Nichtopioid-Analgetikum

Die Nichtopioid-Analgetika (syn.: nichtopioide Analgetika) sind schmerzstillende Arzneimittel (Analgetika), die ihre Wirkung durch Unterdrückung schmerzauslösender biochemischer Prozesse entfalten. Die Namensgebung grenzt die Substanzgruppe zu den Opioiden ab, die durch Wechselwirkung mit den Opioidrezeptoren wirken.

Die nichtopioiden Analgetika wirken über eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) und somit über eine Prostaglandin-Synthesehemmung analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch. In der Entwicklung sind neuerdings Substanzen, die als Lipoxygenase-Hemmstoffe wirken.

Die nichtopioiden Analgetika wurden auch als periphere Analgetika bezeichnet; im Gegensatz zu den Opioiden, die im zentralen Nervensystem wirken. Für einige dieser Substanzen sind jedoch zentrale Wirkeigenschaften gesichert, so dass diese Bezeichnung im modernen Schrifttum verlassen wurde.

Nichtopioide Analgetika sind zum Großteil in Deutschland frei verkäuflich.

Wirkungsmechanismus

Im Falle einer Gewebeschädigung werden im Sinne der Stressantwort eine Reihe unterschiedlicher biologisch aktiver Substanzen gebildet. Dazu gehören Leukotriene und Prostaglandine, sowie daraus abgeleitet Prostacyclin und Thromboxan.

Diese Substanzen greifen in unterschiedlichem Maße in elementare Körperfunktionen ein. So beeinflussen sie

• Nierendurchblutung,
• Natriumausscheidung,
• Thrombozytenaggregation,
• Bronchialtonus,
• Darmtonus und
• Uteruskontraktion.

Im Zusammenhang mit der Schmerzentstehung und -unterhaltung spielen Einflüsse auf Gefäßtonus, Chemotaxis und Gefäßpermeabilität eine Rolle. Diese Prozesse sind entscheidend für Entzündungsprozesse.

Die Prostaglandine sind im Zusammenhang mit den Nichtopioid-Analgetika von besonderem Interesse. Sie beeinflussen neben Entzündungsvorgängen noch andere physiologische Funktionen. So spielen sie eine schützende Rolle für die Magenschleimhaut (Säureschutz) und die Nierenfunktion (Na- und Wasserauscheidung).

Dabei sind zwei Aspekte zu beachten:

1. Es gibt mehrere Prostaglandine. Sie entfalten an verschiedenen Wirkorten unterschiedliche Wirkungen
2. Es gibt mindestens zwei Arten der Cyclooxygenase (eher drei), die für verschiedene Synthesewege der Prostaglandine stehen. So spielt die Cyklooxygenase 2 (COX-2) eine Rolle bei der Synthese der Entzündungsmediatoren, die COX-1 ist entscheidend für die Synthese der Prostaglandine, die für den Schleimhautschutz, die Blutgerinnung (Blutplättchenaggregation) und die Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes stehen.

Da nichtopioide Analgetika das Enzym Cyklooxygenase hemmen, sind sie im Wesentlichen Prostaglandinsynthesehemmer.

Klassifikation

Chemie und Klassifikation der nichtopioiden Analgetika

Bei den Nichtopioid-Analgetika handelt es sich um eine chemisch heterogene Substanzgruppe.

Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika

Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika sind Säuren. Sie reichern sich deshalb und wegen ihrer hohen Eiweißbindung besonders in Gewebe mit niedrigem pH-Wert an (in nichtdissoziierter Form). Aus diesem Grund sind sie in besonders hohen Konzentrationen in entzündetem Gewebe nachweisbar, wo sie der Entzündung entgegenwirken.

Hohe Konzentrationen ergeben sich auch in der Magenschleimhaut und in den Nieren. Aus dieser Tatsache ergeben sich wesentliche Nebenwirkungen. So geht durch Wegfall der lokalen Prostaglandinsynthese deren magenschleimhautschützende Wirkung (verminderte Schleimproduktion und verminderte Durchblutung der Magenwand) verloren, was zu Magenulzerationen (Magenulkus, ulcus ventriculi) und späterer Magenblutung führen kann.

Aus historischen Gründen werden die sauren antiphlogistischen antipyretischen Analgetika auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) genannt (außer Salizylate). Ursprünglich wurden Steroide zur Behandlung der chronischen Entzündung beim Rheumatismus eingesetzt. Mit der Entdeckung der entzündengshemmenden Eigenschaft der nichtopioiden Analgetika hielten die Substanzen Einzug in der Rheuma-Behandlung. Erst später wurden sie verbreitete Schmerz- und Fiebermittel.

Salicylate

Acetylsalicylsäure
Dosierung	0,5-1,0 g/Einzeldosis 2-3 g/d bei Schmerzen 100 mg/d zur Schlaganfall- und Herzinfarktprophylaxe
Tageshöchstdosis	100 - 150 mg
Indikation	Entzündungsbedingter Schmerz
Wirkung	analgetisch, fiebersenkend, entzündungshemmend
Nebenwirkungen	Ulcus ventriculi, Magenbluten, Asthma
Kontraindikation	vorbestehendes Ulcus ventriculi

Zu dieser Substanzgruppe gehören:

1. Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin^®) - wichtigster Vertreter
2. 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin), entzündungshemmendes Darmmittel
3. Diflunisal, in Deutschland nicht erhältlich
4. Ethenzamid, nur als Kombinationspartner in einem Grippemittel
5. Salicylamid, in Deutschland nicht erhältlich
6. Salacetamid, in Deutschland nicht erhältlich

Acetylsalicylsäure (ASS) - seit 1899 als Arzneimittel eingeführt - ist für die orale und intravenöse Applikation verfügbar. Außer der Anwendung bei entzündungsbedingtem Schmerz bietet sich durch die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung die Anwendung zur Vorbeugung von Mikroembolien im Zusammenhang mit Myocardinfarkt und cerebralem ischämischem Insult (Schlaganfall) an.

Arylessigsäure-Derivate

Diclofenac
Dosierung	50-100 mg/Einzeldosis; 75-100 mg/d
Tageshöchstdosis
Indikation
Wirkung	stark entzündungshemmend, analgetisch, fiebersenkend,
Nebenwirkungen	Leberschädigung möglich, Magenbluten, Asthma
Kontraindikation	vorbestehender Leberschaden

Zu dieser Substanzgruppe gehören:

1. Diclofenac (Voltaren^®)
2. Indometacin
3. Aceclofenac, (Beofenac^®), soll knorpelaufend wikren
4. Acemetacin, (Rantudil^®), Prodrug
5. Lonazolac, (Argun^®)
6. Tolmetin, in Deutschland nicht erhältlich
7. Ketolorac, nur in Augenropfen verwendet

Diclofenac kann zu Leber- und Nierenschädigung führen, sowie typischerweise zu Magenschleimhautschädigung (verminderte Schutzwirkung der Prostglandine dort).

Arylpropionsäure-Derivate

Ibuprofen
Dosierung	0,2-0,8 g/Dosis oral
Tageshöchstdosis	0,6-2,4 g/d
Indikation
Wirkung	analgetisch, entzündungshemmend, (fiebersenkend),
Nebenwirkungen	Synergismus mit Cumarinen
Kontraindikation

Zu dieser Substanzgruppe gehören:

1. Ibuprofen (Aktren^®)
2. Ketoprofen, (Gabrilen^®)
3. Naproxen (Aleve^®)
4. Dexketoprofen, (Sympal^®), nur Analgetikum

Ibuprofen wird gern zur Therapie chronischer Gelenkschmerzen (z. B. Rückenschmerzen) verabfolgt.

Dexketoprofen
Dosierung	25 mg oral
Tageshöchstdosis	75 mg/d
Indikation	postoperative Schmerztherapie bei Ausschluss von Nierenfunktionsstörungen
Wirkung	analgetisch, entzündungshemmend, fiebersenkend,
Nebenwirkungen
Kontraindikation	Nierenfunktionsstörung

Dexketoprofen ist die optisch rechts-drehende Form des Razemats Ketoprofen. Obwohl auf die allgemeine Gefährdung hinsichtlich eines akuten Nierenversagens durch alle NSAR hingewiesen wird, kann das Mittel gut in der postoperativen Schmerztherapie eingesetzt werden. Günstig ist sein schneller Wirkungseintritt, der etwa 15 Minuten nach oraler Gabe einsetzt (Zum Vergleich: Paracetamol oral nach 2 Stunden). Eine Injektionslösung liegt inzwischen auch vor für die i.v.- oder i. m.-Gabe bei mittelstarken bis starken Schmerzen, höchstens 150mg/Tag.

Oxicame

Piroxicam
Dosierung
Tageshöchstdosis	10-20 mg
Indikation	degenerative Gelenkbeschwerden
Wirkung	analgetisch, entzündungshemmend, fiebersenkend,
Nebenwirkungen	Magenbluten, Asthma
Kontraindikation

Zu dieser Substanzgruppe gehören:

1. Piroxicam, (Felden^®)
2. Meloxicam, (Mobec^®)

Anthranilsäure-Derivate

Zu dieser Gruppe gehören:

1. Etofenamat, (Rheumon^®)
2. Mefenaminsäure (en:Mefenamic acid)
3. Flufenaminsäure
4. Tolfenaminsäure
5. Meclofenaminsäure

Pyrazolidindione

Phenylbutazon
Dosierung
Tageshöchstdosis	200-400 mg oral
Indikation	akute Schübe von Morbus Bechterew, chronischer Polyarthritis, Gicht
Wirkung	analgetisch, entzündungshemmend, fiebersenkend,
Nebenwirkungen	Nierenversagen, Knochenmarksveränderungen
Kontraindikation

Diese Gruppe ist vom Grundgerüst ähnlich den Pyrazolonen allerdings sauer und damit zu den NSAR zu zählen. Vertreter:

1. Phenylbutazon, (Ambene^®)
2. Oxyphenbutazon, in Deutschland nicht erhältlich
3. Kebuzon, in Deutschland nicht erhältlich
4. Sulfinpyrazon, in Deutschland nicht erhältlich
5. Mofebutazon, (Mofesal^®)
6. Azapropazon, in Deutschland nicht erhältlich

Diese Arzneistoffe erfahren aufgrund schwerer Nebenwirkungen (Agranulozytose) nur stark eingeschränkte Anwendung.

Nichtsaure antipyretische bzw. antiphlogistische antipyretische Analgetika

Die nichtsauren antipyretischen Analgetika verteilen sich im Gegensatz zu den sauren Analgetika weitgehend gleichmäßig im Organismus. Sie sind deshalb zur Therapie entzündungsunabhängiger Schmerzen (z. B. postoperative Zustände) gut geeignet. Beispiel ist Paracetamol.

Die bei den sauren Analgetika gefürchteten Nebenwirkungen auf die Niere (akutes und chronisches Nierenversagen) sind bei den nichtsauren Analgetika eher nicht zu erwarten.

Coxibe

Zu dieser Gruppe gehören:

1. Rofecoxib, (Vioxx^®), auf Grund von Herz- und Kreislaufschäden vom Markt genommen.
2. Celecoxib, (Celebrex^®)
3. Parecoxib, (Dynastat^®), in der Schweiz auf Grund von Herz- und Kreislaufschäden vom Markt genommen.
4. Valdecoxib, (Bextra^®), auf Grund von Herz- und Kreislaufschäden vom Markt genommen.
5. Etoricoxib, (Arcoxia^®)

Coxibe hemmen selektiv die Cyclooxygenase 2, sie werden deshalb auch COX-2-Blocker genannt. Mit der Hemmung der COX-2 wird die Synthese der Prostaglandine unterbunden, die im Sinne der Entzündungsantwort fungieren. Die Prostaglandine, die für den Magenschutz und die Blutplattchenaggregation verantwortlich sind werden weniger beeinflusst. Damit wäre das größte Problem der Langzeitanwendung von NSAR, die Entwicklung von Gastritis und Magenblutung, unterbunden.

Die Hoffnungen auf größte Nebenwirkungsfreiheit der Coxibe haben sich nicht erfüllt. Aus der Erfassung von unerwünschten Arneimittelwirkungen ergibt sich für die Coxibe eine Häufung von Hypertonie und Herzinfarkt bei langdauernder Einnahme. Ob es sich bei diesen Nebenwirkungen um einen Gruppeneffekt nur der Coxibe handelt oder eine Nebenwirkung aller NSAR, ist im Moment Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat daraus derweil folgende Empfehlungen abgeleitet:

• Coxibe sind bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen kontraindiziert,
• eine relative Kontraindikation besteht bei Patienten mit einem Lebensalter über 65 Jahre,
• die Anwendung ist zeitlich auf höchstens sechs Monate zu begrenzen,
• relative Kontraindikation besteht in der perioperativen Therapie,
• bei Patienten mit kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken sollte bis zur Konkretisierung der Kenntnisse auf NSAR mit Magenschutz oder Ähnliches ausgewichen werden.

Aminophenole

Paracetamol
Dosierung	1 g i. v. und oral für Erwachsene
Tageshöchstdosis	4 x 1 g i. v. und oral für Erwachsene
Indikation	postoperative Schmerztherapie, bei oraler Gabe fiebersenkend - besonders bei Kindern angewendet.
Wirkung	analgetisch, fiebersenkend,
Nebenwirkungen	Übelkeit, Erbrechen beschrieben
Kontraindikation	Leberfunktionsstörung; Zugelassen i. v. erst ab 33 kg Körpermasse, sonst als Saft; Allergie gegen die Substanz,

Zu dieser Gruppe gehört:

1. Paracetamol (Vivimed^®, Ben-u-ron^®)

Paracetamol hat zentrale Wirkungen im Sinne einer Stimmungsaufhellung. Außerdem gilt es als das nebenwirkungsärmste Analgetikum schlechthin (keine Nierenfunktionsstörung). Nur bei Überschreitung der Tageshöchstdosis von 4 g (über 150-250mg/kg KM) kann es zu Leberzellnekrosen und Leberkoma kommen. Bei Lebervorschädigung treten diese Effekte eher auf, weshalb es sich hier um eine Kontraindikation für den Einsatz von Paracetamol handelt.

Es ist in seiner intravenösen Form besonders gut zur postoperativen Schmerztherapie geeignet.

In der Kinderheilkunde hat es sich fest etabliert, allerdings eher aufgrund des Fehlens von Alternativen (nicht vorhandene antikonvulsive Effekte).

Pyrazolone

Zu dieser Gruppe gehört einer der ersten syntethischen Arzneistoffe, nämlich das 1883 von Ludwig Knorr synthetisierte Phenazon. Aminophenazon, als Weiterentwicklung von Phenazon darf aufgrund des kanzerogenen Metaboliten Dimethylnitrosamin nur noch veterinär verwendet werden und wird in Kombinationspräparaten seit 1977 durch Propyphenazon ersetzt. Ähnliche Struktur hat Ramifenazon. Ein Derivat, das als Salz verabreicht wird und dementsprechend wasserlöslich parenterale Applikation erlaubt ist Metamizol-Na (Novalgin^®). Außerdem besitzt Metamizol eine gute spasmolytische Aktivität auf die glatte Muskulatur. Ein zweites Pyrazolonderivat mit dieser Eigenschaft ist Piperylon.

Nach Gabe von Metamizol sind Agranulozytosen angeblich relativ häufig (1:1.000.000 bis 1:5.000). Aus diesem Grund ist die Substanz in den USA, England und anderen Ländern nicht mehr zugelassen. Die darüber publizierten Statistiken sind umstritten. Man geht heute davon aus, dass diese Nebenwirkung selten auftritt: etwa 1:100.000 bis 1:1.000.000 Anwendungen. In einigen Ländern wie z. B. der BRD ist Metamizol als Analgetikum weit verbreitet, da die Agranulozytose als selten und reversibel angesehen wird. Es wird wegen seiner guten Magenverträglichkeit, wegen seiner guten Wirksamkeit und wegen seines geringen Suchtpotentials geschätzt.

Praktiker empfehlen die häufige Kontrolle des Blutbildes bei Anwendung über mehrere Tage, sowie vor der Anwendung eine Aufklärung der Patienten über die genannten Nebenwirkungen.

Analgetisch wird Metamizol die gleiche Potenz wie Tramadol zugeschrieben, wobei dem Metamizol die subjektive Beeinträchtigung des Opioids fehlt.

Nichtopioide Analgetika ohne antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften

Zu dieser Gruppe gehört:

1. Flupirtin, (Katadolon^®)

Flupirtin hat neben einer mittelstarken bis starken analgetischen Wirkung - vergleichbar mit Tramadol - einen zentralen muskelentkrampfenden Effekt auf die Skelettmuskulatur. Die orale Einzeldosis beträgt 100 mg bis zu 4 mal täglich, eie Tageshöchstdosis 600 mg. Es wird bei akuten und chronischen Schmerzen eingesetzt z.B.:

• schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur
• Spannungskopfschmerzen
• Tumorschmerzen
• Dysmenorrhoe
• Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen und Verletzungen.

Als Nebenwirkungen treten Müdigkeit (10-25%) und Schwindel (5%) auf.

Quellen

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient weder der Selbstdiagnose noch wird dadurch eine Diagnose durch einen Arzt ersetzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!