Cyclooxygenase-2
Die Cyclooxygenase-2 ist eine Unterform der Cyclooxygenasen, welche wiederum zu der großen Familie der Pathogen-Induzierbaren-Oxygenasen (PIOXs) gehören.
Geschichte der Erforschung
Ab 1972 wurde spekuliert, dass es mehr als eine Cyclooxygenase gäbe. 1992 wurde das Genom und die primäre Proteinstruktur für die humane Cyclooxygenase-2 sequenziert. 1996 – 1999 wurde die kristallographische Struktur aufgeklärt, die auf den ersten Blick eine große Ähnlichkeit zu der Cyclooxygenase-1 zeigte. Ab 1999 gab es die ersten Cyclooxygenase-2-selektiven pharmakologischen Wirkstoffe. Seither werden die wesentlichen Unterschiede in Struktur, Herkunft, Vorkommen, Funktion und Regelung dieser beiden Cyclooxygenasen immer genauer untersucht und aufgeklärt [1].
Genetik
Die Cyclooxygenase-2 ist auf dem Chromosom 1q25.2-q25.3 kodiert. Wahrscheinlich vor der Zeit, in der sich sie Wirbeltiere entwickelt haben, hat sich ihr Entwicklungsweg durch Genduplikation von der Cyclooxygenase-1 getrennt und ist ihren eigenen evolutionären Weg gegangen [1]. Ihre Transkription ist vielfach geregelt (im Gegensatz zur Cyclooxigenase-1).
Struktur
Allgemeine Strukturaspekte sind unter Cyclooxygenasen beschrieben. Die Cyclooxygenase-2 hat 604 Aminosäuren. Für Details sind die frei zugängliche RCBS Protein Data Bank [2] und die KEGG [3] gute Quellen. Siehe hierzu auch [1].
Vorkommen im Organismus
Cyclooxygenasen sind im Inneren des endoplasmatischen Retikulums, innerhalb der Kernhülle und im Golgiapparat lokalisiert und haften der Innenseiten der Membranen dieser Zellkompartimente an.
Funktion
Neben der für die Cyclooxygenasen allgemeinen Funktion der Bildung von Prostaglandin-H2 aus Arachidonsäure kann die Cyclooxygenase-2 auch sperrigere Substrate wie Endocannabinoide, z.B. Anandamid oder 2-Arachidonylglycerol zu Prostanoiden oxidieren, welche von Isomerasen weiter verstoffwechselt werden [1]. Die Funktion der hierbei entstehenden Metabolite ist noch unbekannt.
Regelung ihrer Aktivität
Folgendes fördert die Expression der COX-2:
- Methandamid, ein Analogon der Endocannabinoide [1].
Bedeutung für Erkrankungen
Pharmakologische Beeinflussung
- Selektive Cyclooxygenase-Inhibitoren hemmen vor allem die Aktivität der Cyclooxygenase-2. Zu dieser Wirkstoffgruppe gehören Celecoxib (Celebrex), Rofecoxib (Vioxx) und Valdecoxib (Bextra).