelt-normalen Knochenauf- und -abbau. Wenn man also einen bei 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangel sekundär auftretenden Parathormonexzess und eine Hypocalciämie ausgleicht und so den eigentlichen Effekt eines 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangels auf den Knochen demaskiert, zeigt sich, dass die Anzahl der Osteoblasten, die Calciumappositionsraten und das Knochenvolumen abnehmen [17].
  • Andererseits wird durch 1,25(OH)2D3 in den Osteoblasten die Bildung von Osteocalcin induziert, welches durch die Gamma-Glutamylcarboxylase mithilfe des Vitamin K posttranslational aktiviert wird und den Calciumeinbau in den Knochen fördert [18].
  • Genauso nimmt bei isoliertem 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangel aber auch der Knochenabbau durch Osteoklasten ab. Das Zusammenspiel zwischen Osteoblasten und Osteoklasten ist dabei folgendermaßen geregelt: Osteoblasten bilden an ihrer Zelloberfläche einen Liganden (RANKL), der an zwei verschiedene Rezeptoren binden kann: 1. an einen ebenfalls im Osteoblasten gebildeten löslichen Rezeptor Osteoproteregin (OPG) oder 2. an einen Rezeptor (RANK) an der Oberfläche von Osteoklasten-Progenitor-Zellen. Im ersten Fall bleibt RANKL unwirksam, im 2. Fall bewirkt er eine Reifung der Osteoklasten-Progenitor-Zelle zum Osteoklasten. 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex in den Osteoblasten erhöht die Bildung von RANKL und unterdrückt die Bildung von OPG und fördert damit den Knochenabbau. [17]. Diese Wirkung des 1,25(OH)2D3-VDR-Komplexes ist durch Vitamin K unterdrückbar.
  • Die scheinbare Stimulierung der Knochenmineralisation durch 1,25(OH)2VitD3, welches bei einem Vitamin-D-Mangel (z.B.Rachitis) gegeben wird, erfolgt also nur indirekt 1. durch die vermehrte Bereitstellung von Calcium und Phosphat aufgrund der durch 1,25(OH)2D3 gesteigerten Resorption in Darm und Nieren und 2. durch die Unterdrückung von Parathormon [17]. Wenn Vitamin D in starken Überdosen gegeben wird (dann bekommt 25(OH)Vit3 in geringem aber ausreichendem Masse die Wirksamkeit des 1,25(OH)2VitD3 ohne jedoch durch den Körper genauso regelbar zu sein), zeigt sich ebenfalls die knochenabbauende Wirkung des Vitamin D.

Nebenschilddrüse

Das endokrine Vitamin-D-System ist ein potenter Modulator der Nebenschilddrüsenfunktion. Vitamin-D-Mangel führt zu einer Nebenschilddrüsenhyperplasie und über andere Mechanismen zu einer vermehrten Parathormonsynthese und -excretion. 1,25(OH)2D3 kann alles hemmen. Der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex unterdrückt unter anderem die Transkription des Parathormon-Gens. 1,25(OH)2D3 selber induziert die vermehrte Bildung seines eigenen Rezeptors VDR in der Nebenschilddrüse. Die Parathormonbildung wird auch indirekt durch die Erhöhung des Serumcalciums (die durch die erhöhte Resorption des Calcium durch 1,25(OH)2D3 an Darm und Niere bewirkt wird) unterdrückt. Beide Wirkungen ergänzen sich und können füreinander eintreten [17].

Die Beziehung zwischen 1,25(OH)2D3 und dem Zielorgan Nebenschilddrüse ist insgesamt wechselseitig: Parathormon stimuliert die 1α-Hydroxylase in der Niere; erhöhtes 1,25(OH)2D3 senkt im Gegenzug die Ausschüttung von Parathormon in der Nebenschilddrüse.

Niere

Der wichtigste Effekt des 1,25(OH)2D3 an der Niere ist die strenge Kontrolle seiner eigenen Homöostase über gleichzeitige Hemmung der eigenen Bildung über die 1α-Hydroxylase und die gleichzeitige Stimulierung seiner Deaktivierung durch die 24-Hydroxylase.

Die direkte Rolle des 1,25(OH)2D3 im Umgang der Niere mit Calcium und Phosphat ist nicht klar und einfach darstellbar, wegen der gleichzeitigen Effekte des 1,25(OH)2D3 auf das Serumparathormon und den Calciumblutspiegel und Phosphatblutspiegel:

  1. 1,25(OH)2D3 erhöht die Calciumreabsorption im proximalen Nierentubulus durch eine Aktivierung der Transkription des renalen TRPV5 und des Calbindin (analog zum Darm).
  2. 1,25(OH)2D3 beschleunigt die parathormonabhängige Calciumsekretion im distalen Tubulus, (am Ort der höchsten VDR-Konzentration) [17].
  3. 1,25(OH)2D3 verbessert die Phophatabsorption in Gegenwart von Parathormon. Dies ist evt. kein direkter Effekt von 1,25(OH)2D3 [17].

nichtklassische Funktionen

Neben den klassischen Zielorganen hat man seit Ende der 80er Jahre eine Vielzahl von Geweben und Zellen gefunden, die Rezeptoren für Calcitriol besitzen. In der Bauchspeicheldrüse beeinflusst es die Insulinausschüttung, in bestimmten Gehirnabschnitten erhöht es die Aktivität der Cholinacetyltransferase, im Muskel hat es einen direkten Effekt auf den Calciumtransport, in der Haut hemmt es die Proliferation von Keratozyten und fördert deren Differenzierung. Daneben fördert Calcitriol die Bildung der roten Blutkörperchen und das Überleben und die Tätigkeit von Makrophagen und Monozyten. Ferner hemmt es Proliferation und Aktivität von T-Lymphozyten und unterdrückt damit die Immunabwehr. In verschiedensten Tumorzellen hat es ebenfalls eine hemmende Wirkung auf die Zellproliferation. Diese verschiedenen Funktionen lassen es als sehr wichtig erscheinen für verschiedene Präventionsüberlegungen und sollen daher im folgenden genauer betrachtet werden:

Unterdrückung des (malignen) Zellwachstums

Eine protektive Rolle von UVB-Licht und Vitamin D für Krebserkrankungen wird gestützt durch eine teilweise starke und konsistente Korrelation zwischen Vitamin D-Mangel und dem (späteren) Auftreten von bisher geschätzten 17 Krebsarten, unter anderem Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphomen, Dickdarm- und Prostatakrebs [6].

Physiologisch kann dies unter anderem folgendermaßen erklärt werden:

  1. 1,25(OH)2D3 induziert die Transkription der Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren p21 und p27 und verlangsamt damit den Zellzyklus, indem es die Zellen von der G1-Phase in die G0-Phase und hin zu stärkerer Differentierung und Ausreifung führt (z.B. bei Zellen in der Monozyten-Makrophagen-Reihe).
  2. In Tumoren, deren Wachstum durch eine Überexpression eines durch Transforming Growth Factor (TGF-α) aktivierten Epidermal-Growth-Factor-Receptor (EGFR) getriggert wird, hemmt 1,25(OH)2D3 dieses aktivierte EGFR (welches in der selben Zelle zu einer vermehrten Transkription des onkogenen Cyclin-1 beiträgt, was die Zellproliferation antreibt). Dies kann z.B. bei der Behandlung der Psoriasis genutzt werden, weil psoriatische Keratinozyten TGF-α überexprimieren.
  3. In der mozytischen Zelllinie HL60 und in Osteoblasten induziert 1,25(OH)2D3 die Bildung von C/EBPβ, eines potenten Supressors von onkogenem Cyclin-1 in menschlichen Epithelzelltumoren.
  4. Die meisten proliferationshemmenden Effekte des 1,25(OH)2D3 sind wahrscheinlich eher autokriner als endokriner Natur. In Prostatakrebszellen sinkt die Aktivität der 1α-Hydroxylase mit zunehmender Malignität, was möglicherweise damit zusammenhängt.
  5. Verschiedene Allele des Gens für den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) korrellieren mit dem genetischen Krebsrisiko.

Regulation der Apoptose

Vitamin D hat proapoptotische und antiapoptotische Eigenschaften, abhängig von den Zellen und Geweben. Während es unter einigen Bedingungen normale Gewebe vor der Apoptose schützt (z.B. Hautzellen unter UV-Bestrahlung), wirkt es auf Tumorgewebe und bei nichtmalignen proliferativen Erkrankungen häufig proapoptotisch.

Modulation der Immunantwort

1,25(OH)2D3 (Calcitriol) hat differenzierende Effekte auf Monozyten, Makrophagen, Antigen-präsentierende Zellen, dendritische Zellen und Lymphozyten. Es existiert eine kausale Beziehung zwischen der Funktion des 1,25(OH)2D3-VDR-Komplexes und der angeborenen und adaptiven Immunität gegen Infektionen: Bei einer Rachitis und einem 1,25(OH)2D3-Mangel bei Niereninsuffizienz ist die Infektanfälligkeit in der Regel erhöht. 1,25(OH)2D3 induziert die Bildung von Protein p21 und C/EBPβ. Protein p21 kann die Reifung von Monozyten hin zu reifen Makrophagen unterstützen und C/EBPβ ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Immunfunktionen der Makrophagen wichtig ist (antibakterielle, antivirale, antitumorale Funktionen und der Synthese von Interleukin 12).

In krankheitsaktivierten Makrophagen wird lokal vermehrt 1,25(OH)2D3 aus 25(OH)D3 umgewandelt. γ-Interferon induziert kraftvoll die Transkription der 1α-Hydroxylase in Makrophagen und darüber die vermehrte Aktivierung von 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3. γ-Interferon ist z. B. in Relation zum Schweregrad einer Tuberkulose erhöht. Dies kann möglicherweise erklären, warum ein Mangel an Prohormon 25(OH)D3 (also im Grunde "Lichtmangel") mit einer erhöhten Empfänglichkeit für z.B. Tuberkulose vergesellschaftet ist. In Anwesenheit von γ-Interferon ist die Herabregulation der 1α-Hydroxylase durch ihr Produkt 1,25(OH)2D3 in den Makrophagen außer Kraft gesetzt.

Im Gegensatz zu den immunstimulierenden Effekten auf das Monozyten-Makrophagen-System wirkt 1,25(OH)2D3 immunsuppressiv auf die Lymphozyten: Verschiedene Zytokine, die die T-Zell-Funktion beeinflussen, werden durch 1,25(OH)2D3 beeinflusst, unter anderem wird die Bildung Interleukin 2 durch den 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex unterdrückt.

Dendritische Zellen werden durch 1,25(OH)2D3 in einem Stadium der Unreife gehalten, was eine wichtige Rolle für die Immuntoleranz, also die immunologische Selbsttoleranz spielt.

1,25(OH)2D3 hemmt über verschiedene Wege die Entstehung einiger Autoimmunkrankheiten wie z.B. chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Thyreoiditis, insulinabhängiger Diabetes mellitus Typ 1, multiple Sklerose oder systemischer Lupus erythematodes.

1,25(OH)2D3 hemmt ferner die Abstoßung von transplantiertem Gewebe (in einem Tierversuch mit experimentell herztransplantierten Ratten mit einer höheren Potenz wie Cyclosporin A ohne jedoch die Empfänglichkeit für Pilz- oder Virusinfektionen zu erhöhen). [17]

Kontrolle von Differentierung und Funktion in der Haut

In normalen Keratinozyten induziert lokal produziertes 1,25(OH)2D3 eine Reihe von Proteinen, die für ihre weitere Differenzierung wichtig sind.

In psoriatischen Keratinozyten hemmt 1,25(OH)2D3 die mitogenen Signale des TGF-α/EGFR-Zirkels und wirkt so antiproliferativ (siehe oben).

Auf Langerhans-Zellen, die antigenpräsentierenden Zellen der Epidermis wirkt 1,25(OH)2D3 immunsuppressiv und kann so den Verlauf von Melanomen und Sklerodermie beeinflussen. [17]

Kontrolle des Renin-Angiotensin-Systems

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine zentrale Rolle in der Regulation von Blutdruck, Serumelektrolyten und Blutvolumen. Eine Hemmung der 1,25(OH)2D3-Wirksamkeit bewirkt eine Aktivierung des Renins. Es gibt einen epidemiologischen Zusammenhang zwischen Lichtmangel bzw. niedrigen 1,25(OH)2D3 Blutspiegeln und hohem Blutdruck bzw. erhöhter Reninaktivität[17].

Kontrolle der Muskelfunktion

Ein 25(OH)D3-Mangel bei Rachitis, als Nebenwirkung von Antikonvulsiva oder bei chronischer Nierenerkrankung geht mit Muskelschwäche und/oder -atrophie einher. Im Herzmuskel kontrolliert 1,25(OH)2D3 die Hypertrophie der der Herzmuskelzellen und die Synthese und Ausschüttung von atrialem natriuretischem Faktor. Bei Nierenerkrankungen im Endstadium kann eine Therpie mit 25(OH)D3 oder gar 1,25(OH)2D3 die Funktion des Herzens und der Muskeln verbessern. Die Wirkungsmechanismen sind unklar [17].

Kontrolle des Nervensystems

1,25(OH)2D3 erhöht die Nervenleitgeschwindigkeit in Motoneuronen. Es induziert die vermehrte Synthese von neurotropischer Faktoren wie den nerve growth factor in Nervenzellen und Gliazellen. Im Embryo beeinflusst es die regelrechte Gehirnentwicklung. Niedriges 25(OH)D3 in der Schwangerschaft führt bei Ratten zu einem vergrößerten Hirnvolumen, vergrößerten Ventrikeln und einer reduzierten Expression von nerve growth factor bei den neugeborenen Ratten und zu motorischer Hyperaktivität, wenn sie erwachsen sind [17].

Auswirkungen auf den Embryo in der Schwangerschaft

Frauen haben eine geringere natürliche Hautpigmentation als Männer. Man denkt, dass dies evolutionsbiologisch auf einen erhöhten Vitamin-D-Bedarf während Schwangerschaft und Stillzeit hinweist.

Vitamin-D-Mangel während der Schwangerschaft führt zu einem erhöhten Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerung, vorzeitige Wehen, Bluthochdruck und zu (zu) leichten Neugeborenen (small for gestational age infants) [6].

Eine ausreichende Versorgung der Mutter und des Neugeborenen mit Vitamin D reduziert erheblich das spätere Risiko einen Diabetes mellitus Typ 1 zu entwickeln. Dies betrifft wohl insbesondere die Versorgung der Mutter mit Vitamin D im 3.-6. Schwangerschaftsmonat wenn sich die Bauchspeicheldrüse entwickelt. So haben Kinder mit Diabetes mellitus Typ 1 häufiger im Sommer Geburtstag [6].

Ähnliche Vermutungen gibt es für andere Erkrankungen mit einer Häufung bei bestimmten Geburtstagsmonaten der Erkrankten: Bipolare Depressionen, Angstneurosen und andere psychische Erkrankungen. [6]

Mangelerscheinungen (Hypovitaminose)

Ein Mangel an Cholecalciferol kann beim jungen, noch wachsenden Menschen zu Rachitis und bei alten, ausgewachsenen Menschen zu Osteomalazie führen.

Insbesondere in den Herbst-, Winter- und Frühjahrsmonaten ist in europäischen Breitengraden von zunehmendem Vitamin-D-Mangel auszugehen, weil durch den diagonalen Sonnenstand (bzw. Bewölkung) kein UV-B und UV-P durch die Atmosphäre und deren Ozonschicht dringen kann.

Des Weiteren nimmt im Alter die Fähigkeit der Haut ab, über Sonneneinwirkung Vitamin D zu synthetisieren, sodass es trotz regelmäßigem Aufenthalt im Freien bei älteren Personen zu einem Mangel kommen kann.

Es existieren Studien, nach denen ein Großteil der Bevölkerung am Ende des Winters aufgrund der o.g. Gründe eine Hypovitaminose aufweist, was nicht nur mit einem gestörten Knochenstoffwechsel einhergeht, sondern auch mit einer höheren Infektanfälligkeit.

Folgen einer Überdosierung (Hypervitaminose)

Überdosierung (Hypervitaminose) ist sehr selten. Inwiefern Vitamin D in der üblichen Darreichungsform Cholecalciferol (Vitaminpräparate) toxisch ist und in welchen Dosen ist umstritten. Unstrittig ist hingegen, dass die stoffwechselaktive Form Calcitriol welches der Körper in der Niere nach Bedarf aus Calcidiol (Cholecalciferol/Haut->Calcidiol/Leber->Calcitriol/Niere) synthetisiert, schwere Vergiftungen hervorrufen kann. Calcitriol findet aber weder in Vitaminpräparaten Verwendung noch ist es Nahrungsbestandteil. Eine Ausnahme bildet Goldhafer welcher bei Nutzvieh mitunter Vergiftungen verursacht.

Die durch Sonnenstrahlung generierte Menge ist selbstbegrenzend. Es wurde aber gedacht, dass es die durch Vitaminpillen erzeugte Dosis nicht ist – und dies hat zu weitverbreiteten Bedenken geführt, was aber möglicherweise nicht angebracht ist.

In der Praxis hat der menschliche Körper enorme Speicherfähigkeiten für Vitamin D und übliche Nahrungsmittel und Vitaminpillen korrekter Zusammensetzung enthalten viel zu wenig, um eine Überdosis jemals unter normalen Umständen und Dosen auftreten zu lassen. Die sog. „Stoß-Therapie“ beinhaltet sogar die Aufnahme einer Dosis des über tausendfachen der empfohlenen Tagesdosis einmal alle paar Monate und selbst dabei wird oft eine Normalisierung der Vitamin-D3-Pegel im Körper nicht erreicht.

Es gab allerdings Fälle oraler Überdosis aufgrund von Herstellungsfehlern und Industrieunfällen. Sie führt zu Hypercalcämie und Arteriosklerose und letztendlich zum Tod, eine Überdosis ist also prinzipiell möglich.

Eine akute Einzelüberdosis erfordert über 50 mg (das Zehntausendfache der RDA, 2.000.000 IE). Damit bei Erwachsenen eine chronische Überdosierung auftritt, sind 1–2 mg (das über 200-fache der RDA, 40.000 IE) über viele Monate normalerweise notwendig. Erstaunlicherweise ist die RDA selbst mehr als 100mal niedriger als die Menge, die in ca. 20 Minuten Mittagssonne generiert werden kann.

Die sichere Langzeitdosis ist nicht genau bekannt, aber Einnahme von bis zu 2000 IE (10-fache der RDA) werden als sicher angenommen und einige Forscher glauben, dass 10.000 IE nicht zu langfristiger Überdosis führt. Es scheint so, als gäbe es chemische Prozesse, die überschüssiges Vitamin D zerstören, selbst wenn es oral aufgenommen wird, obgleich diese Prozesse noch nicht identifiziert wurden (bei Experimenten sind die Blutwerte von Vitamin D über viele Monate nicht weiter angestiegen bei diesen Dosierungen, wie es für eine Überdosis wohl notwendig wäre, damit Toxizität auftritt).

Es gilt zu beachten, dass, obgleich normales Essen und Vitaminpillen zu niedrige Konzentrationen enthält um toxisch zu sein, Lebertran in der mehrfachen der normalen Menge giftige Pegel erreichen könnte. Dies allerdings nicht aufgrund des Vitamin-D-Gehalts, sondern vielmehr durch das weit problematischere Vitamin A, welches in hohen Dosen ebenfalls Kalzifizierung verursachen kann.

Eine noch nicht näher untersuchte Folge einer Vitamin-D-Überdosierung bei Kleinkindern scheint ein erhöhtes Auftreten späterer Allergien zu sein. Daher sollten gerade Kinder nur eine zusätzliche Vitamin-D-Versorgung erhalten, wenn sich diese aufgrund eines festgestellten niedrigen Vitamin-D-Status begründen lässt.

Eine Besonderheit ergibt sich bei Wiederkäuern durch den Goldhafer (Trisetum flavescens): Hierin ist nicht das Vitamin D als Vorstufe des eigentlich im Körper wirksamen Vitamin-D-Hormon (Calcitriol) enthalten, sondern Calcitriol selbst. Goldhafer ist eine Grasart, die vor allem im alpinen Raum auftritt, da dieses Gras hier konkurrenzkräftiger als hochwertigere Gräser ist. Wiederkäuer, die ein gutes Angebot an Gras haben, selektieren ausreichend und fressen Goldhafer daher nicht. Nur wenn das Angebot knapp ist, wird auch der Goldhafer in größeren Mengen aufgenommen, was zu Calcinose führt: Hierbei werden die Tiere unbeweglicher, da sich immer mehr Calcium in die Gelenke einlagert. Es kann auch zur Arterienverkalkung und Verkalkung der Lunge kommen.

Geschichte und technische Synthese

Die photochemische Synthese von Vitamin D2 wurde erstmals 1927 vom Göttinger Chemiker Adolf Windaus (Nobelpreis 1928) entdeckt und untersucht. Seine Arbeiten ermöglichten die Fabrikation das antirachitischen Vitamin D2 durch die Pharmaunternehmen E. Merck und Bayer (Markenname Vigantol), wodurch der Vitaminmangel vieler Kinder therapiert werden konnte. Seit einigen Jahren werden vermehrt auch Nahrungsergänzungsmittel mit Vitamin D3 angereichert. Die Anreicherung von Lebensmitteln des täglichen Bedarfes ist aufgrund seiner Toxizität in Deutschland derzeit hingegen verboten. Da Butter einen natürlich hohen Gehalt hat, gibt es eine einzige Ausnahmegenehmigung für Margarine, um sie ihrem Vorbild gleichwertig zu machen.

Bei der technischen Synthese des Vitamin D2 geht man vom Ergosterol aus, welches aus Hefe gewonnen wird, und setzt es der UV-Strahlung einer Quecksilberdampflampe aus, wobei alle Wellenlängen außerhalb des Bandes 270-300 nm ausgefiltert werden. Das entstehende Gemisch aus Prävitamin und Vitamin kann je nach Temperatur des Ansatzes eine hohe Konzentration Vitamin D2 enthalten, das chromatografisch abgetrennt wird.[19] Auch bei der Herstellung von Vitamin D3 wird von derselben Vorstufe ausgegangen, wie sie auch im Körper vorkommt, dem 7-Dehydrocholesterol[20], welches seinerseits durch Bromierung eines Cholesterol-Esters mit anschließender Dehydrobromierung und Verseifung erhalten wird[21]. Beide photochemischen Reaktionen werden zweckmäßigerweise in Mikroreaktoren durchgeführt[22].

Referenzen

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  22. ↑ U.S. Patent 5543016

Literatur

Siehe auch

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