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Tozinameran

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Ein RNA-Impfstoff (auch RNS-Impfstoff) ist ein Impfstoff, dessen Wirkmechanismus auf Ribonukleinsäure (RNA) beruht. Die RNA (meistens eine Messenger-RNA, mRNA) codiert für ein Protein, das in einer Zelle per Translation hergestellt wird und als Antigen wirkt.[1] Das bedeutet, dass diese RNA-Impfstoffe nicht aus winzigen Viruspartikeln bestehen, wie andere Impfstoffe, sondern aus einem Teil des Virus, der mRNA, eines zu einem Gen gehörigen Teilabschnitts der Desoxyribonukleinsäure (DNA). Diese Boten-RNA, die natürlicherweise in jeder Zelle vorkommt, wird dafür verwendet, die genetische Information auf der DNA in Proteine umzusetzen. Wenn die mRNA-modifizierten Zellen vorübergehend die Bruchstücke des zu bekämpfenden Virus präsentieren, lernt die Immunabwehr der Geimpften im Falle einer tatsächlichen Infektion auch vor dem natürlichen Erreger zu schützen. Die Folge: Menschen werden immun. Verschiedene RNA-Impfstoffe sind Impfstoffkandidaten bei der Entwicklung eines Coronavirusimpfstoffs, speziell seit Ende 2019 gegen das SARS-CoV-2. RNA-Impfstoffe könnten im Gegensatz zu klassischen Impfstoffen (mit langwieriger Virenanzucht) schnell und kostengünstig in grossen Mengen produziert werden. Bisher existieren noch keine zugelassenen RNA-Impfstoffe, jedoch laufen seit März 2020 die ersten klinischen Studien an.

Historie

Die Herstellung der RNA außerhalb eines Organismus (in vitro) mit anschließender Translation in einem Organismus (in vivo) wurde erstmals 1990 beschrieben.[2] Im Jahr 1994 wurde RNA erstmals zur Impfung verwendet.[3] RNA-Impfstoffe werden sowohl gegen Pathogene als auch zur Verwendung als Krebsimpfstoff untersucht.[4]

Herstellung

Die Herstellung erfolgt meistens per In-vitro-Transkription. Um die RNA in die Zelle einzuschleusen, wird sie mit einem Transfektionsreagenz injiziert,[5] elektroporiert,[6] per Genkanone verabreicht[7] oder die Impfung erfolgt ex vivo mit anschließendem adoptivem Zelltransfer.[8] Als Transfektionsreagenz werden Lipide (damit entstehen Lipid-Nanopartikel, LNP),[9][10] zellpenetrierende Peptide,[11] Proteine oder Polymere verwendet. Ebenso kommen Gold-Nanopartikel mit einem Ø von etwa 80 nm zum Einsatz (AuNPs).[10][5][12] Die Aufnahme der RNA in die Zelle erfolgt bei der Transfektion durch rezeptorvermittelte Endozytose.[13][14] Es gibt zumindest bei DNA (bei der die gleichen Methoden wie bei RNA angewendet werden und die über die gleichen Mechanismen von Zellen aufgenommen werden) allerdings nur eine schwache Korrelation zwischen der Aufnahme in Zellkultur und in vivo[15] und keine Korrelation zwischen der Aufnahme in Zellkultur und der Impfwirkung.[16] Das bedeutet, dass die Impfwirkung frühestens ab der Phase der präklinischen Studien abgeschätzt werden kann, da erst dann eine Impfwirkung gemessen werden kann.

Wirkungsweise

Durch die Herstellung des Antigens im Cytosol der Zelle erfolgt nach Zerlegung durch Proteasen eine Präsentation der Epitope des Antigens auf dem Haupthistokompatibilitätskomplex MHC I (erzeugt eine zelluläre Immunantwort) und auf MHC II (erzeugt eine humorale Immunantwort).[17] Wenn als Antigen ein Membranprotein verwendet wird, erfolgt zusätzlich eine Präsentation des Membranproteins auf der Zelloberfläche. Eine Cap-Struktur am 5'-Ende der mRNA und eine untranslatierte Region (UTR) jeweils am 5'- und 3'-Ende erhöht die biologische Halbwertszeit der mRNA, bevor sie durch Ribonukleasen (RNasen) abgebaut wird, wodurch mehr Antigen gebildet wird.[5] Eine begrenzte Verlängerung der biologischen Halbwertszeit und somit eine Erhöhung der Antigenerzeugung wird durch kleine mRNA-Fragmente, sogenannte replizierbare mRNA (small activating mRNA samRNA) erreicht. Die samRNA fungiert als Sensor und Stimulator für ihre eigene Genexpression, die eine aktive Rolle bei der spezifischen positiven Rückkopplungsregulation der Genexpression spielt.[5][18][19] Dadurch kann die zur Impfung verwendete RNA-Menge bei gleicher Impfwirkung gemindert werden,[20] da 50 ng RNA für eine Impfwirkung als ausreichend beschrieben wurden.[7] Da samRNA deutlich größer als mRNA ist, kann der Mechanismus der Aufnahme in die Zelle ein anderer sein.[1] Zur Verstärkung der Immunantwort können Adjuvantien verwendet werden.[21]

Problembehaftete Immunantwort

Ein Problem bei der Entwicklung von RNA-Impfstoffen ist, dass die RNA über die Aktivierung der angeborenen Immunantwort eine übermäßige Immunreaktion auslösen kann.[5][22] Die Aktivierung der angeborenen Immunantwort erfolgt durch Bindung der RNA an Toll-like-Rezeptoren (darunter TLR 7[23]), RIG-I und Proteinkinase R.[24] Um eine übermäßige Immunreaktion gegen die RNA zu minimieren, sollen die mRNA-Impfstoffsequenzen diejenigen nachahmen, die von Säugetierzellen produziert werden.[25] Daneben kann eine Immunreaktion gegen die RNA durch modifizierte Nukleoside (Pseudouridin,[26] 5-Methylcytidin,[26] 2'-O-methylierte Nukleoside)[22][27][28] oder durch Codon-Optimierung und Verwendung bestimmter untranslatierter Regionen (einem Randbereich der mRNA, der nicht für das eigentliche Protein codiert)[24][29] gemindert werden, wodurch auch ein Abbau der RNA verlangsamt wird. Weiterhin können abgebrochene Transkripte und RNA-Interferenz, die zum vorzeitigen Abbau doppelsträngiger RNA führt, die Wirkdauer mindern.[5] Daher ist eine mehrstufige RNA-Reinigung notwendig.[5][30][29] Unerwünschte doppelsträngige RNA kann vergleichsweise kostengünstig durch Adsorption an Cellulose entfernt werden.[31]

Vergleich mit anderen Impfstofftypen

Im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen werden RNA-Impfstoffe nicht in den Zellkern transportiert und sind nicht vom Import in den Zellkern und von der Transkription abhängig.[5] Es besteht im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen auch keine Gefahr einer Insertion in die genomische DNA[1] oder, aufgrund der vergleichsweise kurzen biologischen Halbwertszeit von RNA,[32] eines dauerhaften Verbleibs in der Zelle.[5] Im Gegensatz zu attenuierten, (aus in ihrer Wirkung abgeschwächten Erregern bestehenden) Impfstoffen kann keine Reversion (Rückmutation) zu einem Pathogen auftreten, da nur einzelne Bestandteile eines Pathogens verwendet werden.[5]

Klinische Studien

Verschiedene RNA-Impfstoffe sind Impfstoffkandidaten bei der Entwicklung eines Coronavirusimpfstoffs, speziell seit Ende 2019 des SARS-CoV-2.

BNT162

Am 22. April 2020 wurde vom Paul-Ehrlich-Institut erstmals in Deutschland eine klinische Studie der Firma BioNTech für einen solchen Impfstoff (BNT162) genehmigt.[33] Die mRNA-Formate sind die Uridin-haltige mRNA (uRNA), Nucleosid-modifizierte mRNA (modRNA) und selbstamplifizierende mRNA (saRNA) mit hoher Immunogenität. Als mRNA-Transfektionsreagenz werden Lipidnanopartikel (LNPs) verwendet. Diese LNPs sind nach Injektion stabil und können zusammen mit der mRNA in Zellen eindringen.[34]

Bereits Anfang Mai begann die Phase-I-Studie bei BioNTech. Mit ersten Ergebnissen rechnet man im Juli 2020. Anschließend würden von 20 Impfstoffvarianten die vier meistverspechenden Kandidaten erneut an zunächst etwa 500 Studienteilnehmern getestet – dann auch an Risikopatienten und Menschen über 55 Jahren. Mit dem Ende dieser zweiten Test-Phase rechnet das Unternehmen im Jahr 2021. Weitere Zulassungsanträge sind für Studien in den USA in Vorbereitung (in Kooperation mit Pfizer) und in China (mit Fosun Pharma).

mRNA-1273

Bereits am 16. März 2020 hatte die amerikanische Firma Moderna mit einer klinischen Studie für ihren Impfstoffkandidat mRNA-1273 begonnen.[35] Der Impfstoff mRNA-1273 enthält die Boten-RNA (mRNA) des S-Proteins, mit dem die Coronaviren an den Epithelzellen andocken. Die mRNA ist in Lipid-Nanopartikel einge­bunden, das nach der intramuskulären Injektion von Körperzellen aufgenommen wird. Die Zellen stellen dann das S-Protein her. Es wird vom Immunsystem als fremd erkannt, was die Bildung von protektiven Antikörpern anregt. Die normalerweise üblichen tierexperimentellen Studien wurden übersprungen. Die US-Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) verlässt sich offenbar darauf, dass bei präklinischen Tests zu Impfstoffen, die mit der gleichen Plattform gegen das erste SARS-Coronavirus und gegen das MERS-Coronavirus hergestellt wurden, keine Sicherheitsprobleme aufgetreten sind. Erste Aussagen zur Immunität liegen vor. Nachdem der Impfstoff ausreichende Antikörper-Titer erzeugt hat, läuft eine Phase- 2-Studie an einer größeren Zahl von Probanden. Voraussichtlich wird eine Phase-3-Studie mit Dosierungen zwischen 25 µg und 100 µg im Juli beginnen[36][37]

Weitere Impfstoffkandidaten

Ferner arbeiten Arcturus Therapeutics (LUNAR-COV19}, CureVac, Inovio Pharmaceuticals (INO-4800), das Imperial College London, sowie das OpenCorona-Konsortium an RNA-Impfstoffen gegen COVID-19.

Zulassung

mRNA-Impfstoffe sind moderne biomedizinische Arzneimittel, die nur gemeinsam in der EU und dem Europäischen Wirtschaftsraum in einem zentralisierten Verfahren, koordiniert durch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA (European Medicines Agency), durch die Europäische Kommission zugelassen werden können. Zwei Mitgliedstaaten werden im Rahmen eines solchen Verfahrens mit der federführenden Bearbeitung beauftragt. Bislang wurde jedoch noch kein RNA-Impfstoff zugelassen.

Krebsimpfstoff

Weiterhin werden RNA-Impfstoffe in klinischen Studien zur Verwendung als Krebsimpfstoff[38][39][23] sowie als Influenzaimpfstoff[40] und als Tollwutimpfstoff untersucht.[41]

Produktion

Die Firma Moderna hat bereits ihre Produktionskapazität insbesondere für den COVID-19-Impfstoffkandidaten mRNA-1273 und weitere zukünftige Produkte erweitert. Hierzu wurde mit der Schweizer Lonza Group der Abschluss einer 10-Jahres-Vereinbarung bekannt gegeben.[42] Der Technologietransfer soll im Juni 2020 beginnen, wobei die ersten Chargen von mRNA-1273 im Juli 2020 an Lonzas US-Standort hergestellt werden sollen. Durch weitere Transfers soll die Produktionskapazität für mRNA-1273 auf eine Milliarde Dosen p. a. – berechnet auf eine Dosierung von 50 µg pro Dose – aufgestockt werden.

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c Rein Verbeke, Ine Lentacker, Stefaan C. De Smedt, Heleen Dewitte: Three decades of messenger RNA vaccine development. In: Nano Today. 28, 2019, S. 100766, doi:10.1016/j.nantod.2019.100766.
  2. ↑ J. A. Wolff, R. W. Malone, P. Williams, W. Chong, G. Acsadi, A. Jani, P. L. Felgner: Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. In: Science. Band 247, Nummer 4949 Pt 1, März 1990, S. 1465–1468, doi:10.1126/science.1690918, PMID 1690918.
  3. ↑ X. Zhou, P. Berglund, G. Rhodes, S. E. Parker, M. Jondal, P. Liljeström: Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine. In: Vaccine. Band 12, Nummer 16, Dezember 1994, S. 1510–1514, doi:10.1016/0264-410x(94)90074-4, PMID 7879415.
  4. ↑ M. A. McNamara, S. K. Nair, E. K. Holl: RNA-Based Vaccines in Cancer Immunotherapy. In: Journal of immunology research. Band 2015, 2015, S. 794528, doi:10.1155/2015/794528, PMID 26665011, PMC 4668311 (freier Volltext).
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  6. ↑ K. E. Broderick, L. M. Humeau: Electroporation-enhanced delivery of nucleic acid vaccines. In: Expert review of vaccines. Band 14, Nummer 2, Februar 2015, S. 195–204, doi:10.1586/14760584.2015.990890, PMID 25487734.
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  8. ↑ D. Benteyn, C. Heirman, A. Bonehill, K. Thielemans, K. Breckpot: mRNA-based dendritic cell vaccines. In: Expert review of vaccines. Band 14, Nummer 2, Februar 2015, S. 161–176, doi:10.1586/14760584.2014.957684, PMID 25196947.
  9. ↑ A. M. Reichmuth, M. A. Oberli, A. Jaklenec, R. Langer, D. Blankschtein: mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles. In: Therapeutic delivery. Band 7, Nummer 5, 2016, S. 319–334, doi:10.4155/tde-2016-0006, PMID 27075952, PMC 5439223 (freier Volltext).
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  15. ↑ K. Paunovska, C. D. Sago, C. M. Monaco, W. H. Hudson, M. G. Castro, T. G. Rudoltz, S. Kalathoor, D. A. Vanover, P. J. Santangelo, R. Ahmed, A. V. Bryksin, J. E. Dahlman: A Direct Comparison of in Vitro and in Vivo Nucleic Acid Delivery Mediated by Hundreds of Nanoparticles Reveals a Weak Correlation. In: Nano letters. Band 18, Nummer 3, 03 2018, S. 2148–2157, doi:10.1021/acs.nanolett.8b00432, PMID 29489381, PMC 6054134 (freier Volltext).
  16. ↑ S. E. McNeil, A. Vangala, V. W. Bramwell, P. J. Hanson, Y. Perrie: Lipoplexes formulation and optimisation: in vitro transfection studies reveal no correlation with in vivo vaccination studies. In: Curr Drug Deliv. (2010), Band 7, Nr. 2, S. 175–187. PMID 20158478.
  17. ↑ T. Kramps, K. Elbers: Introduction to RNA Vaccines. In: Methods in molecular biology. Band 1499, 2017, S. 1–11, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_1, PMID 27987140.
  18. ↑ A. Rodríguez-Gascón, A. del Pozo-Rodríguez, M. Solinís: Development of nucleic acid vaccines: use of self-amplifying RNA in lipid nanoparticles. In: International journal of nanomedicine. Band 9, 2014, S. 1833–1843, doi:10.2147/IJN.S39810, PMID 24748793, PMC 3986288 (freier Volltext).
  19. ↑ K. C. McCullough, P. Milona, L. Thomann-Harwood, T. Démoulins, P. Englezou, R. Suter, N. Ruggli: Self-Amplifying Replicon RNA Vaccine Delivery to Dendritic Cells by Synthetic Nanoparticles. In: Vaccines. Band 2, Nummer 4, Oktober 2014, S. 735–754, doi:10.3390/vaccines2040735, PMID 26344889, PMC 4494254 (freier Volltext).
  20. ↑ A. B. Vogel, L. Lambert, E. Kinnear, D. Busse, S. Erbar, K. C. Reuter, L. Wicke, M. Perkovic, T. Beissert, H. Haas, S. T. Reece, U. Sahin, J. S. Tregoning: Self-Amplifying RNA Vaccines Give Equivalent Protection against Influenza to mRNA Vaccines but at Much Lower Doses. In: Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. Band 26, Nummer 2, 02 2018, S. 446–455, doi:10.1016/j.ymthe.2017.11.017, PMID 29275847, PMC 5835025 (freier Volltext).
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  24. ↑ a b A. Thess, S. Grund, B. L. Mui, M. J. Hope, P. Baumhof, M. Fotin-Mleczek, T. Schlake: Sequence-engineered mRNA Without Chemical Nucleoside Modifications Enables an Effective Protein Therapy in Large Animals. In: Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. Band 23, Nummer 9, September 2015, S. 1456–1464, doi:10.1038/mt.2015.103, PMID 26050989, PMC 4817881 (freier Volltext).
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  27. ↑ K. Karikó, M. Buckstein, H. Ni, D. Weissman: Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. In: Immunity. Band 23, Nummer 2, August 2005, S. 165–175, doi:10.1016/j.immuni.2005.06.008, PMID 16111635.
  28. ↑ N. Pardi, D. Weissman: Nucleoside Modified mRNA Vaccines for Infectious Diseases. In: Methods in molecular biology. Band 1499, 2017, S. 109–121, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_6, PMID 27987145.
  29. ↑ a b N. Pardi, M. J. Hogan, D. Weissman: Recent advances in mRNA vaccine technology. In: Current opinion in immunology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] März 2020, doi:10.1016/j.coi.2020.01.008, PMID 32244193.
  30. ↑ G. Hager: Nonclinical Safety Testing of RNA Vaccines. In: Methods in molecular biology. Band 1499, 2017, S. 253–272, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_16, PMID 27987155.
  31. ↑ M. Baiersdörfer, G. Boros, H. Muramatsu, A. Mahiny, I. Vlatkovic, U. Sahin, K. Karikó: A Facile Method for the Removal of dsRNA Contaminant from In Vitro-Transcribed mRNA. In: Molecular therapy. Nucleic acids. Band 15, April 2019, S. 26–35, doi:10.1016/j.omtn.2019.02.018, PMID 30933724, PMC 6444222 (freier Volltext).
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  33. ↑ Erste klinische Prüfung eines COVID-19-Impfstoffs in Deutschland genehmigt. Paul-Ehrlich-Institut, 22. April 2020, abgerufen am 22. April 2020.
  34. ↑ Hintergrundinformationen zur Entwicklung von SARS-CoV-2- Impfstoffen anlässlich der Genehmigung der ersten klinischen Prüfung eines SARS-CoV-2-Impfstoffs in Deutschland, Paul-Ehrlich-Institut, 22. April 2020. Abgerufen am 21. Mai 2020.
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  37. ↑ PM: Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus, 18. Mai 2020. Abgerufen am 19. Mai 2020.
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  40. ↑ F. B. Scorza, N. Pardi: New Kids on the Block: RNA-Based Influenza Virus Vaccines. In: Vaccines. Band 6, Nummer 2, April 2018, S. , doi:10.3390/vaccines6020020, PMID 29614788, PMC 6027361 (freier Volltext).
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  42. ↑ Moderna Taps Lonza to Scale Up Manufacturing of COVID-19 Vaccine von: Genetic Engineering & Biotechnology News (GEN)
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