Genmutation

Eine Genmutation wird entweder durch Fehler bei der Replikation ausgelöst oder ein Mutagen verursacht einen Basenaustausch. Man bezeichnet die Genmutation als Punktmutation, wenn nur ein Basenpaar betroffen ist. Nach Auftreten unterscheidet man zwischen gametischen und somatischen Genmutationen. Genmutationen entstehen bei der Replikation durch Mutagene oder allgemein durch Fehler bei der Replikationsmaschinerie. Die Reparaturmechanismen sind nicht fehlerlos.

Folgende Genmutationstypen kann man unterscheiden:

1. Substitution

Bei der Substitution findet ein Austausch einer einzelnen Base statt. Man unterscheidet 2 Typen der Substitution:

• Transition: Substitution einer Purin- gegen eine Purinbase bzw. einer Pyrimidin- gegen eine Pyrimidinbase.
• Transversion: Substitution einer Purin- gegen eine Pyrimidinbase (oder umgekehrt).

Es kann sich dabei entweder um eine "missense"-Mutation (sinnverändernde Mutation), also den Austausch einer AS handeln, oder um eine "nonsense"-Mutation (sinnentstellende Mutation), bei der ein Stop-Codon entsteht. Außerdem können "nonsense"-Mutationen in Introns Fehler beim Spleißen bewirken.

Klinische Beispiele: 1. Bei der Sichelzellanämie liegt eine "missense-"Transversion vor (Austausch von Adenin gegen Thymin, wodurch in Position 6 der ß-Kette Glutaminsäure gegen Valin ersetzt wird) 2. Bei der Neurofibromatose liegt eine "nonsense"-Mutation vor, die zu einem Stop-Codon führt. 3. Beim Tay-Sachs-Syndrom führt ein Basenaustausch zu Beginn des Introns zu einer "nonsense"-Mutation, die zu fehlerhaften Spleißen führt.

2. Deletion

Unter Deletion versteht man den Verlust eines oder mehrerer Basenpaare. Eine Deletion führt zur Verschiebung des Leserasters (frame shift). Man kann 2 Typen der Deletion unterscheiden:

• "out of frame"-Deletion: Es entsteht kein funktionsfähiges Protein
• "in frame"-Deletion: Hierbei entsteht ein Protein mit Restfunktion, da das Leseraster erhalten bleibt.

Klinisches Beispiel: Bei der schwerverlaufenden Muskeldystrophie vom Typ Duchenne liegt eine "out of frame"-Deletion im "Dystrophin"-Gen vor. Liegt stattdessen eine "in frame"-Deletion vor, kommt es zur leichter verlaufenden Muskeldystrophie vom Typ Becker.

3. Insertion bzw Addition

Hierunter versteht man den Einbau von Sequenzen in die DNA. Auch dies führt zu einer Leserasterverschiebung, soweit nicht Triplett-Kodons eingebaut werden.

Klinisches Beispiel: Tay-Sachs-Syndrom: Insertion von vier Basenpaaren. Es kommt zu einer Leserasterverschiebung

4. Genduplikationen

Genduplikationen, partiell oder vollständig, entstehen z.B. durch ungleiches crossing-over entweder zwischen homologen Chromosomen oder zwischen Schwesterchromatiden.

Klinische Beispiele: Im Hämoglobin-Genkomplex sind die Sequenzen für die beta- und die delta-Kette sehr ähnlich. Dadurch kann in diesem Bereich leicht ein crossing-over stattfinden, dessen Folge entweder eine Deletion (Lepore-Hämoglobin) oder eine Duplikation (Anti-Lepore-Hämoglobin) ist.