Zum Inhalt springen

CPT 2-Mangel

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Dies ist eine alte Version dieser Seite, zuletzt bearbeitet am 23. März 2022 um 16:24 Uhr durch Feuerswut (Diskussion | Beiträge). Sie kann sich erheblich von der aktuellen Version unterscheiden.
Klassifikation nach ICD-10
E71.314 (2022 ICD-10-CM) Muskel-Carnitin-Palmitoyltransferase-Mangel
{{{02-BEZEICHNUNG}}}
{{{03-BEZEICHNUNG}}}
{{{04-BEZEICHNUNG}}}
{{{05-BEZEICHNUNG}}}
{{{06-BEZEICHNUNG}}}
{{{07-BEZEICHNUNG}}}
{{{08-BEZEICHNUNG}}}
{{{09-BEZEICHNUNG}}}
{{{10-BEZEICHNUNG}}}
{{{11-BEZEICHNUNG}}}
{{{12-BEZEICHNUNG}}}
{{{13-BEZEICHNUNG}}}
{{{14-BEZEICHNUNG}}}
{{{15-BEZEICHNUNG}}}
{{{16-BEZEICHNUNG}}}
{{{17-BEZEICHNUNG}}}
{{{18-BEZEICHNUNG}}}
{{{19-BEZEICHNUNG}}}
{{{20-BEZEICHNUNG}}}
Vorlage:Infobox ICD/Wartung {{{21BEZEICHNUNG}}}
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Der Carnitin-O-Palmitoyltransferase 2-Mangel ist eine autosomal-rezessiv vererbte, genetische Stoffwechselstörung. Der Mangel ist durch einen enzymatischen Defekt gekennzeichnet, der verhindert, dass langkettige Fettsäuren zur Energiegewinnung in die Mitochondrien transportiert werden. Die Störung tritt in einer von drei klinischen Formen auf: lethal-infantil, schwer-infantil-hepatokardiomuskulär und myopathisch.

Erstmals 1973 von DiMauro charakterisiert, wird die myopathische Form dieser Krankheit bei Erwachsenen durch körperlich anstrengende Aktivitäten und/oder längere Perioden ohne Nahrung ausgelöst und führt zu immenser Muskelermüdung und Schmerzen.[1] Es ist die häufigste erbliche Störung des Fettstoffwechsels, die die Skelettmuskulatur von Erwachsenen betrifft und betrifft hauptsächlich Männer. CPT 2-Mangel ist auch die häufigste Ursache für hereditäre Myoglobinurie.

Anzeichen und Symptome

Die drei Haupttypen des Carnitin-Palmitoyltransferase-2-Mangels werden auf der Grundlage der gewebespezifischen Symptomatik und des Erkrankungsalters klassifiziert. Unter den wenigen Menschen, bei denen CPT-2-Mangel diagnostiziert wurde, haben einige unbekannte und/oder neuartige Mutationen, die sie außerhalb dieser drei Kategorien platzieren, während sie weiterhin positiv für CPT-2 sind. Vorlage:Cn

Neonatale Form

Die neonatale Form ist die am wenigsten verbreitete klinische Erscheinungsform dieser Störung und führt unabhängig von der Intervention fast immer schnell zum Tod. Der symptomatische Beginn wird nur wenige Stunden nach Geburt bis innerhalb von 4 Lebenstagen diagnostiziert. Betroffene Neugeborene leiden typischerweise unter Atemversagen, niedrigem Blutzucker, Krampfanfällen, Lebervergrößerung, Leberversagen und Herzvergrößerung mit abnormalen Herzrhythmen. was zu Herzstillstand führt. In den meisten Fällen sind Elemente einer abnormalen Gehirn- und Nierenentwicklung kennlich, manchmal sogar auf einem pränatalem Ultraschall. Säuglinge mit der lethal-neonatalen Form leben normalerweise nicht länger als ein paar Monate. [2] Es wurden auch neuronale Migrationsdefekte dokumentiert, denen häufig die ZNS-Pathologie der Erkrankung zugeschrieben wird. [cn]

Infantile Form

Symptome treten normalerweise im Alter zwischen 6 und 24 Monaten auf, aber die meisten Fälle wurden bei Kindern unter 12 Monaten dokumentiert. Die infantile Form betrifft mehrere Organsysteme und ist hauptsächlich durch hypoketonische Hypoglykämie (wiederkehrende Attacken mit abnorm niedrigen Spiegel von Fettabbauprodukten und Blutzucker) gekennzeichnet, die häufig zu Bewusstseinsverlust und Krampfanfällen führen. Akute Leberinsuffizienz, Lebervergrößerung und Kardiomyopathie sind ebenfalls mit der infantilen Präsentation dieser Erkrankung verbunden. Episoden werden durch fieberhafte Erkrankungen, Infektionen oder Nahrungsfasten ausgelöst. Einige Fälle von plötzlichem Kindstod werden infantilem CPT-2-Mangel zur Zeit der Autopsie zugeschrieben. [1]

Adulte Form

Die ausschließlich myopathische Form ist die am weitesten verbreitete und am wenigsten schwerwiegende phänotypische Form dieser Störung. Zu den charakteristischen Anzeichen und Symptomen gehören Rhabdomyolyse (Abbau von Muskelfasern und anschließende Freisetzung von Myoglobin), Myoglobinurie, wiederkehrende Muskelschmerzen und Schwäche. Die Freisetzung von Myoglobin führt dazu, dass der Urin rot bishin zu dunkelbraun wird. Dies weist auf eine Schädigung der Nieren hin, die letztendlich zu Nierenversagen führen kann. Vorlage:Ref Muskelschwäche und -schmerzen klingen in der Regel innerhalb von Stunden bis Tagen ab, und die Patienten erscheinen in den Zeiträumen zwischen den Attacken als klinisch normal. Die Symptome sind meistens belastungsbedingt, aber auch Fasten, eine fettreiche Ernährung, Kälteeinwirkung, Schlafentzug oder Infektionen (insbesondere fieberhafte Erkrankungen) können die metabolische Myopathie hervorrufen. In einer Minderheit der Fälle kann die Schwere der Krankheit durch drei lebensbedrohliche Komplikationen verschlimmert werden, die aus einer anhaltenden Rhabdomyolyse resultieren: akutes Nierenversagen, respiratorische Insuffizienz und episodische anormale Herzrhythmen. Schwere Formen lösen anhaltende Schmerzen durch Alltagsbelastungen aus. Die adulte Form hat ein variables Manifestationsalter. Erstes Auftreten von Symptomen ist normalerweise im Alter zwischen 6 und 20 Jahren, wurde aber auch bei Patienten im Alter von 8 Monaten bis über 50 Jahren dokumentiert. Ungefähr 80 % der bisher gemeldeten Fälle waren männlich. Vorlage:Cn

Biochemie

Enzymstruktur

Das CPT-System wirkt direkt auf den Transfer von Fettsäuren zwischen dem Cytosol und der inneren mitochondrialen Matrix. CPT 2 teilt Strukturelemente mit anderen Mitgliedern der Carnitin-Acyltransferase-Proteinfamilie. Das humane Homolog des CPT 2-Enzyms zeigt 82,2% Aminosäuresequenz-Homologie mit dem Rattenprotein. Signifikante strukturelle und funktionelle Informationen über CPT 2 wurden somit aus den kristallographischen Studien mit dem Rattenprotein abgeleitet.

Zusätzlich zu den Gemeinsamkeiten der Acyltransferasen enthält CPT 2 auch eine deutliche Insertion von 30 Resten in der Aminodomäne, die einen relativ hydrophoben Vorsprung bildet, der aus zwei Alpha-Helices und einem kleinen antiparallelen Beta-Faltblatt besteht. Es wurde vorgeschlagen, dass dieses Segment die Assoziation von CPT II mit der inneren Mitochondrienmembran vermittelt. Darüber hinaus könnte das Insert auch den Transfer von Palmitoylcarnitinen direkt in das aktive Zentrum von CPT II nach der Translokation durch die innere Membran erleichtern Membran aufgrund ihrer Nebeneinanderstellung zum Tunnel des aktiven Zentrums des Enzyms.

Katalytischer Mechanismus

CPT 2 katalysiert die Bildung von Palmitoyl-CoA aus Palmitoylcarnitin, das über die Acylcarnitin-Translokase in die Matrix eingeführt wird. Der katalytische Kern des CPT 2-Enzyms enthält drei wichtige Bindungsstellen, die strukturelle Aspekte von CoA, Palmitoyl und Carnitin erkennen. Obwohl klinische Studien durch hohe Substrathemmung, starke Produkthemmung, sehr niedrige Km-Werte für die Acyl-CoA-Substrate und komplexe Detergenswirkungen in Bezug auf die Micellen-Bildung behindert werden, haben Studien dies gezeigt: CPT 2 demonstriert einen Zwangsordnungsmechanismus, bei dem das Enzym CoA vor Palmitoylcarnitin binden muss, und dann ist das resultierende Produkt Palmitoyl-CoA das letzte Substrat, das von dem Enzym freigesetzt wird. Die Carnitin-Bindungsstelle wird durch die im Enzym durch die Bindung von CoA induzierte Konformationsänderung zugänglich gemacht. Es wird angenommen, dass dieser geordnete Mechanismus wichtig ist, damit das Enzym angemessen auf den Acylierungszustand des mitochondrialen Pools reagiert von CoA trotz der Tatsache, dass die in der Matrix gefundenen Konzentrationen sowohl von CoA als auch von Acyl-CoA den gemessenen km-Wert des Enzyms weit übersteigen (die meisten CPT II werden das CoA bereits gebunden haben).

Der Histidinrest (an Position 372 in CPT 2) ist bei allen Mitgliedern der Carnitin-Acyltransferase-Familie vollständig konserviert und wurde an der aktiven Stelle des Enzyms lokalisiert, was wahrscheinlich eine direkte Rolle im katalytischen Mechanismus des Enzyms spielt. Es wird angenommen, dass ein allgemeiner Mechanismus für diese Reaktion darin besteht, dass dieses Histidin als allgemeine Base wirkt. Genauer gesagt läuft diese Reaktion als allgemeiner basenkatalysierter nukleophiler Angriff des Thioesters von Acetyl-CoA durch die Hydroxylgruppe von Carnitin ab.

Biochemische Bedeutung von krankheitsverursachenden Mutationen

CPT 2-Mangel betrifft Aminosäurereste, die etwas entfernt von der aktiven Stelle des Enzyms liegen. Daher wird angenommen, dass diese Mutationen eher die Stabilität des Proteins als die katalytische Aktivität des Enzyms beeinträchtigen. Theorien zur biochemischen Bedeutung der beiden häufigsten Mutationen sind unten aufgeführt:

CPT 2-Mangel betrifft Aminosäurereste, die etwas entfernt von der aktiven Stelle des Enzyms liegen. Daher wird angenommen, dass diese Mutationen eher die Stabilität des Proteins als die katalytische Aktivität des Enzyms beeinträchtigen. Theorien zur biochemischen Bedeutung der beiden häufigsten Mutationen sind unten aufgeführt:

CPT 2-Mangel betrifft Aminosäurereste, die etwas entfernt von der aktiven Stelle des Enzyms liegen. Daher wird angenommen, dass diese Mutationen eher die Stabilität des Proteins als die katalytische Aktivität des Enzyms beeinträchtigen. Theorien zur biochemischen Bedeutung der beiden häufigsten Mutationen sind unten aufgeführt:

  • Ser113Leu Hsiao et al. theoretisieren, dass diese Mutation die Wasserstoffbindung zwischen Ser113 und Arg 498 und das Ionenpaarnetzwerk zwischen Arg498 und Asp376 stören könnte, wodurch indirekt die katalytische Wirkung beeinträchtigt wird Effizienz des His372-Rests. Isackson et al. schlagen vor, dass diese Mutation die Thermolabilität des Enzyms erhöht und es strukturell destabilisiert. Dies ist angesichts der Tatsache bemerkenswert, dass diese Mutation mit der belastungsinduzierten erwachsenen Form assoziiert ist (d. h. eine steigende Körperkerntemperatur kann enzymatische Defekte verschlimmern, die zu symptomatischen Präsentationen führen). Rufer et al. spekulieren, dass die Mutation von Serin zum sperrigeren, hydrophoben Leucin eine kritische Wechselwirkung mit dem nahe gelegenen Phe117 verändert, was letztendlich die Position und Umgebung der katalytisch wichtigen Reste Trp116 und Arg498 modifiziert und die Enzymaktivität verringert.
  • Pro50His Dieses Prolin ist 23 Reste vom aktiven Zentrum entfernt und befindet sich direkt unterhalb des hydrophoben Membraninserts im aktiven CPT II-Enzym. Hsiao et al. spekulieren, dass diese Mutation indirekt die Assoziation zwischen CPT II und der inneren Mitochondrienmembran beeinträchtigt und den Transfer des Palmitoylcarnitin-Substrats in das aktive Zentrum des Enzyms stört.
=== Enzymaktivität und Schweregrad der Erkrankung ===
Die klinische Bedeutung der biochemischen Folgen, die sich aus den genetischen Anomalien bei Patienten mit CPT 2-Mangel ergeben, ist umstritten.  Ruferet al.  stützen die Theorie, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Enzymaktivität und dem klinischen Erscheinungsbild gibt. Mehrere Forschungsgruppen haben COS-1-Zellen mit verschiedenen CPT 2-Mutationen transfiziert und festgestellt, dass die Enzymaktivität im Vergleich zu Kontrollen unterschiedlich stark reduziert ist: Phe352Cys reduzierte die Enzymaktivität auf 70 % des Wildtyps, Ser113Leu reduzierte die Enzymaktivität auf 34 % des Wildtyps und mehrere schwere Mutationen reduzierten die Aktivität auf 5–10 % des Wildtyps.

Die meisten Forscher zögern jedoch, die Existenz eines kausalen Zusammenhangs zwischen Enzymfunktionalität und klinischem Phänotyp zu akzeptieren. Zwei Gruppen haben kürzlich eine begrenzte Korrelation (ohne statistische Signifikanz) zwischen der genotypischen Anordnung und dem klinischen Schweregrad des Phänotyps in ihren Patientenkohorten berichtet. Es sind weitere Untersuchungen zu diesem Thema erforderlich, um die biochemischen Auswirkungen dieses Enzymmangels vollständig zu beurteilen.Vorlage:Cn

Die meisten Forscher zögern jedoch, die Existenz eines kausalen Zusammenhangs zwischen Enzymfunktionalität und klinischem Phänotyp zu akzeptieren. Zwei Gruppen haben kürzlich eine begrenzte Korrelation (ohne statistische Signifikanz) zwischen der genotypischen Anordnung und dem klinischen Schweregrad des Phänotyps in ihren Patientenkohorten berichtet. Es sind weitere Untersuchungen zu diesem Thema erforderlich, um die biochemischen Auswirkungen dieses Enzymmangels vollständig zu beurteilen.

Es wurde vorgeschlagen, dass die Geschwindigkeit der Oxidation langkettiger Fettsäuren bei Patienten mit CPT 2-Mangel ein stärkerer Prädiktor für den klinischen Schweregrad ist als die Restaktivität des CPT 2-Enzyms. Eine Studie fand beispielsweise heraus, dass, obwohl sich das Niveau der verbleibenden CPT 2-Aktivität in den Gruppen mit Beginn bei Erwachsenen und bei Kindern überschnitt, eine signifikante Abnahme der Palmitatoxidation in der Gruppe bei Kindern im Vergleich zur Gruppe mit Erwachsenen festgestellt wurde. Dies Gruppe kam zu dem Schluss, dass sowohl die Art als auch der Ort der „CPT2“-Mutation in Kombination mit mindestens einem sekundären genetischen Faktor den Fluss langkettiger Fettsäuren und damit die Schwere der Erkrankung modulieren.


Englisch, löschen nach Verwendung

The CPT system directly acts on the transfer of fatty acids between the cytosol and the inner mitochondrial matrix.[1] CPT II shares structural elements with other members of the carnitine acyltransferase protein family.[2] The crystal structure of rat CPT II was recently elucidated by Hsiao et al.[3] The human homolog of the CPT II enzyme shows 82.2% amino acid sequence homology with the rat protein.[4] Significant structural and functional information about CPT II has thus been derived from the crystallographic studies with the rat protein.


In addition to similarities shared by the acyltransferases, CPT II also contains a distinct insertion of 30 residues in the amino domain that forms a relatively hydrophobic protrusion composed of two alpha helices and a small anti-parallel beta sheet.[3] It has been proposed that this segment mediates the association of CPT II with the inner mitochondrial membrane.[3] Moreover, the insert might also facilitate the shuttling of palmitoylcarnitines directly into the active site of CPT II after translocation across the inner membrane by virtue of its juxtaposition to the active site tunnel of the enzyme.[3]


Catalytic mechanism

CPT II catalyzes the formation of palmitoyl-CoA from palmitoylcarnitine imported into the matrix via the acylcarnitine translocase. The catalytic core of the CPT II enzyme contains three important binding sites that recognize structural aspects of CoA, palmitoyl, and carnitine.[5]


Although kinetic studies are hindered by high substrate inhibition, strong product inhibition, very low Km values for the acyl-CoA substrates, and complex detergent effects with respect to micelle formation,[5] studies have shown that CPT II demonstrates a compulsory-order mechanism in which the enzyme must bind CoA before palmitoylcarnitine, and then the resulting product palmitoyl-CoA is the last substrate to be released from the enzyme. The carnitine binding site is made accessible by the conformational change induced in the enzyme by the binding of CoA.[5] This ordered mechanism is believed to be important so that the enzyme responds appropriately to the acylation state of the mitochondrial pool of CoA despite the fact that the concentrations of both CoA and acyl-CoA found in the matrix well exceed the measured km value of the enzyme (most CPT II will already have bound the CoA).[6]


The histidine residue (at position 372 in CPT II) is fully conserved in all members of the carnitine acyltransferase family and has been localized to the enzyme active site, likely playing a direct role in the catalytic mechanism of the enzyme.[2] A general mechanism for this reaction is believed to involve this histidine acting as a general base. More specifically, this reaction proceeds as a general base-catalyzed nucleophilic attack of the thioester of acetyl-CoA by the hydroxyl group of carnitine.[7]


Biochemical significance of disease-causing mutations

The majority of the genetic abnormalities in CPT II deficient patients affect amino acid residues somewhat removed from the active site of the enzyme. Thus, these mutations are thought to compromise the stability of the protein rather than the catalytic activity of the enzyme.[3] Theories regarding the biochemical significance of the two most common mutations are noted below:

  • Ser113Leu Hsiao et al.[3] theorize that this mutation may disturb the hydrogen-bonding between Ser113 and Arg 498 and the ion-pair network between Arg498 and Asp376, thereby indirectly affecting the catalytic efficiency of the His372 residue. Isackson et al.[2] suggest that this mutation increases the thermolability of the enzyme, structurally destabilizing it. This is noteworthy in light of the fact that this mutation is associated with the exercise-induced adult form (i.e., rising core body temperature may exacerbate enzymatic defects leading to symptomatic presentation).[8] Rufer et al. speculate that mutation of serine to the bulkier, hydrophobic leucine alters a critical interaction with nearby Phe117, ultimately modifying the position and environment of the catalytically important residues Trp116 and Arg498, reducing enzyme activity.[9]
  • Pro50His This proline is 23 residues from the active site, and is located right below the hydrophobic membrane insert in the active CPT II enzyme.[3] Hsiao et al. speculate that this mutation indirectly compromises the association between CPT II and the inner mitochondrial membrane and disturbs the shuttling of the palmitoylcarnitine substrate into the active site of the enzyme.[3]


Enzyme activity and disease severity

The clinical significance of the biochemical consequences that result from the genetic abnormalities in patients with CPT II Deficiency is a contested issue. Rufer et al. support the theory that there is an association between level of enzyme activity and clinical presentation.[9] Multiple research groups have transfected COS-1 cells with different CPT II mutations and found varying levels of reduction in enzyme activity compared with controls: Phe352Cys reduced enzyme activity to 70% of wild-type, Ser113Leu reduced enzyme activity to 34% of wild-type, and several severe mutations reduced activity to 5-10% of wild-type.[2]


However, most researchers are reluctant to accept the existence of a causal relationship between enzyme functionality and clinical phenotype.[2] Two groups[10][11] have recently reported a limited correlation (lacking in statistical significance) between the genotypic array and the clinical severity of the phenotype in their patient cohorts. There is a need for further explorations of this topic in order to fully assess the biochemical ramifications of this enzymatic deficiency.Vorlage:Cn


The rate of long-chain fatty acid oxidation in CPT II-deficient patients has been proposed to be a stronger predictor of clinical severity than residual CPT II enzyme activity. For example, one study found that although the level of residual CPT II activity in adult versus infantile onset groups overlapped, a significant decrease in palmitate oxidation was noted in the infantile group when compared to the adult group.[12] This group concluded that both the type and location of CPT2 mutation in combination with at least one secondary genetic factor modulate the long-chain fatty acid flux and, therefore, the severity of the disease.[12]

Pathophysiology

Carnitine is a hydrophilic natural substance acquired mostly through dietary meats and dairy products and is used by cells to transport hydrophobic fatty acids.[13] The "carnitine shuttle"[14] is composed of three enzymes that utilize carnitine to facilitate the import of hydrophobic long-chain fatty acids from the cytosol into the mitochondrial matrix for the production of energy via β-oxidation.[15]

  • Carnitine palmitoyltransferase I (CPT I) is localized to the outer mitochondrial membrane and catalyzes the esterification reaction between carnitine and palmitoyl-CoA to produce palmitoylcarnitine. Three tissue-specific isoforms (liver, muscle, brain) have been identified.
  • Carnitine-acylcarnitine translocase (CACT) is an integral inner mitochondrial membrane protein that transports palmitoylcarnitine from the intermembrane space into the matrix in exchange for a molecule of free carnitine that is subsequently moved back out of the mitochondria into the cytosol.
  • Carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) is a peripheral inner mitochondrial membrane protein ubiquitously found as a monomeric protein in all tissues that oxidize fatty acids.[8] It catalyzes the transesterification of palmitoylcarnitine back into palmitoyl-CoA which is now an activated substrate for β-oxidation inside the matrix.



Molecular genetics

Carnitine palmitoyltransferase II deficiency has an autosomal recessive pattern of inheritance.


CPT II deficiency has an autosomal recessive pattern of inheritance.[10] CPT2 is the gene that encodes the CPT II enzyme, and it has been mapped to chromosomal locus 1p32.[16] This gene is composed of 5 exons that encode a protein 658 amino acids in length.[10] To date, sixty disease-causing mutations within the coding sequence of CPT2 have been reported in the literature, of which 41 are thought to result in amino acid substitutions or deletions at critical residues.[2]


Amino acid consequences of some reported mutations

  • Ser113Leu (338C>T) is the most common mild mutation observed in adult cases, it has an observed allelic frequency of 65% in adult cases,[10] and both homozygous and heterozygous cases have been documented.
  • Pro50His (149C>A) is also relatively common in the adult form, with an allelic frequency of 6.5%.[17]
  • Arg161Trp, Glu174Lys and Ile502Thr are other homozygous mild mutations associated with the adult form [2]
  • Arg151Gln and Pro227Leu are examples of severe homozygous mutations that have been associated with the mutisystemic infantile/neonatal form of the disorder.[2]
  • The 18 known severe mutations that result in prematurely truncated proteins lack residual CPT II activity are associated with the neonatal onset and are likely incompatible with life in most circumstances.[2]
  • Val368Ile and Met647Val are polymorphisms have been linked to CPT II deficiency.[2] These genetic abnormalities alone do not directly cause the disorder, but they seem to exacerbate the reduction in enzymatic efficiency when combined with one or more primary CPT2 mutations.[17]


Recent research[12] found that mutations associated with a specific disease phenotype segregated to specific exons. In this study, infantile-onset cases had mutations in exon 4 or 5 of the CPT2 gene, while adult-onset cases had at least one mutation in exon 1 and/or exon 3. This group suggested that Ser113Leu (exon 3) and Pro50His (exon 1) might confer some sort of protective advantage against the development of the severe infantile phenotype in patients predisposed to develop the adult form of the disorder, since these two mutations have never been identified in cases of compound heterozygous infantile cases.[12] In support of this theory, an independent group reported two cases where mutations that have been shown to cause the infantile (Arg151Gln) or neonatal (Arg631Cys) forms when homozygous instead were associated with the milder, adult-onset phenotype when present as compound heterozygous mutations with Ser113Leu as the second mutation.[10]


Diagnosis

  • Tandem mass spectrometry: non-invasive, rapid method; a significant peak at C16 is indicative of generalized CPT II deficiency[18][19]
  • Genetic testing and carrier testing to confirm deficiency using a skin enzyme test.[20] Pregnant women can also undergo testing via amniocentesis.
  • Enzymatic activity studies in fibroblasts and/or lymphocytes
  • Laboratory findings: most patients have low total and free carnitine levels and high acylcarnitine:free carnitine ratios. Adult patients often have serum and/or urine screen positive for the presence of myoglobin and serum creatine kinase and transaminase levels 20-400x higher than normal levels during an attack.[17] Signs of metabolic acidosis and significant hyperammonemia have been reported in infantile and neonatal cases.[17][13]


Treatment

Standard of care for treatment of CPT II deficiency commonly involves limitations on prolonged strenuous activity and the following stipulations:


See also


References

Vorlage:Reflist


Vorlage:Medical resources This article incorporates public domain text from The U.S. National Library of Medicine


Vorlage:Lipidemias Vorlage:Fatty-acid metabolism disorders

  1. ↑ Ellen Sigauke, Dinesh Rakheja, Kimberly Kitson, Michael J. Bennett: Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency: A Clinical, Biochemical, and Molecular Review. In: Laboratory Investigation. 83. Jahrgang, Nr. 11, November 2003, ISSN 1530-0307, S. 1543–1554, doi:10.1097/01.LAB.0000098428.51765.83, PMID 14615409 (englisch).
  2. ↑ a b c d e f g h i j Isackson PJ, Bennett MJ, Vladutiu GD: Identification of 16 new disease-causing mutations in the CPT2 gene resulting in carnitine palmitoyltransferase II deficiency. In: Molecular Genetics and Metabolism. 89. Jahrgang, Nr. 4, Dezember 2006, S. 323–31, doi:10.1016/j.ymgme.2006.08.004, PMID 16996287.
  3. ↑ a b c d e f g h Hsiao Y, Jogl G, Esser V, Tong L: Crystal structure of rat carnitine palmitoyltransferase II (CPT-II). In: Biochem Biophys Res Commun. 346. Jahrgang, Nr. 3, 2006, S. 974–80, doi:10.1016/j.bbrc.2006.06.006, PMID 16781677, PMC 2937350 (freier Volltext).
  4. ↑ Finocchiaro G: cDNA cloning, sequence analysis, and chromosomal localization of the gene for human carnitine palmitoyltransferase. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88. Jahrgang, Nr. 2, 1991, S. 661–5, doi:10.1073/pnas.88.2.661, PMID 1988962, PMC 50872 (freier Volltext), bibcode:1991PNAS...88..661F.
  5. ↑ a b c Nic, Bhaird N: Comparison of the active sites of the purified carnitine acyltransferases from peroxisomes and mitochondria by using a reaction-intermediate analogue. In: Biochem J. 294. Jahrgang, Nr. 3, 1993, S. 645–51, doi:10.1042/bj2940645, PMID 8379919, PMC 1134510 (freier Volltext).
  6. ↑ Ramsay R: Molecular enzymology of carnitine transfer and transport. In: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure and Molecular Enzymology. 1546. Jahrgang, Nr. 1, 2001, S. 21–43, doi:10.1016/s0167-4838(01)00147-9, PMID 11257506.
  7. ↑ Wu D: Structure of Human Carnitine Acetyltransferase: Molecular Basis For Fatty Acyl Transfer. In: J Biol Chem. 278. Jahrgang, Nr. 15, 2003, S. 13159–65, doi:10.1074/jbc.m212356200, PMID 12562770.
  8. ↑ a b Sigauke E: Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency: A Clinical, Biochemical, and Molecular Review. In: Laboratory Invest. 83. Jahrgang, Nr. 11, 2003, S. 1543–54, doi:10.1097/01.LAB.0000098428.51765.83, PMID 14615409.
  9. ↑ a b Rufer A: The Crystal Structure of Carnitine Palmitoyltransferase 2 and Implications for Diabetes Treatment. In: Structure. 14. Jahrgang, Nr. 4, 2006, S. 713–23, doi:10.1016/j.str.2006.01.008, PMID 16615913 (lib4ri.ch).
  10. ↑ a b c d e Corti S, Bordoni A, Ronchi D: Clinical features and new molecular findings in Carnitine Palmitoyltransferase II (CPT II) deficiency. In: Journal of the Neurological Sciences. 266. Jahrgang, Nr. 1–2, März 2008, S. 97–103, doi:10.1016/j.jns.2007.09.015, PMID 17936304.
  11. ↑ Wieser T: Carnitine palmitoyltransferase II deficiency: molecular and biochemical analysis of 32 patients. In: Neurology. 60. Jahrgang, Nr. 8, 2003, S. 1351–3, doi:10.1212/01.wnl.0000055901.58642.48, PMID 12707442.
  12. ↑ a b c d Thuillier L et al. (2003). Correlation between genotype, metabolic data, and clinical presentation in carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2) deficiency. Hum Metab, 21: 493-501.
  13. ↑ a b Longo N, Amat, San Filippo C, Pasquali M: Disorders of Carnitine Transport and the Carnitine Cycle. In: Am J Med Genet C Semin Med Genet. 142. Jahrgang, Nr. 2, 2006, S. 77–85, doi:10.1002/ajmg.c.30087, PMID 16602102, PMC 2557099 (freier Volltext).
  14. ↑ Nelson DL and Cox MM (2005). "Fatty Acid Catabolism" in Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed. New York: W.H. Freeman and Company, 631-55.
  15. ↑ Kerner J, Hoppel C: Fatty acid import into mitochondria. In: Biochim. Biophys. Acta. 1486. Jahrgang, Nr. 1, Juni 2000, S. 1–17, doi:10.1016/s1388-1981(00)00044-5, PMID 10856709.
  16. ↑ Gellera C: Assignment of the human carnitine palmitoyltransferase II gene (CPT1) to chromosome 1p32. In: Genomics. 24. Jahrgang, Nr. 1, 1994, S. 195–7, doi:10.1006/geno.1994.1605, PMID 7896283.
  17. ↑ a b c d Bonnefont JP: Carnitine palmitoyltransferases 1 and 2: biochemical, molecular and medical aspects. In: Molecular Aspects of Medicine. 25. Jahrgang, Nr. 5–6, 2004, S. 495–520, doi:10.1016/j.mam.2004.06.004, PMID 15363638.
  18. ↑ Brivet M et al. (1999). Defects in activation and transport of fatty acids. J Inher Metab Dis, 22: 428-441.
  19. ↑ Rettinger A et al. (2002). Tandem Mass Spectrometric Assay for the Determination of Carnitine Palmitoyltransferase II Activity in Muscle Tissue. Analyt Biochem, 302: 246-251.
  20. ↑ a b c NEWBORN SCREENING. In: www.newbornscreening.info. Abgerufen am 12. Dezember 2019.
  21. ↑ a b Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency. 1993, PMID 20301431.
Abgerufen von „https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=CPT_2-Mangel&oldid=221425929“