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Impfstoff

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Polioimpfstoff als Schluckimpfung

Ein Impfstoff, auch die Vakzine oder das Vakzin genannt (lat. vaccinus „von Kühen stammend“; siehe Vakzination), ist ein biologisch oder gentechnisch hergestelltes Antigen, meist bestehend aus Protein- oder Erbgutbruchstücken oder abgetöteten bzw. abgeschwächten Erregern. Ein Impfstoff kann sowohl aus einem Antigen eines einzigen Erregers wie auch aus einer Mischung mehrerer Antigene verschiedener Erreger oder Erregerstämme und eventuell weiterer Zusatzstoffe bestehen. Der Impfstoff dient im Rahmen einer Impfung zur spezifischen Aktivierung des Immunsystems hinsichtlich eines bestimmten Erregers bzw. einer Erregergruppe.

Dazu wird die Reaktion des Immunsystems ausgenutzt, bei Vorhandensein von Erregern bzw. deren spezifischen Teilen (z. B. Oberflächenproteine als Antigene) eine Immunantwort zu provozieren. Diese führt zur Ausbildung von Antikörpern und spezialisierten T-Helferzellen, die dann einen lange anhaltenden Schutz vor der jeweiligen Krankheit bieten, der je nach Erreger zwischen einigen Jahren und lebenslang anhalten kann.

Geschichte

Jonas Salk im Jahr 1955 mit zwei Zellkulturflaschen zur Polioimpfstoffherstellung.

Die Pocken waren die erste Krankheit, bei der versucht wurde, Individuen durch absichtliche Infektion mit anderen Erregern zu immunisieren (Variolation). Es wird angenommen, dass diese Versuche entweder in Indien oder China bereits um 1000 v. Chr. begannen.[1] Chinesische Ärzte wählten zur Gewinnung des Impfstoffs Personen mit leichtem Krankheitsverlauf aus und entfernten Krustenstücke der Pocken dieser Infizierten. Die Stücke wurden zu einem Pulver zermahlen und in die Nase der zu impfenden Person eingeführt.

Lady Mary Wortley Montagu berichtete 1718, dass die Türken im Osmanischen Reich sich in ähnlicher Weise den Körperflüssigkeiten von leicht Infizierten aussetzten, und wendete diese Methode bei ihren eigenen Kindern an. Spätestens in den Jahren ab 1770 beobachteten sechs Personen, darunter Sevel, Jensen, Jesty (1774), Rendall und Plett (1791),[2] dass Melkerinnen gegen Menschenpocken immun geworden waren, nachdem sie die vergleichsweise harmlosen Kuhpocken überstanden hatten. Sie impften daraufhin im Familien- und Bekanntenkreis erfolgreich mit der Kuhpockenlymphe.

Der englische Landarzt Edward Jenner erfuhr von Ärzten, mit denen er in Kontakt stand, dass Personen anscheinend nicht auf eine Pocken-Variolation ansprachen, wenn sie vorher an Kuhpocken erkrankt waren.[3] Jenner stellte daher die Hypothese auf, dass eine Inokulation mit Kuhpocken dieselbe Immunität ermögliche wie eine durchstandene Erkrankung an Kuhpocken und daher Schutz vor den Pocken böte. Jenner entnahm infektiöse Flüssigkeiten von der Hand der mit Kuhpocken infizierten Magd Sarah Nelmes und führte diese durch Injektion oder Kratzen in den Arm des acht Jahre alten, gesunden James Phipps ein. James entwickelte Symptome einer Kuhpocken-Infektion, von der er vollständig genas. 48 Tage später führte Jenner eine zu dieser Zeit etablierte Pocken-Variolation durch. Der Junge entwickelte keine Pockensymptome.

Attenuierter Lebendimpfstoff

Solche Lebendimpfstoffe enthalten abgeschwächte (attenuierte) Viren oder Bakterien, die sich meistens noch vermehren können (nicht aber beim MVA-Virus) und eine Immunantwort auslösen, in der Regel jedoch keine Erkrankung. Ein attenuierter Lebendimpfstoff ist in der Regel deutlich wirksamer als ein Totimpfstoff. In seltenen Fällen kann es nach der Anwendung eines solchen Impfstoffes bei der möglichen Vermehrung der Erreger zu einer Mutation (Reversion) in Richtung der nicht abgeschwächten Ausgangsform kommen, durch die dann doch die Erkrankung eintreten kann. Beispiele für attenuierte Impfstoffe sind die in Europa aufgegebene, orale Polio-Schluckimpfung (OPV), welche sehr selten die Impfpoliomyelitis ausgelöst hat, der MMR(V)-Impfstoff, der damalige Pockenimpfstoff, der Bacillus Calmette-Guérin sowie Impfstoffe gegen Gelbfieber. Zur Typhus-Impfung stehen sowohl Lebend- als auch Totimpfstoffe zur Verfügung. Die Attenuierung erfolgt meistens durch serielle Infektionen von artfremden Zellkulturen, embryonierten Hühnereiern oder Versuchstieren, bei dem sich der jeweilige Erreger an die neue Wirtsspezies anpasst und dabei oftmals gleichzeitig Anpassungen an die Art des Geimpften verliert, was sich in einer Verringerung der Pathogenität äußert.

Manche Lebendimpfstoffe werden durch weitere Methoden behandelt. Kälteadaptierte Stämme können sich nur bei Temperaturen um 25 °C vermehren, was die Viren auf die oberen Atemwege beschränkt. Bei temperatursensitiven Stämmen ist die Replikation auf einen Temperaturbereich von 38–39 °C beschränkt und es kommt auch hier nicht zum Befall der unteren Atemwege.

Totimpfstoff

Totimpfstoffe enthalten inaktivierte oder abgetötete Viren oder Bakterien oder Bestandteile von Viren, Bakterien oder Giftstoffen. Diese können sich im Körper nicht mehr weitervermehren oder ihn vergiften, wie es das Tetanospasmin könnte, aber sie lösen ebenfalls eine Abwehrreaktion (Immunreaktion) aus. Beispiele sind die Toxoidimpfstoffe und Impfstoffe gegen Influenza (Influenzaimpfstoff), Cholera, Beulenpest, Hepatitis A oder Hepatitis B (Hepatitis-B-Impfstoff).

Totimpfstoffe werden unterschieden in:

Totimpfstoffe bedürfen immunstimulierender Adjuvanzien, meistens Alumiuniumadjuvanzien.

Vor- und Nachteile der Lebend- und Totimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sind meist etwas einfacher zu gewinnen als Totimpfstoffe, beide lösen lang anhaltende bis lebenslange humorale Immunantworten aus, Lebendimpfstoffe auch eine zelluläre Immunantwort.[4] Allerdings sind Lebendimpfstoffe etwas schlechter verträglich und bergen das – sehr geringe – Risiko einer Rückmutation in Krankheitserreger und damit der Auslösung einer (meist abgeschwächten) Form der Erkrankung, gegen die sie ursprünglich schützen sollten.

Daher sollte nach aktuellen Empfehlungen des in Deutschland dafür zuständigen Robert Koch-Instituts eine Schwangerschaft mindestens einen Monat nach Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.[5] Dagegen können fällige Impfungen mit Totimpfstoffen den werdenden Müttern im zweiten und dritten Drittel der Schwangerschaft bedenkenlos verabreicht werden; im ersten Drittel sollten zum Ausschluss jeglichen Risikos für das Kind dagegen nur diejenigen Totstoff-Impfungen vorgenommen werden, die individuell dringend indiziert sind. In der anschließenden Stillzeit sind Impfungen (außer gegen Gelbfieber) generell ohne Beschränkungen möglich.[5] Bei der Lebendimpfung mit dem Rotavirusimpfstoff sollte eine Stunde nach und vor dem Impfen nicht gestillt werden, um die Wirkung zu optimieren.

Unterschiedliche Lebendimpfstoffe können ohne Weiteres gleichzeitig (simultan) verabreicht werden. Bei nicht gleichzeitiger Impfung soll der Abstand zwischen zwei Lebendimpfungen allerdings mindestens vier Wochen betragen. Totimpfstoffe oder eine Kombination mit ihnen betrifft dies nicht.

Weitere Impfstofftypen

Eine Reihe weiterer, teilweise experimenteller Techniken werden im Zuge eines Impfstoffdesigns verwendet:

  • Konjugierte Impfstoffe: einige Bakterien verfügen über Polysaccharid-Außenhüllen, die nur schwache Immunantworten provozieren. Durch Verbindung dieser Außenhüllen mit Proteinen (wie Toxinen) kann das Immunsystem dazu gebracht werden, die Polysaccharide wie Proteinantigene zu erkennen.
  • Anstatt vollständiger attenuierter oder inaktiver Erreger kann auch durch Fragmente (also Teilstücke) eine Immunantwort provoziert werden.
  • Rekombinante Viraler Vektor: Durch Kombination der Physiologie eines Mikroorganismus mit der DNA eines anderen kann eine Immunität gegen Erreger mit komplexen Infektionsprozessen geschaffen werden.
  • DNA-Impfung: In den letzten Jahren entstand eine experimentelle Form der Impfung, die auf der DNA des Agens basiert und per Injektion, Impfpflaster oder Genkanone angewendet wird. Hierbei wird virale oder bakterielle DNA in den Wirtsorganismus eingebracht und vor Ort exprimiert. Hierdurch wird sowohl eine humorale als auch eine zelluläre Immunreaktion bewirkt. Dabei entfallen nach bisherigem Stand der Forschungen die Nebenwirkungen der üblichen Impfmethoden. Theoretische Risiken sind allerdings die Integration der fremden DNA in das Genom und die Möglichkeit einer Antikörperantwort auf das DNA-Molekül selbst.
  • RNA-Impfstoff: Ähnlich der DNA-Impfung wird genetischer Code verwendet, aber in Form von stabilisierter mRNA des jeweiligen Antigens.[6] Es gibt hierbei nicht selbstreplizierende und selbstamplifizierende mRNA-Impfstoffe (RNA Replikon).[7] Vorteile der Methode sind das im Vergleich zur DNA bessere Sicherheitsprofil, da eine dauerhafte Integration ins Erbgut ausgeschlossen ist und spezifische Antikörperantworten auf RNA-Moleküle nicht vorkommen. Ein weiterer Vorteil der stabilisierten mRNA ist die genaue Dosierbarkeit.[8] mRNA-Impfstoffe können ggf. intranasal verabreicht werden, müssen also nicht gespritzt werden.[9] Verschiedene Methoden zur Intensivierung der Immunantwort wurden bereits erprobt, beispielsweise die Komplexierung mit Protamin. Einsatzgebiete bisher waren vor allem die Krebstherapie und die Infektionsprophylaxe.[10]
  • Mit Effektor-Gedächtnis-T-Zell-Vakzinen (engl. effector memory T-cell vaccines[11]) – nicht zu verwechseln mit der T-Zell-Vakzinierung – wird eine zelluläre Immunantwort induziert. Ziel dieser meist auf kurzen Peptiden basierenden Impfstoffe ist dabei die Generierung von cytotoxischen T-Zellen, von denen ein kleiner Teil (weniger als 5 %) nach der Vakzinierung als T-Gedächtniszellen im Organismus verbleiben. Bevorzugte Aufenthaltsorte der Gedächtniszellen sind dabei das Knochenmark, sowie nicht-lymphatisches und lymphatisches[12] Gewebe.[13] Effektor-T-Gedächtniszellen können noch Jahrzehnte nach der Vakzinierung innerhalb von wenigen Stunden nach einem erneuten Kontakt mit dem gleichen Antigen eine Immunantwort auslösen und so ggf. eine ausreichende Schutzwirkung entfalten.[14] Die Schutzwirkung der Gedächtniszellen kann über viele Jahre anhalten.[15][16] Entsprechende Impfstoffe, beispielsweise gegen das HI-Virus[11] oder das Humane Cytomegalievirus[17], befinden sich noch in der Entwicklung.

Impfstoffe nach Anwendungsgebieten

Impfstoffe gegen Infektionen mit Viren sind z. B. Adenovirusimpfstoffe, Dengue-Virus-Impfstoffe, Hepatitis-B-Impfstoffe, Hepatitis-A-Impfstoffe, FSME-Impfstoffe, Gelbfieberimpfstoffe, Influenzaimpfstoffe, Japanische-Enzephalitis-Impfstoffe, Masernimpfstoffe, der MMR-Impfstoff, der MMRV-Impfstoff, Mumpsimpfstoffe, Pockenimpfstoffe wie das Modified-Vaccinia-Ankara-Virus, Polioimpfstoffe, Rotavirusimpfstoffe, Rötelnimpfstoffe und Tollwutimpfstoffe. HPV-Impfstoffe dienen der Prävention vor durch humane Papillomviren verursachten Erkrankungen, darunter auch Krebserkrankungen.

Impfstoffe gegen Infektionen mit Bakterien umfassen Anthraximpfstoffe, den Bacillus Calmette-Guérin, Choleraimpfstoffe, DTP-Impfstoffe, Hib-Impfstoffe, Typhusimpfstoffe, Diphtherieimpfstoffe, Fleckfieberimpfstoffe, Tetanusimpfstoffe, Meningitisimpfstoffe, Pertussisimpfstoffe, Pestimpfstoffe und Pneumococcusimpfstoffe.

Impfstoffe – gegen verschiedenen Erregertypen – können auch in einem Fertigpräparat kombiniert vorliegen. Der hexavalente Impfstoff etwa beugt sowohl durch bestimmte Bakterien (Diphtherieerreger, Tetanuserreger, Keuchhustenerreger) als auch durch bestimmte Viren (Poliovirus, HBV, HiB) ausgelösten Erkrankungen vor.

Therapeutische Krebsimpfstoffe sind beispielsweise Sipuleucel-T und Tecemotid.

Experimentelle Impfstoffe

Experimentelle Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten umfassen Zytomegalievirusimpfstoffe, Epstein-Barr-Virus-Impfstoffe, Hantavirusimpfstoffe, die HIV-Impfstoffe wie Remune und Ebola-Impfstoffe wie CAd3-ZEBOV und VSV-EBOV, Hepatitis-C-Impfstoffe, Malariaimpfstoffe und Coronavirusimpfstoffe. Impfstoffe gegen Parasiten sind in der Entwicklung, z. B. Hakenwurmimpfstoffe, Schistosomiasisimpfstoffe und Trypanosomiasisimpfstoffe. Experimentelle Karies-Impfstoffe gegen Streptococcus mutans werden untersucht. Die Impfstoffe TA-CD und TA-NIC sind gegen niedermolekulare Verbindungen wie Kokain bzw. Nicotin gerichtet.

Verabreichungsformen

Die meisten Impfstoffe werden intramuskulär oder subkutan injiziert. Bei der intramuskulären Injektion wird ein größerer Muskel gewählt, der das Volumen des Impfstoffs besser aufnehmen kann. Für Lebendimpfstoffe eignen sich teilweise auch weniger invasive Verabreichungsformen, da sie sich im Geimpften replizieren bzw. repliziert werden, z. B. Tropfen für die Schleimhäute oder Aerosol-Inhalatoren. Als Polioimpfstoff war eine Schluckimpfung zugelassen. Der Pockenimpfstoff wird dagegen mit einer Bifurkationsnadel in die Haut eingeritzt. Experimentelle Applikationsformen umfassen unter anderem Impfpflaster, Genkanonen, Elektroporation, essbare transgene Pflanzen, fliegende Spritzen und Mikronadelanordnungen.

Im Bereich der Nutztierimpfung ist die nadellose, intradermale Impfung mittels Hochdruckimpfpistole etabliert.[18]

Wirtschaftliche Bedeutung

Größte Impfstoffhersteller (2017)[19]
Hersteller Marktanteil
Sanofi 20,8 %
GlaxoSmithKline 24 %
Pfizer 21,7 %
CSL 3 %
MSD 23,6 %
Sonstige 6,9 %

Die Impfstoffherstellung ist angesichts der Komplexität und der höheren Kosten unattraktiver als die Herstellung konventioneller Arzneimittel.[20] Die Herstellung kann zwischen Monaten bis zu zwei Jahren dauern, die aufwendige Chargenprüfung stellt ein monetäres Risiko dar.[21] Auch aufgrund wirtschaftlicher Erwägungen ist die Zahl der Impfstoffhersteller weltweit zurückgegangen.[22] Mehrfachimpfstoffe sind preislich günstiger als die korrespondierenden Einzelimpfstoffe.[23] Der Anteil der Impfstoffkosten an den Leistungsausgaben der gesetzlichen Krankenversicherungen in Deutschland beträgt etwa 0,6 %, gegenüber Arzneimittelkosten etwa 3,6 %.[24]

Die Impfstoffherstellung erlebte angesichts der Bedrohung durch Erreger, wie beispielsweise Vogelgrippe „H5N1“ und Schweinegrippe „H1N1“, sowie im Veterinärbereich die Blauzungenkrankheit und das Schmallenberg-Virus weltweit einen wirtschaftlichen Aufschwung.[25] So wurden 2001 weltweit 6,9 Milliarden $ umgesetzt. 2009 waren es rund 25 Milliarden $ und für 2015 wird der weltweite Umsatz in der Impfstoffherstellung auf 56–64 Milliarden $ geschätzt.[26]

Weitere Impfstoffhersteller sind unter anderem IDT Biologika. Impfstoff-Hersteller aus Schwellenländern sind z. B. Panacea Biotec, Instituto Butantan, Bio-Manguinhos, Shanghai Pharma, Bharat Biotech, Poonawalla Group (Serum Institute of India), biofarma, Sinovac (China)[27] und Sinopharm.

Gemessen an der Menge des hergestellten Impfstoffes ist Europa mit 76 %, gefolgt von Nordamerika mit 13 %, führend.[28]

Rechtliche Stellung

In Deutschland zählen Impfstoffe zu den Arzneimitteln gemäß AMG:

„Impfstoffe sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die Antigene oder rekombinante Nukleinsäuren enthalten und die dazu bestimmt sind, bei Mensch oder Tier zur Erzeugung von spezifischen Abwehr- und Schutzstoffen angewendet zu werden und, soweit sie rekombinante Nukleinsäuren enthalten, ausschließlich zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten bestimmt sind.“

– AMG § 4 Sonstige Begriffsbestimmungen[29]

Damit unterliegt die Zulassung den im AMG beschriebenen allgemeinen Regeln, was über klinische Prüfungen realisiert wird.[30] Der Arzt hat die Verantwortung zu entscheiden, welcher Impfstoff verwendet wird.

Auch in Österreich unterliegen Impfstoffe den Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes und müssen infolgedessen wie andere Medikamente vor Gebrauch zugelassen werden.[31]

Commons: Impfstoff – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Wiktionary: Impfstoff – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen
  • BZgA: Impfstoffe – kindergesundheit-info.de: unabhängiges Informationsangebot der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA)
  • Statens Serum Institut: vaccine.com – Link-Seite zu verschiedensten Aspekten von Impfung & Impfstoffen (engl.)
  • WHO: Vaccine Safety Net Portal – Link-Sammlung zum Thema Impfstoffsicherheit (engl.)
  • The College of Physicians of Philadelphia: The History of Vaccines – Informations- und Bildungswebsite der ältesten medizinischen Gesellschaft der USA.

Einzelnachweise

  1. ↑ K. Bourzac, D. Bernoulli: Smallpox: Historical Review of a Potential Bioterrorist Tool. In: Journal of Young Investigators. Band 6, Ausgabe 3, 2002.
  2. ↑ Sudhoffs Archiv. Band 90, Heft 2, 2006, S. 219–232.
  3. ↑ Arthur W. Boylston: The Myth of the Milkmaid. In: New England Journal of Medicine. Band 378, Nr. 5, Februar 2018, ISSN 0028-4793, S. 414–415, doi:10.1056/NEJMp1715349.
  4. ↑ Herbert Hof, Rüdiger Dörries: Medizinische Mikrobiologie. 5. Auflage. Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-125315-6, S. 729 ff.
  5. ↑ a b Kann in der Schwangerschaft und Stillzeit geimpft werden? Robert Koch-Institut, 17. April 2015, abgerufen am 4. Februar 2020.
  6. ↑ Using mRNa to target tumours. Auf: pharmaceutical-technology.com vom 15 Februar 2018; zuletzt abgerufen am 22. Oktober 2020.
  7. ↑ Pravin Shende, Mansi Waghchaure: Combined vaccines for prophylaxis of infectious conditions. In: Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. Band 47, Nr. 1, 2019, ISSN 2169-1401, S. 696–705, doi:10.1080/21691401.2019.1576709, PMID 30829068.
  8. ↑ Jochen Probst: Immuntherapie. Messenger RNA-basierte Impfstoffe zur Behandlung von Krebserkrankungen. In: Biospektrum. 13. Jahrgang, Nr. 1, 2007, S. 49–51.
  9. ↑ J. C. Lorenzi, A. P. Trombone, C. D. Rocha et al.: Intranasal vaccination with messenger RNA as a new approach in gene therapy: use against tuberculosis. In: BMC Biotechnol. Band 10. Jahrgang, 2010, S. 77, doi:10.1186/1472-6750-10-77, PMID 20961459, PMC 2972232 (freier Volltext).
  10. ↑ A. Bringmann, S. A. Held, A. Heine, P. Brossart: RNA vaccines in cancer treatment. In: Journal of Biomedicine and Biotechnology. (J. Biomed. Biotechnol.). Band 2010, Artikel 623687, doi:10.1155/2010/623687, PMID 20625504, 2896711 / PMC  2896711 (freier Volltext).
  11. ↑ a b L. J. Picker: Are effector memory T cells the key to an effective HIV/AIDS vaccine? In: EMBO reports. Band 15, Nummer 8, August 2014, S. 820–821, doi:10.15252/embr.201439052, PMID 24980866, PMC 4197036 (freier Volltext).
  12. ↑ A. Lanzavecchia, F. Sallusto: Understanding the generation and function of memory T cell subsets. In: Current opinion in immunology. Band 17, Nummer 3, Juni 2005, S. 326–332, doi:10.1016/j.coi.2005.04.010, PMID 15886125 (Review).
  13. ↑ F. Di Rosa, T. Gebhardt: Bone Marrow T Cells and the Integrated Functions of Recirculating and Tissue-Resident Memory T Cells. In: Frontiers in immunology. Band 7, 2016, S. 51, doi:10.3389/fimmu.2016.00051, PMID 26909081, PMC 4754413 (freier Volltext) (Review).
  14. ↑ J. D. Lelièvre, Y. Lévy: HIV-1 prophylactic vaccines: state of the art. In: Journal of virus eradication. Band 2, Nummer 1, Januar 2016, S. 5–11, PMID 27482428, PMC 4946697 (freier Volltext) (Review).
  15. ↑ S. C. Gilbert: T-cell-inducing vaccines - what's the future. In: Immunology. Band 135, Nummer 1, Januar 2012, S. 19–26, doi:10.1111/j.1365-2567.2011.03517.x, PMID 22044118, PMC 3246649 (freier Volltext) (Review).
  16. ↑ J. T. Harty, V. P. Badovinac: Shaping and reshaping CD8+ T-cell memory. In: Nature Reviews Immunology. Band 8, Nummer 2, Februar 2008, S. 107–119, doi:10.1038/nri2251, PMID 18219309 (Review).
  17. ↑ K. Früh, L. Picker: CD8+ T cell programming by cytomegalovirus vectors: applications in prophylactic and therapeutic vaccination. In: Current opinion in immunology. Band 47, August 2017, S. 52–56, doi:10.1016/j.coi.2017.06.010, PMID 28734175, PMC 5626601 (freier Volltext) (Review).
  18. ↑ C. C. L. Chase, C. S. Daniels, R. Garcia et al.: Needle-free injection technology in swine: Progress toward vaccine efficacy and pork quality. In: Journal of Swine Health and Production. Band 16, Nummer 5, 2008 S. 254–261.
  19. ↑ Impfstoffe - Marktanteile führender Pharmaunternehmen 2017 und 2024. Abgerufen am 1. August 2019.
  20. ↑ Bedeutung von Impfungen - Antworten des Robert Koch-Instituts und des Paul-Ehrlich-Instituts zu den 20 häufigsten Einwänden gegen das Impfen. In: RKI. 22. April 2016, abgerufen am 6. Februar 2020.
  21. ↑ Faktencheck: Gerüchte und Wahrheiten zum Thema Impfen. ZEIT, 23. April 2019, abgerufen am 1. Mai 2020.
  22. ↑ Ursula Wiedermann-Schmidt: Impfen: Wann. Wogegen. Warum. MANZ'sche Wien, 2016, ISBN 978-3-214-08089-1, S. 109.
  23. ↑ Susanne Kutter: Vorsorge: Die größten Mythen über das Impfen. In: Handelsblatt. 9. August 2013, abgerufen am 6. Februar 2020.
  24. ↑ GKV-Kennzahlen. In: Spitzenverband Bund der Krankenkassen. Abgerufen am 14. Januar 2020.
  25. ↑ Yvonne Genzel, Timo Frensing, Udo Reichl: Herstellung moderner Grippeimpfstoffe. Zellkultur statt Hühnerei. In: Chemie in unserer Zeit. Februar 2013, Vol. 47, Iss. 1, S. 12–22, doi:10.1002/ciuz.201200606.
  26. ↑ Research and Markets: The Future of Global Vaccines - Market Forecasts to 2016, Stockpile Analysis, Competitive Benchmarking and Pipeline Analysis. Auf: www.businesswire.com Business Wire, 15. Januar 2010, abgerufen am 5. Oktober 2013.
  27. ↑ faz.net vom 16. September 2020, Das Corona-Labor, abgerufen am 20. September 2020.
  28. ↑ The EU Vaccine Industry in Figures. In: Vaccines Europe. 2019, abgerufen am 14. Mai 2020 (englisch).
  29. ↑ https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/__4.html
  30. ↑ Rüdiger Zuck: Impfrecht. Impfempfehlungen. Impfentscheidung. In: Medizinrecht. Band 26, Nr. 7, 1. Juli 2008, S. 410–414, doi:10.1007/s00350-008-2212-x.
  31. ↑ Zulassung von Impfstoffen. In: gesundheit.gv.at. 2020, abgerufen am 13. Mai 2020 (österreichisches Deutsch).
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