Gemtuzumab-Ozogamicin
| Gemtuzumab-Ozogamicin | ||
|---|---|---|
| Masse/Länge Primärstruktur | 151 bis 153 kDa | |
| Bezeichner | ||
| Externe IDs |
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| Arzneistoffangaben | ||
| ATC-Code | L01XC05 | |
| DrugBank | DB00056 | |
| Wirkstoffklasse | Monoklonaler Antikörper, Zytostatikum | |
Gemtuzumab ozogamicin (Handelsname Mylotarg® ; Hersteller Wyeth) ist ein Immunkonjugat, das aus einem humanisierten, mit einem bakteriellen Toxin verbundenen, monoklonalen Antikörper besteht. Der monoklonale Antikörper ist gegen das CD33-Antigen gerichtet und wird im Rahmen einer Krebsimmuntherapie zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) eingesetzt. Seit April 2018 ist er zur Behandlung der CD33 positiven AML in Kombination mit Chemotherapie zugelassen.
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete (Indikationen)
Gemtuzumab ozogamicin wird zur Erstlinientherapie der akuten myeloischen Leukämie, bei Nachweis der CD33-Positivität, eingesetzt. Dabei erfolgt eine Kombination als GO mit einer entsprechenden Chemotherapie – zumeist nach dem 7 + 3-Schema. In den USA ist die Zulassung auf Patienten beschränkt, die älter als 60 Jahre sind und für eine konventionelle Chemotherapie nicht in Frage kommen. Das Mittel wird durch Infusion verabreicht. Gemtuzumab ozogamicin darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile nicht angewendet werden. Das Arzneimittel ist bei Schwangerschaften kontraindiziert; eine schädliche Wirkung auf den Fötus ist anzunehmen.
Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. Oft werden vor der eigentlichen Behandlung Arzneimittel zur Vermeidung einer Infusionsreaktion gegeben. Die Behandlung mit Gemtuzumab ozogamicin kann die normale Blutbildung negativ beeinflussen und zu langanhaltender Myelosuppression führen. Viele Patienten erleiden eine Neutropenie und/oder eine Thrombozytopenie. Auch Lebertoxizität und ein sinusoidales Obstruktionssyndrom wurden beobachtet.
Pharmakologische Eigenschaften
Der Antikörper Gemtuzumab ist gegen das CD33-Antigen gerichtet, ein Sialinsäure bindendes Lektin aus der SIGLEC-Familie, das bei zirka 80 % der AML-Patienten auf der Zelloberfläche der leukämischen Blasten nachgewiesen werden kann. Wenn Gemtuzumab ozogamicin an CD33 auf der Zelloberfläche der Blasten bindet, wird ein Komplex gebildet, der in die Zelle aufgenommen wird. Dort wird das Toxin freigesetzt und die Giftwirkung tritt ein. Die CD33 exprimierenden Zellen sollen so selektiv abgetötet werden.
Sonstige Informationen
Chemische Informationen
Der Wirkstoff ist ein Konjugat aus dem humanisierten, rekombinant hergestellten monoklonalen Antikörper Gemtuzumab vom Typ IgG4 mit dem Toxin Calicheamicin aus dem Bakterium Micromonospora echinospora. Das Toxin wird über einen bifunktionalen Linker kovalent an den Antikörper gebunden. Im Schnitt soll jedes konjugierte Antikörpermolekül vier bis sechs Toxinmoleküle tragen; allerdings sind zirka 50 % der Antikörpermoleküle gar nicht mit Toxinmolekülen beladen.
Studien
Für die Zulassung wurde die therapeutische Wirksamkeit in drei klinischen Studien der Phase II untersucht. Alle Studien waren weder kontrolliert noch verblindet. Insgesamt nahmen 277 Patienten im Alter von 20 bis 87 Jahren an diesen Studien teil. Der primäre Endpunkt der Studien war die Zahl der Patienten, die vollständige Remission zeigten; dies war bei 13 % der Patienten der Fall.
Geschichtliches / Zulassungsstatus
Mylotarg wurde im Mai 2000 in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie zugelassen. Das war die erste Zulassung eines Antikörper-Toxin-Konjugates weltweit. Darüber hinaus erhielt das Arzneimittel sowohl in den USA als auch in der Europäischen Union den Status eines Orphan-Arzneimittels.
Ein Zulassungsantrag für die Europäische Union wurde 2008 abgewiesen. Im Herbst 2007 hatte der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) nach einer ungewöhnlich langen Bearbeitungszeit eine negative Beurteilung für Mylotarg abgegeben, die in einer nochmaligen Überprüfung Anfang 2008 bestätigt wurde. Auf der Grundlage dieser wissenschaftlichen Beurteilung lehnte die Europäische Kommission die Zulassung im April 2008 ab. Zur Ablehnung trugen in erster Linie die vorgelegten Daten zum Wirksamkeitsnachweis bei. Die EMA war der Ansicht, dass mit dem gegebenen Studiendesign, der heterogenen Patientenpopulation und der geringen Zahl der Patienten mit vollständiger Remission die Wirksamkeit in der angegebenen Indikation nicht hinreichend nachgewiesen wurde; angesichts der teils schweren Nebenwirkungen sei damit auch das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig.
Im September 2017 wurde das Antikörper-Toxin-Konjugat seitens der FDA zur Behandlung der AML zugelassen.[1]
Am 22. Februar 2018 hat die Europäische Arzneimittelagentur eine positive Zulassungsempfehlung für die Behandlung der AML ausgesprochen. Die Zulassung erfolgte am 19. April 2018.[2]
Literatur
- EMA: Mylotarg - gemtuzumab ozogamicin (Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht zur Ablehnung von Mylotarg)
- Label der FDA zu Mylotarg (englisch, PDF; 351 kB)
Quellen
- ↑ FDA approves Mylotarg for treatment of acute myeloid leukemia, PM FDA vom 1. September 2017, abgerufen am 7. September 2017
- ↑ European Medicines Agency - Human medicines - Mylotarg. Abgerufen am 2. September 2019 (englisch).
