Benutzerin:Kersti Nebelsiek/11
Mensch, OCA2: Nichtpathogene Varianten dieses Gens werden in signifikant verschiedenen Frequenzen in unterschiedlichen Populationsgruppen gefunden. Dies könnte einen Hinweis darauf geben, daß das Gen auch für normale Pigmentvariationen eine Rolle spielt.
Okulokutaner Albinismus Typ 2 - Rosa-Augen Serie (pink eye P)
Dem Oculocutanen Albinismus 2 (OCA2) beim Menschen entsprechen die Mutationen der Rosa-Augen-Serie bei Tieren. Mehrere Mutationen dieses Locus führen zu Phänotypen, bei denen das Fell nur aufgehellt ist, während die Augen kein oder fast kein Melanin enthalten und deshalb rot oder rosa erscheinen. Außerdem gibt es Varianten, die Spermienanomalien hervorrufen, aber auch Mutanten mit aufgehelltem Fell und normalfarbenen Flecken. Die Variante p
m bildet ein Mosaik zwischen Wildtyp und Aufhellung, ist also gefleckt.Durch die Allele dieses Locus wird die Eumelaninmenge der Haare und der Augen reduziert. Ursächlich ist eine Veränderung der Anzahl, Form und Größe der Eumelaningranula. Die Fasern der Proteinmatrix dieser Granula sind nicht parallel angeordnet und bilden so eine weniger dichte Struktur. Bei der Maus wurden kleine, unregelmäßig geformte Eumelaningranula gefunden, deren Filamente abnormal angeordnet sind und die Verklumpungen bilden. Bei den Phäomelaningranula ist lediglich die Anzahl vermindert. In der Retina werden keinerlei Pigmente synthetisiert. Eumelaningranula gefunden, deren Filamente abnormal angeordnet sind und die Verklumpungen bilden. Bei den Phäomelaningranula ist lediglich die Anzahl vermindert. In der Retina werden keinerlei Pigmente synthetisiert.
Beim Pferd scheint die TYRP1 Expression mit der Schimmelfarbe und Tumorbildung in Zusammenhang zu stehen.
Roberts and KRIDER (1949) beobachteten eine Mutation in der Schweinerasse Hampshire, die zur Ausprägung roter Augen und einer Aufhellung der schwarzen Farbe zu grau führte. Aufgrund der Ähnlichkeit mit der Rote-Augen Mutante bei der Ratte wurde das auslösende rezessive Allel als r des R (P)-Locus bezeichnet.
Das Allel ps (p-sterile) des P-Locus der Maus führt homozygot zu geringer Körpergröße, Nervösität, Zahnfehlstellungen, frühzeitiger Altersschwäche und Sterilität der männlichen Tiere. Die Sterilität geht teilweise mit schlechter Libido einher, wird aber hauptsächlich durch abnorme Spermien hervorgerufen. Auch beim Hamster gibt es eine Variante mit Farbaufhellung und Infertilität. Das Allel p (pink-eye dilution) der Maus hat auch einen einen Effekt auf das Wachstum.
Okulokutaner Albinismus Typ 3 - Braun-Locus (B)
Dieser Locus beeinflußt die Proteinmatrix der Melaningranula. Das dominante Allel B führt zu einer schwarzen Pigmentierung mit dichter, homogener Struktur und ist mit einer ovoiden Form der Pigmentgranula verbunden. Das rezessive Allel b bewirkt eine braune Farbausprägung und eine ellipsoide Form der Pigmentgranula, das Pigment ist aufgelockert (MOYER, 1966)
Neben der Tyrosinase sind zwei Enzyme ausschlaggebend für die Melanogenese, deren Struktur der Tyrosinase gleicht. Diese Enzyme werden deshalb als Tyrosinase verwandte Proteine (Tyrosinase related proteins, TYRP) 1 und 2 bezeichnet, die sich am “braun” bzw. “slaty” Locus befinden. Alle drei Enzyme sind in der Melanosomen Membran lokalisiert und bilden einen Multienzymkomplex. Bei der Maus oxidiert TYRP1 Dihydroxyindolcarboxylsäure (DHICA) und fördert die Polymerisierung von DHICA Monomeren zu Melanin. TYRP1 bewirkt weiterhin einen Schutz der Zellen vor toxischen Synthesezwischenprodukten und stabilisiert die Tyrosinase. Durch die Mutation b des “braun” Locus auf dem Chromosom 4 ist die Interaktion zwischen Proteinen beeinträchtigt. Beim Menschen hat TYRP1 keine Funktion als DHICA Oxidase, stabilisiert aber die Tyrosinase und andere Melanosomenenzyme. Mutationen an diesem Locus auf dem Chromosom 9 sind Auslöser des Oculocutanen Albinismus 3 (OCA3). TYRP2 trägt die Funktion als DOPAchrom Tautomerase in der Melanogenese. Indem es die Bildung toxischer Metaboliten verhindert, wirkt es außerdem cytoprotektiv. Eine veränderte Expression des TYRP2 könnte die Ursache für geistige Zurückgebliebenheit und Lernschwäche sein (SUZUKI et al., 1998).
B-Locus B Schwarz B lt Hellbraun b Braun b c Dunkelbraun
Tabelle 2.4: Farballelserien beim Rind nach LAUVERGNE (1965, 1977b, 1981, 1983) B schwarz b s Graubraun des Braunviehs
Schaf: B-Locus Bb braun
Schwein:
Auf dem Braun-Locus sind beim Schwein keine Allele bekannt mit der Ausnahme des von LAUVERGNE et al. (1982) postulierten Allels B k, das zur Ausprägung brauner Flecke auf rotem Hintergrund führt.
Mäuse mit dem Allele b (brown) sind signifikant schwerer als schwarze. Den Einfluß der Braunfärbung führt er auf eine Kopplung zwischen dem B-Locus und den Wachstumsmerkmalen zurück. Ähnliche Zusammenhänge besehen für die Ratte und das Kaninchen. Er geht davon aus, daß die Farbgene einen direkten Einfluß auf das Wachstum ausüben.
Syndrome, die auf Fehlsortierung der Enzyme zurückzuführen sind
Die Mutationen ?beige? und ?pearl? der Maus stellen Modelle für die menschlichen Erkrankungen Chédiak-Higashi-Syndrom (CHS) und Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS) dar. Charakteristisch ist die Bildung von Riesenvesikeln der Lysosomen, Melanosomen und zytolytischen Granula (PEROU et al., 1996).
Das homologe Krankheitsbild existiert beim Aleutennerz, der Perserkatze, beim Rind, beim Schwein, bei der Ratte, beim Fuchs und selbst beim Killerwal.
Auch beim Hund wird eine ähnliche Erbkrankheit, die zyklische Hämatopoese, beschrieben. Eine silbergraue Färbung ist verbunden mit periodischer Verringerung der neutrophilen Granulocyten, Erythropenie, Thrombopenie und daraus resultierender Blutgerinnungsstörung und erhöhter Infektanfälligkeit. Meist sterben die Tiere kurz nach der Geburt, (LAUKNER, 1998). Als Basisdefekt wird bei allen von einer Membranbildungsstörung ausgegangen.
Hermansky-Pudlak-Syndrom - “pale ear” Locus der Maus
Das Hermansky-Pudlak Syndrom des Menschen ist gekennzeichnet durch oculocutanen Albinismus, Gerinnungsstörungen und eine pulmonäre Fibrose. Der dazugehörige Genort HPS1 wurde auf dem Chromosom 10 kartiert. Krankheitsfälle, die nicht mit Mutationen dieses Gens assoziiert sind, machen jedoch deutlich, daß mehrere Gene an der Krankheitsentstehung beteiligt sind. Das homologe Gen zu HSP1 bei der Maus liegt auf dem “pale ear” Locus des Chromosoms 19. Die Funktion des Genprodukts ist bisher nicht bekannt, vermutlich ist es ebenfalls am Lysosomentransport beteiligt.
Ein weiterer Genort der Maus, “pearl”, stellt ebenfalls ein Modell für HPS dar. Dieses codiert eine Untereinheit eines Adapter Komplexes (AP3), der Signale löslicher Stoffe und von Membranproteinen, die Teil eines Vesikels werden, erkennt. Der “pearl” Locus befindet sich auf dem Chromosom 13.
Chédiak-Higashi-Syndrom (CHS) - “beige” Phänotypen der Maus
Die Ursache für den “beige” Phänotypen der Maus bzw. das Chédiak-Higashi Syndrom (CHS) des Menschen sind Varianten des LYST Gens, das bei der Maus auf dem Chromosom 13 und beim Menschen auf dem Chromosom 1 kartiert ist. Die Beeinträchtigung von Melanosomen, Lysosomen und Plättchenkörper, die einen gemeinsamen Ursprung haben läßt eine Funktion des LYST Proteins bei der Vesikelbildung oder deren Transport vermuten. Der Transport Tyrosinase haltiger Vesikel vom GolgiApparat zu den Prämelanosomen wird wahrscheinlich durch Mikrotubuli verwirklicht, mit denen der LYST assoziiert ist. Durch LYST Mutationen erreichen die Vesikel die Prämelanosomen nicht, und durch die Verschmelzung von Prämelanosomen entstehen Riesengranula. Mutationen in den homologen Genen wurden bereits beim Rind und bei der Ratte identifiziert.
Griscelli-Syndrom - Aufhellung (dilution D)
2.10.4.1 Myosin heavy polypeptide kinase class 5a (Myo 5A) Der dilution-Locus der Maus codiert das kontraktile Protein Myosin 5A. Dieses ist ausschlaggebend für den Transport der Melanosomen in den Melanocyten und des glatten endoplasmatischen Reticulums in dendritischen Fortsätzen der Purkinjezellen des Gehirns. Die Melanosomen werden durch Myosin 5A an den Dendritenenden angereichert und stehen so für den Transfer zu den Keratinocyten zur Verfügung. Myosin 5A hat wahrscheinlich eine ähnliche Funktion für den Transport aller Lysosomen. FUTAKI et al. (2000) identifizierten eine Mutation des Myo 5A Locus als Ursache des dilute-opisthotonus-Phänotyps der Ratte.
Die rezessiven Allele dieses Locus nehmen ebenfalls Einfluß auf die Färbungsintensität von Haaren und Augen. Die Anzahl Pigmentgranula ist nicht vermindert, die Granula verklumpen jedoch miteinander und erzeugen auf diese Weise eine Aufhellung der Farbe. Durch die Konzentration in unregelmäßigen Gruppierungen wird die Lichtabsorption vermindert und schwarzes Fell erscheint grau. Zusätzlich erzeugen sie Melanocyten der nucleopetalen Form, und die synthetisierten Melaningranula sind verkleinert, was den Aufhellungseffekt unterstützt.
D-Locus D Keine Verdünnung d Aufhellung, Malteserfärbung d 15H Farbausprägung zwischen D und d d l Aufhellung wie d, homozygot letal
Tabelle 2.4: Farballelserien beim Rind nach LAUVERGNE (1965, 1977b, 1981, 1983) D Vollständige Pigmentierung d f Verdünnung des Fleckviehs
Pferd: D-Locus D Aufhellung, Extremitäten dunkel, Aalstrich Fjordpferd d Keine Aufhellung
Schwein: Als einziges mögliches Allel des D-Locus nennt SEARLE (1968) einen rezessiven Faktor, der in einer Poland-China-Kreuzung schwarze Farbe zu grau verdünnt. Der gleiche Effekt wurde jedoch auch schon einem Allel a s des Agouti-Locus zugeschrieben. Es wird vermutet, daß die Rasse Piétrain häufig Träger eines Verdünnungsgens ist, es wurde jedoch noch keinem Genort zugeordnet.
Maus: Nach GRÜNEBERG (1952) haben die Allele b (brown), d (dilution), p (pink-eye dilution) und "pallid" der Maus einen Effekt auf das Wachstum. GREEN (1933) fand, daß braune Mäuse signifikant schwerer sind als schwarze und nicht-agouti gefärbte Tiere schwerer als agoutifarbene. Den Einfluß der Braunfärbung führt er auf eine Kopplung zwischen dem B-Locus und den Wachstumsmerkmalen zurück (GREEN, 1935a, b). Ähnliche Zusammenhänge konnte er für die Ratte und das Kaninchen darstellen. Er geht davon aus, daß die Farbgene einen direkten Einfluß auf das Wachstum ausüben.
Die letale Mutante d l des Dilution-Locus ist anhand der Fellfarbe nicht von der dazu gehörigen blauen Verdünnung zu unterscheiden. Tiere, die für d l homozygot sind, entwickeln einen Opisthotonus, Ataxie und schwere Krampfanfälle nach Beginn des Laufenlernens, die im Absetzalter zum Tod des Tieres führen. KELTON (1961b) fand eine ausgedehnte Demyelinisierung bestimmter Nervenabschnitte in d l homozygoten Mäusen. HUANG et al. nehmen jedoch an, daß Defekte des glatten endoplasmatischen Reticulums in Nervenzellen das Krankheitsbild verursachen.
Eine Mutation an einem weiteren Locus kann den Effekt der D-Serie auf die Melanocyten wieder aufheben und wird demzufolge als "dilute supressor (dsu)" bezeichnet. Der neurologische Defekt bleibt jedoch bestehen.
Eine ähnliche Erkrankung ist bei der Ratte für den Genort ?dop? (dilute-opisthotonus) bekannt.