Proteinkinase B

Die Proteinkinase B (PKB) oder AKT ist eine wichtige Kinase im Überleben der Eukaryoten. Dies spiegelt sich in der Anzahl ihrer Isoformen und der hochgradigen Konserviertheit innerhalb der Evolution wieder.

Identifizierung der AKT-Gene

Das Prototyp-AKT-Gen AKT1 wurde im Jahr 1991 von drei Gruppen entdeckt. Die Gruppen von Brian Hemmings und J. R. Woodgett suchten mittels homologer Klonierung zelluläre Kinasen, die den Proteinkinasen PKA und PKC ähnlich sind und nannten diese Kinase PKBα bzw. RAC-PK (Protein kinase - realted to PKA & PKC). Die Arbeitsgruppe von Tsichlis hingegen charakterisierte ein virales Onkogen - v-AKT - als transformierendes Agens in dem schlecht charakterisierten Retrovirus AKT8 und fand somit das virale Gegenstück zur eukaryotischen Serin/Threonin-Kinase. Wenig später wurden dann noch hochgradig homologe Isoformen AKT2 und AKT3 kloniert.

AKT1 wird in Eukaryoten ubiquitär exprimiert, ebenso AKT3, aber in geringerem Ausmaß. AKT2 wird vor allem in Insulin-responsiven Geweben exprimiert.

Isoformen und Struktur

Alle drei AKT-Gen-Isoformen kodieren für in ihrer Peptid-Sequenz hochgradig homologe Proteinkinasen AKT1/PKBα, AKT2/PKBβ und AKT3/PKBγ mit einer N-terminalen "Pleckstrin-Homologie" (PH-) Domäne, einer zentralen Kinase-Domäne und einer C-terminalen hydrophoben Domäne mit regulatorischer Funktion. Von AKT3/PKBγ gibt es zwei splicing-Varianten mit unterschiedlichem C-terminalen Ende.

Regulation seiner Kinaseaktivität

Für eine adäquate Zellhomeostase muss die Aktivität der Kinase über diverse Mechanismen kontrolliert werden:

• Sekundäre Botenstoffe (Phospholipid-Derivate)
  • PIP3
• Post-translationale Modifikationen
  • aktivierende Phosphorylierungen T308, S473 durch andere Kinasen
  • Auto-Phosphorylierung
• Protein-Protein-Interaktionen
  • Oligomerisierung mit dem Onkogen TCL-1

PKB Signalweg

Die Proteinkinase B spielt eine zentrale Rolle in der Homöostase der Zelle mit unzähligen physiologischen Auswirkungen.

Im Signalweg oberhalb der PKB ist es die PI3K, die durch die Generierung der sekundären Botenstoffe PIP3 die wichtigste regulative Aufgabe im sogenannten PI3K/AKT-Signalweg einnimmt. Die Proteinkinase B bindet an PIP3 über ihre PH-Domäne und wird dadurch an die Zellmembran rekrutiert. Dort wird sie von einer anderen Kinase, der PDK1, phosphoryliert und aktiviert. Aktivierte PKB kann von der Zellmembran in andere Zellkompartimente, wie den Zellkern, translozieren, um dort diverse Substrate zu phosphorylieren. Ein Enzym, das diesem Mechanismus entgegenwirkt, ist die Phosphatase PTEN, die PIP3 inaktiviert, indem es eine Phosphatgruppe abspaltet. PTEN ist ein typischer Tumorsuppressor und wird dementsprechend in vielen Tumorklonen mittels Mutationen inaktiviert. Solche Tumorzellen mit einer "loss-of-function" in PTEN und einer (daraus resultierenden) überaktiven PKB sind proliferative Tumore mit häufiger Resistenz gegenüber Chemotherapeutika.

Darüber hinaus gibt es noch ein Reihe weiterer Proteine, die mit PKB interakieren und sie in ihrer Aktivität beeinflussen. Ein bekanntes ist TCL1, welches im Zytosol mit AKT über seine PH-Domäne oligomerisieren kann und zu einer Aktivierung der Kinaseaktivität von AKT führt.

Substrate und physiologische Konsequenzen

Es gibt eine Reihe von putativen und beschriebenen Substrate der Proteinkinase B, die ganz unterschiedliche physiologische Folgen mit sich bringen.

• Bad
• Forkhead Transkriptionsfaktoren
• Caspase-9

PKB/Akt und Krebs

Der Umstand, dass der AKT8-Retrovirus in Mäusen ein T-zelluläres Lymphom induzieren kann, unterstrich die Bedeutung der Proteinkinase B in der Transformation und Krebsentstehung und führte dazu, dass viele Gruppen in diese Richtung ihre Forschung ausrichteten.

Referenzen

• Bellacosa et al. A Potrait of AKT kinases. Cancer Biology and Therapy 3:3, 268-275. March, 2004
• Toker & Yoeli-Lerner. Akt Signaling and Cancer: Surviving but not Moving on. Cancer Research 66: (8). April 15, 2006