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RNA-Impfstoff

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Ein RNA-Impfstoff (auch: RNS-Impfstoff) beziehungsweise mRNA-Impfstoff ist ein Impfstoff, der als Wirkmechanismus nur Teile des zu bekämpfenden Virus in Form von dessen Ribonukleinsäure (meistens eine Messenger-RNA, auch Boten-RNA bzw. mRNA genannt, sowie Nukleosid-modifizierte mRNA aus synthetischer Herstellung[1]) enthält. Diese Teile stellen den Bauplan für ein oder mehrere Virusproteine bereit. Durch die Verpackung der Erreger-Erbinformation in Lipid-Nanopartikel wird die Aufnahme der Impfstoff-RNA in die Zellen der geimpften Person erleichtert.[2] Nachdem diese in die Zellflüssigkeit einer Zelle des Patienten gelangt ist, setzt er eine Translation in Gang, welche das gewünschte Virus-Protein erzeugt. Es wird jedoch nur ein Bestandteil des zu bekämpfenden Virus gebildet, weshalb ausgeschlossen ist, dass auf diese Weis komplette vermehrungsfähige Viren entstehen können. Die neu gebildeten, ungefährlichen Virusproteine, bezeichnet als Antigene, werden anschließend dem Immunsystem des Impflings präsentiert, das dann eine schützende Immunantwort erzeugt. Das Immunsystem lernt auf diese weise im Verlauf der Immunreaktion, selektiv Zellen zu bekämpfen, die solche Antigene auf ihrer Zelloberfläche tragen, wie beispielsweise die Erregerviren, durch Viren infizierte Wirtszellen oder auch Tumorzellen[3], weil es bei einem späteren Kontakt der geimpften Person mit den Erregerviren (oder weiteren Tumorzellen) deren Antigene wiedererkennt und so das Virus beziehungsweise die Infektionskrankheit (oder die Tumorzellen) gezielt bekämpfen kann.[4] Der Patient wird also gegen diese Viren oder Tumorzellen immun, der RNA-Impfstoff selbst erzeugt jedoch keine Immunreaktion und wird nach kurzer Zeit in der Zelle wieder abgebaut.

RNA-Impfstoffe können gegen alle proteinbasierten Antigene entwickelt werden, da nach einer Impfung mit einem RNA-Impfstoff bei der Translation ein Protein nach der RNA-Vorlage gebildet wird. Die Proteine können beispielsweise von Viren, Bakterien oder Tumoren (Tumorantigen) abgeleitet sein.

Am 2. Dezember 2020 wurde während der COVID-19-Pandemie weltweit erstmals ein mRNA-Impfstoff durch eine staatliche Regulierungsbehörde zugelassen: Die britische Zulassungsbehörde MHRA verkündete eine Notzulassung für den SARS-CoV-2-Impfstoff Tozinameran, welcher von Biontech und Pfizer entwickelt wurde.[5] Dieser gilt nach aktueller Studienlage als sehr wirksam, sicher und gut verträglich.[6] Es folgten Zulassungen in weiteren Ländern (siehe zugelassene Impfstoffe).

Wirksamkeit und Sicherheit von RNA-Impfstoffen werden bereits seit mehreren Jahren in klinischen Studien am Menschen in anderen Anwendungsgebieten (verschiedenen Krebsarten, diverse Infektionskrankheiten) untersucht, ferner ist eine große Zahl präklinischer Daten verfügbar.[7][8][9][10][11]

Geschichte

Die Herstellung der RNA außerhalb eines Organismus (in vitro) mit anschließender Translation in einem Organismus (in vivo) wurde erstmals 1990 beschrieben.[12] Im Jahr 1994 wurde RNA erstmals zur Impfung bei Mäusen verwendet.[13] RNA-Impfstoffe werden sowohl gegen Pathogene als auch zur Verwendung als Krebsimpfstoff untersucht.[14] Tozinameran war der weltweit erste RNA-Impfstoff, der die Marktreife erreichte und zur Impfung von Menschen zugelassen wurde.[15][16]

Herstellung

Die Herstellung erfolgt meistens per In-vitro-Transkription. Um die RNA in die Zelle einzuschleusen, wird sie mit einem Transfektionsreagenz injiziert,[17] elektroporiert,[18] per Genkanone verabreicht[19] oder die Impfung erfolgt ex vivo mit anschließendem adoptivem Zelltransfer.[20] Als Transfektionsreagenz werden Lipide beziehungsweise Liposomen[21] (damit entstehen Lipid-Nanopartikel, LNP),[22][23] zellpenetrierende Peptide,[24] Proteine oder Polymere verwendet. Ebenso kommen Gold-Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 80 nm zum Einsatz (AuNPs).[23][17][25] Wegen der begrenzten Stabilität von mRNA in vivo und für eine bessere Aufnahme der RNA in Zellen sind diese Formulierungen notwendig.[26] Die Aufnahme der RNA in die Zelle erfolgt bei der Transfektion durch rezeptorvermittelte Endozytose.[27][28] Es gibt zumindest bei DNA (bei der die gleichen Methoden wie bei RNA angewendet werden und die über die gleichen Mechanismen von Zellen aufgenommen wird) allerdings nur eine schwache Korrelation zwischen der Aufnahme in Zellkultur und in vivo[29] und keine Korrelation zwischen der Aufnahme in Zellkultur und der Impfwirkung.[30] Das bedeutet, dass die Impfwirkung frühestens ab der Phase der präklinischen Studien abgeschätzt werden kann, da erst dann eine Impfwirkung gemessen werden kann.

Wirkungsweise

Wirkungsweise von der Endozytose bis zur Antigenpräsentation

Der Einsatz von RNA-Impfstoffen zur Immunisierung gegen virale Infektionskrankheiten bedeutet, dass nicht wie bei Totimpfstoffen nicht mehr reproduktionsfähige Krankheitserreger bzw. deren Bruchstücke in den Organismus eingebracht werden, sondern nur eine mRNA der Antigene mit einem Hilfsstoff, der die RNA in Zellen einbringt (Transfektionsreagenz). Wenn die mRNA-transfizierten Zellen vorübergehend diese Komponente des zu bekämpfenden Virus präsentieren, lernt die Immunabwehr der Geimpften, das Antigen spezifisch zu erkennen und im Falle einer tatsächlichen Infektion auch vor dem natürlichen Erreger zu schützen. In der Folge wird der Wirt (Mensch oder Tier) immun.

Nach der Herstellung des Antigens im Zytosol der Zelle (ribosomale Proteinbiosynthese der applizierten mRNA) erfolgt zunächst Zerlegung durch proteinabbauende Enzyme (Proteasen; hier konkret durch das Proteasom) und anschließend eine Präsentation der Epitope des Antigens auf einem dafür vorgesehenen Proteinkomplex der Zelloberfläche, dem Haupthistokompatibilitätskomplex MHC I (dies erzeugt eine zelluläre Immunantwort. Auf dem MHC II hingegen werden nur Antigene präsentiert, die durch Endozytose von außen aufgenommen worden sind; dies erzeugt eine humorale Immunantwort).[31] Wenn als Antigen ein Membranprotein verwendet wird, erfolgt zusätzlich eine Präsentation des Membranproteins auf der Zelloberfläche, wodurch Antikörper daran binden können.

Je langsamer eine mRNA in der Zelle abgebaut wird, desto häufiger kann sie translatiert werden und desto mehr Protein entsteht aus dieser mRNA-Vorlage. Die biologische Halbwertszeit der mRNA kann sehr verschieden sein und liegt zwischen Minuten (beispielsweise bei vielen regulatorischen Proteinen) und einigen Stunden.[32] Eine Cap-Struktur am 5'-Ende der mRNA und eine untranslatierte Region (UTR) jeweils am 5'- und 3'-Ende erhöht die biologische Halbwertszeit der mRNA, bevor sie durch zytosolische Exoribonukleasen abgebaut wird, wodurch mehr Antigen gebildet wird.[17] Außerdem kann die Struktur der mRNA durch den Einbau von ungewöhnlichen Nukleosiden so modifiziert werden, dass sie nicht von RNAsen abgebaut und deshalb nicht vom angeborenen Immunsystem erkannt wird. Eine derartige nukleosid-modifizierte mRNA (modRNA) wird zum Beispiel in den aktuell in Entwicklung befindlichen SARS-CoV-2-Impfstoffen verwendet.

Eine begrenzte Verlängerung der biologischen Halbwertszeit und somit eine Erhöhung der Antigenerzeugung wird durch replizierbare mRNA (self-amplifying mRNA, samRNA) erreicht, die für das Antigen und zusätzlich für eine RNA-Replikase codiert: also für ein Enzym, das diese RNA kopiert. Die samRNA fungiert als Sensor und Stimulator für ihre eigene Genexpression, die eine aktive Rolle bei der spezifischen positiven Rückkopplungsregulation der Genexpression spielt.[17][33][34] Dadurch kann die zur Impfung verwendete RNA-Menge bei gleicher Impfwirkung gemindert werden,[35] da 50 ng RNA für eine Impfwirkung als ausreichend beschrieben wurden.[19] Da samRNA deutlich größer als eine mRNA ist, die nur für das Antigen kodiert, dürfte der Mechanismus der Aufnahme in die Zelle ein anderer sein.[3] Zur Verstärkung der Immunantwort können Adjuvantien verwendet werden.[36] Sich selbst vervielfältigende RNA-Vakzine sind wirksamer, wenn sie in eine kationische ­Nanoemulsion (Emulsionen mit einem Tröpfchendurchmesser unterhalb von 100 Nanometern) basierend auf dem Adjuvans MF59 formuliert sind. Eine Wirkverstärkung bei mRNA lässt sich erreichen, indem die Moleküle mit ­TriMix zusammengebracht werden. TriMix ist eine proprietäre mRNA-Mischung, die für drei das Immunsystem aktivierende Proteine (CD40L, CD70 und caTLR-4)[37] codiert.

Hürden bei der Impfstoffentwicklung

Ein Problem bei der Entwicklung von RNA-Impfstoffen ist, dass die RNA über die Aktivierung der angeborenen Immunantwort eine übermäßige Immunreaktion auslösen kann.[17][38] Die Aktivierung der angeborenen Immunantwort erfolgt durch Bindung der RNA an Toll-like-Rezeptoren (darunter TLR 7[39]), RIG-I und Proteinkinase R.[40] Um eine übermäßige Immunreaktion gegen die RNA zu minimieren, sollen die mRNA-Impfstoffsequenzen diejenigen nachahmen, die von Säugetierzellen produziert werden.[41] Daneben kann eine Immunreaktion gegen die RNA durch modifizierte Nukleoside (Pseudouridin,[42] 5-Methylcytidin,[42] 2'-O-methylierte Nukleoside)[38][43][44] oder durch Codon-Optimierung und Verwendung bestimmter untranslatierter Regionen (einem Randbereich der mRNA, der nicht für das eigentliche Protein codiert)[40][45] gemindert werden, wodurch auch ein Abbau der RNA verlangsamt wird. Weiterhin können abgebrochene Transkripte und RNA-Interferenz, die zum vorzeitigen Abbau doppelsträngiger RNA führt, die Wirkdauer mindern.[17] Daher ist eine mehrstufige RNA-Reinigung notwendig.[17][46][45] Unerwünschte doppelsträngige RNA kann vergleichsweise kostengünstig durch Adsorption an Cellulose entfernt werden.[47] Bestimmte Aufreinigungstechniken etwa durch Fast Protein Liquid Chromatography (FPLC) steigern die Translation.

Extrazelluläre RNA ist als prokoagulatorischer und permeabilitätsteigernder Faktor bekannt. Eine gesteigerte Permeabilität von Endothelzellen kann zu Ödemen führen, und eine Anregung der Blutgerinnung birgt die Gefahr der Thrombenbildung.[48] Die von Letzterer ausgelösten Krankheitsbilder sind unter anderem der Infarkt, der ischämische Schlaganfall,[49] die Thrombose oder in deren Folge die Lungenembolie.

Vergleich mit anderen Impfstofftypen

Im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen werden RNA-Impfstoffe nicht in den Zellkern transportiert und sind nicht vom Import in den Zellkern und von der Transkription abhängig.[17] Es besteht im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen auch keine Gefahr einer Insertion in die genomische DNA[3] oder Hinweise auf Erbgutschädigungen, hierfür wären zwei zusätzliche Enzyme nötig, die in menschlichen Zellen nicht vorkommen.[50] Zudem wird aufgrund der vergleichsweise kurzen biologischen Halbwertszeit von RNA[51] ein dauerhafter Verbleib in der Zelle ausgeschlossen.[17] Im Gegensatz zu attenuierten (aus in ihrer Wirkung abgeschwächten Erregern bestehenden) Impfstoffen kann keine Reversion (Rückmutation) zu einem Pathogen auftreten, da nur einzelne Bestandteile eines Pathogens verwendet werden.[17] Des Weiteren können RNA-Impfstoffe vergleichsweise schnell in großen Mengen produziert werden und die Produktion gilt als relativ kostengünstig.[52][53]

Klinische Studien

COVID-19

→ Für eine Darstellung aller SARS-CoV-2-Impfstoff-Kandidaten, auch derjenigen, die keine RNA-Impfstoffe sind, siehe SARS-CoV-2-Impfstoffkandidaten.

Verschiedene RNA-Impfstoffe sind Impfstoffkandidaten bei der Entwicklung eines Coronavirusimpfstoffs, speziell seit Ende 2019 eines SARS-CoV-2-Impfstoffes. Als eine Herausforderung wird die Logistik für diese Art Impfstoffe angesehen, die teils tiefgekühlt bei Temperaturen unterhalb von −70 °C gelagert und transportiert werden müssen.[54][55]

BNT162

Am 22. April 2020 wurden vom Paul-Ehrlich-Institut und der Ethik-Kommission der Landesärztekammer Baden-Württemberg erstmals in Deutschland eine klinische Studie für einen solchen Impfstoff genehmigt, es handelt sich um den Kandidaten BNT162 der deutschen Biotech-Firma Biontech und ihres US-Partners Pfizer.[56][57] Die mRNA-Formate sind die Uridin-haltige mRNA (uRNA), nukleosid-modifizierte mRNA (modRNA) und selbstamplifizierende mRNA (saRNA) mit hoher Immunogenität.[58] Als mRNA-Transfektionsreagenz werden Lipidnanopartikel (LNPs) verwendet. Diese LNPs sind nach Injektion stabil und können zusammen mit der mRNA in Zellen eindringen.[59] Sie erzeugen eine starke Antikörperantwort und starke T-Zell-Antwort (CD8, CD4).

Phase-I-Studie

Am 29. April 2020 begann die klinische Prüfung mit einer Phase-I-Studie bei Biontech. Von 20 Impfstoffvarianten wurden die vier meistversprechenden Kandidaten ausgesucht. Sie tragen die Unterbezeichnungen a1, b1, b2, c2. Sie sollten weiter an Studienteilnehmern getestet werden – auch an Risikopatienten. Vorgesehen waren die Altersgruppen 18 bis 55 Jahre, 65 bis 85 Jahre und 18 bis 85 Jahre. Geplant waren die Phasen wie folgt; Phase I: Identifizierung der bevorzugten Impfstoffkandidaten, Dosisstufe (n), Anzahl der Dosen und Verabreichungsplan (wobei die ersten 15 Teilnehmer bei jeder Dosisstufe jedes Impfstoffkandidaten eine Sentinel-Kohorte umfassen); Phase II: eine erweiterte Kohortenstufe; und Phase III; ein Endkandidat-/Dosis-Großstadium.[60]

BNT162b1

Im Juli 2020 wurden die vorläufigen klinischen Daten für den Kandidaten für die nukleosid-modifizierte Messenger-RNA (modRNA) mit der Bezeichnung BNT162b1, der ein optimiertes Antigen der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsdomäne (RBD) codiert, auf einem Online-Preprint-Server veröffentlicht.[61]

BNT162b2

Eine weitere Variante, BNT162b2, wurde nach vielversprechenden Ergebnissen für die weitere Überprüfung mit Phase-II- und Phase-III-Studien ausgewählt. Nach Abschluss der Studien im November 2020 wurde eine Wirksamkeit von 95 % ermittelt.[62] Anfang Dezember genehmigte die britische Arzneimittelbehörde MHRA die Lieferung des Vakzins, für dessen Wirkstoff der internationale Freiname Tozinameran vorgeschlagen wurde, zur Notfallversorgung („temporäre Notfallzulassung“); es folgten weitere Notfall- bzw. vorläufige Zulassungen in anderen Ländern, unter anderem Kanada und den USA. In der EU erfolgte am 21. Dezember eine bedingte Marktzulassung unter dem Handelsnamen Comirnaty. In zahlreichen weiteren Ländern befindet sich der Impfstoff im Zulassungsprozess (siehe Tozinameran: Zulassung).

mRNA-1273

mRNA-1273 ist ein Impfstoff der Firma Moderna. Eine Phase-3-Studie mit 30.000 Probanden und Dosierungen zwischen 25 µg und 100 µg wird seit 27. Juli 2020 in den USA durchgeführt.[63] In der EU wurde am 6. Januar 2021 die Zulassung erteilt.[64]

CVnCoV

CVnCoV ist ein Impfstoffkandidat von Curevac, der seit Mitte Dezember 2020 in einer kombinierten Phase-2b/3-Studie mit voraussichtlich 36.500 Probanden erprobt wird.[65][66]

COVAC1

Das Imperial College London begann im Juni 2020 mit der Studie zu einer Lipidnanopartikelformulierung (lipid nanoparticle, LNP) von selbstamplifizierender RNA (saRNA) (LNP-nCoVsaRNA)[67] die unter der Bezeichnung COVAC1 läuft. Unterstützt wird die Studie unter anderem vom Medical Research Council und dem National Institute for Health Research.

Weitere Impfstoffe

Weiterhin werden RNA-Impfstoffe in klinischen Studien zur Verwendung als Krebsimpfstoff[68][69][39][70] sowie als Influenzaimpfstoff[71] und als Tollwutimpfstoff (CV7201) untersucht.[72]

Influenza-Impfstoff

Influenzaimpfstoffe aus mRNA werden in der Europäischen Union beispielsweise durch CORDIS, einem Forschungs- und Entwicklungsinformationsdienst der Europäischen Gemeinschaft,[73] und durch das UniVax-Projekt, mit elf Einrichtungen aus sieben EU-Staaten, unterstützt.[74] Über RNA-Impfstoffe soll einerseits bewirkt werden, dass das Influenzavirus im Körper der geimpften Personen keine vermehrungsfähigen Abkömmlinge mehr produziert. Zum andern soll das Immunsystem auf zukünftige Varianten des Influenzavirus besser vorbereitet werden.[75]

Tollwut-Impfstoff

Eines der neuen Konzepte für eine Tollwut-Impfung ist die Verwendung von mRNA bei der Codierung des Haupt-Tollwutvirus-Antigens, des Hüllglykoproteins (RABV-G). Präklinische Studien mit RABV-G-mRNA, die in Lipidnanopartikeln eingekapselt war, zeigen eine verbesserte Reaktion sowohl bei Mäusen als auch bei nichtmenschlichen Primaten. Die Ergebnisse werden derzeit in klinischen Studien am Menschen weiterverfolgt.[76]

Krebs-Impfstoff

Die Entwicklung von auf stabilisierter RNA-basierten Impfstoffen zur klinischen Anwendung bei Krebserkrankungen befindet sich derzeit in den frühen Phasen der klinischen Prüfung. Ausgehend von einem Produktionsplasmid wird hierzu mittels rekombinanter RNA-Polymerasen die mRNA transkribiert und anschließend in einem mehrstufigen Aufreinigungsprozess von der DNA-Matrize, von fehlerhaften, zu kurzen und zu langen Transkripten sowie Nukleotiden getrennt. Der Beweis für das Potenzial dieser neuartigen Wirkstoffe für die Bekämpfung derzeit nicht therapierbarer Krebserkrankungen beim Menschen muss noch erbracht werden.[77]

Präklinische Studien zu Infektionskrankheiten

Humanbereich

mRNA ist zudem für eine therapeutische Verwendung denkbar. Eine Tierversuchsstudie zeigte, dass die Verabreichung von nanoverkapselter mRNA, die für Teile eines breit neutralisierenden Anti-HIV-Antikörpers kodiert, humanisierte Mäuse gegenüber einer HIV-Exposition schützte. Die Daten legen nahe, dass die Verwendung von nukleosid-modifizierter mRNA für die passive Immuntherapie gegen HIV, Cytomegalovirus (CMV), humanes Papilomvirus (HPV) usw. erweitert werden könne.[78]

Veterinärbereich

mRNA-Impfstoffe können auch im Veterinärbereich infrage kommen, um Infektionskrankheiten bei Tieren zu verhindern. Es konnte gezeigt werden, dass die Immunisierung mit in vitro transkribierter mRNA bei Mäusen einen Schutz gegen das Maul-und-Klauenseuche-Virus induzierte. Ein selbstamplifizierender mRNA-Impfstoff, der für das Rabiesvirus-Glykoprotein kodiert, induzierte bei Mäusen eine Immunantwort und ist möglicherweise zur Vorbeugung von Tollwut bei Hunden einsetzbar. Ein verkapselter modifizierter mRNA-Impfstoff, der für prM- und E-Gene des Hirschzecken-Powassan-Virus (POWV) kodiert, induzierte eine humorale Immunantwort nicht nur gegen POWV-Stämme, sondern auch gegen das verwandte Langat-Virus.[78]

mRNA-Impfstoffe sind moderne biomedizinische Arzneimittel, die in der EU und dem Europäischen Wirtschaftsraum nur gemeinsam in einem zentralisierten Verfahren, koordiniert durch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA (European Medicines Agency), durch die Europäische Kommission zugelassen werden können. Zwei Mitgliedstaaten werden im Rahmen eines solchen Verfahrens mit der federführenden Bearbeitung beauftragt.[79]

Literatur

  • Norbert Pardi et al.: mRNA vaccines - a new era in vaccinology. In: Nature Reviews Drug Discovery. Band 17, Nr. 4, April 2018, S. 261–279, doi:10.1038/nrd.2017.243.

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ Nicole Schuster: mRNA-Vakzine - Impfen mit Genen. In: Pharmazeutische Zeitung. Ausgabe 21/ 2018; und Auf: pharmazeutische-zeitung.de; abgerufen am 4. Februar 2021.
  2. ↑ Paul-Ehrlich-Institut: Wie funktionieren mRNA-Impfstoffe und was sind ihre Vorteile?. Auf: pei.de vom 30. Juli 2020; zuletzt abgerufen am 4. Februar 2021
  3. ↑ a b c Rein Verbeke, Ine Lentacker, Stefaan C. De Smedt, Heleen Dewitte: Three decades of messenger RNA vaccine development. In: Nano Today. Nr. 28, 2019, S. 100766, doi:10.1016/j.nantod.2019.100766.
  4. ↑ Paul-Ehrlich-Institut: Mit welchen Technologien werden humane Virus-Impfstoffe entwickelt? Abschnitt: RNA/DNA-Impfstoffe. Auf: pei.de vom 30. Juli 2020; zuletzt abgerufen am 4. Februar 2021
  5. ↑ Kampf gegen Infektionskrankheiten: Erster mRNA-Impfstoff: Diese Technologie könnte Covid-19 besiegen – und nicht nur das. Abgerufen am 2. Dezember 2020.
  6. ↑ Fernando P. Polack et al.: Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. In: The New England Journal of Medicine. Dezember 2020, doi:10.1056/NEJMoa2034577.
  7. ↑ Ugur Sahin et al.: Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. In: Nature. Band 547, Nr. 7662, Juli 2017, S. 222–226, doi:10.1038/nature23003.
  8. ↑ Martin Alberer et al.: Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial. In: The Lancet. Band 390, Nr. 10101, Juli 2017, S. 1511–1520, doi:10.1016/S0140-6736(17)31665-3.
  9. ↑ Norbert Pardi et al.: Recent advances in mRNA vaccine technology. In: Current Opinion in Immunology. Band 65, August 2020, S. 14–20, doi:10.1016/j.coi.2020.01.008.
  10. ↑ Norbert Pardi et al.: mRNA vaccines – a new era in vaccinology. In: Nature Reviews Drug Discovery. Band 17, April 2018, S. 261–279, doi:10.1038/nrd.2017.243.
  11. ↑ Oliver Klein und Katja Belousova: Impfstoffe: Warum es keine Langzeit-Nebenwirkungen gibt. In: ZDF. 6. Januar 2021, abgerufen am 14. Januar 2021.
  12. ↑ J. A. Wolff et al.: Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. In: Science. Band 247, Nummer 4949 Pt 1, März 1990, S. 1465–1468, doi:10.1126/science.1690918, PMID 1690918.
  13. ↑ X. Zhou, et al.: Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine. In: Vaccine. Band 12, Nummer 16, Dezember 1994, S. 1510–1514, doi:10.1016/0264-410x(94)90074-4, PMID 7879415.
  14. ↑ M. A. McNamara et al.: RNA-Based Vaccines in Cancer Immunotherapy. In: Journal of immunology research. Band 2015, 2015, S. 794528, doi:10.1155/2015/794528, PMID 26665011, PMC 4668311 (freier Volltext).
  15. ↑ FAQ - Häufig gestellte Fragen. Paul-Ehrlich-Institut, 17. Dezember 2020, abgerufen am 20. Dezember 2020 (unter „Sind bereits humane mRNA-Impfstoffe zugelassen?“): „Für mehrere Kandidaten, insbesondere therapeutische Impfstoffe gegen Krebserkrankungen, laufen klinische Prüfungen. Bislang ist aber kein humaner mRNA-Impfstoff zugelassen.“
  16. ↑ COVID-19-Impfstoff von BioNTech/Pfizer: BNT162b2. In: arznei-telegramm. 18. Dezember 2020, S. 92–102, 92, abgerufen am 20. Dezember 2020 (Ausgabe 12/2020).
  17. ↑ a b c d e f g h i j C. Poveda, A. B. Biter, M. E. Bottazzi, U. Strych: Establishing Preferred Product Characterization for the Evaluation of RNA Vaccine Antigens. In: Vaccines. Band 7, Nummer 4, September 2019, S. , doi:10.3390/vaccines7040131, PMID 31569760, PMC 6963847 (freier Volltext).
  18. ↑ K. E. Broderick, L. M. Humeau: Electroporation-enhanced delivery of nucleic acid vaccines. In: Expert review of vaccines. Band 14, Nummer 2, Februar 2015, S. 195–204, doi:10.1586/14760584.2015.990890, PMID 25487734.
  19. ↑ a b N. Pardi, M. J. Hogan, F. W. Porter, D. Weissman: mRNA vaccines – a new era in vaccinology. In: Nature reviews. Drug discovery. Band 17, Nummer 4, 04 2018, S. 261–279, doi:10.1038/nrd.2017.243, PMID 29326426, PMC 5906799 (freier Volltext).
  20. ↑ D. Benteyn, C. Heirman, A. Bonehill, K. Thielemans, K. Breckpot: mRNA-based dendritic cell vaccines. In: Expert review of vaccines. Band 14, Nummer 2, Februar 2015, S. 161–176, doi:10.1586/14760584.2014.957684, PMID 25196947.
  21. ↑ Günther Strobl: Schlüsselrolle für österreichische Firma Polymun Scientific bei Covid-Vakzin, derstandard.at vom 12. November 2020, abgerufen am 12. November 2020.
  22. ↑ A. M. Reichmuth, M. A. Oberli, A. Jaklenec, R. Langer, D. Blankschtein: mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles. In: Therapeutic delivery. Band 7, Nummer 5, 2016, S. 319–334, doi:10.4155/tde-2016-0006, PMID 27075952, PMC 5439223 (freier Volltext).
  23. ↑ a b Gómez-Aguado, Rodríguez-Castejón, Vicente-Pascual, Rodríguez-Gascón, Ángeles Solinís, Pozo-Rodríguez: Nanomedicines to Deliver mRNA: State of the Art and Future Perspectives In: Nanomaterials. 20 Februar 2020, doi:10.3390/nano10020364.
  24. ↑ V. K. Udhayakumar, A. De Beuckelaer, J. McCaffrey et al.: Arginine-Rich Peptide-Based mRNA Nanocomplexes Efficiently Instigate Cytotoxic T Cell Immunity Dependent on the Amphipathic Organization of the Peptide. In: Advanced healthcare materials. Band 6, Nummer 13, Juli 2017, S. , doi:10.1002/adhm.201601412, PMID 28436620.
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  26. ↑ S. Sohail Ahmed, Ronald W. Ellis, Rino Rappuoli: Technologies for Making New Vaccines. In: Stanley A. Plotkin et al. (Hrsg.): Plotkin's Vaccines. 7. Auflage. Elsevier, Philadelphia 2017, ISBN 978-0-323-35761-6, S. 1297, doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00066-3 (elsevier.com).
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  28. ↑ C. Lorenz, M. Fotin-Mleczek, G. Roth, C. Becker, T. C. Dam, W. P. Verdurmen, R. Brock, J. Probst, T. Schlake: Protein expression from exogenous mRNA: uptake by receptor-mediated endocytosis and trafficking via the lysosomal pathway. In: RNA biology. Band 8, Nummer 4, 2011 Jul-Aug, S. 627–636, doi:10.4161/rna.8.4.15394, PMID 21654214.
  29. ↑ K. Paunovska, C. D. Sago, C. M. Monaco, W. H. Hudson et al.: A Direct Comparison of in Vitro and in Vivo Nucleic Acid Delivery Mediated by Hundreds of Nanoparticles Reveals a Weak Correlation. In: Nano letters. Band 18, Nummer 3, 03 2018, S. 2148–2157, doi:10.1021/acs.nanolett.8b00432, PMID 29489381, PMC 6054134 (freier Volltext).
  30. ↑ S. E. McNeil, A. Vangala, V. W. Bramwell, P. J. Hanson, Y. Perrie: Lipoplexes formulation and optimisation: in vitro transfection studies reveal no correlation with in vivo vaccination studies. In: Current Drug Delivery . 2010, Band 7, Nr. 2, S. 175–187, PMID 20158478.
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