Acetylsalicylsäure

Überschrift

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Strukturformel
Datei:Acetylsalicylsäure BMK.jpg
Allgemeines
Name	Acetylsalicylsäure
Andere Namen	2-Acetoxybenzoesäure, ASS, Aspirin^®, Acesal^®
Summenformel	C₉H₈O₄
CAS-Nummer	50-78-2
Kurzbeschreibung	Farbloser kristalliner Feststoff
Eigenschaften
Molmasse	180,2 g/mol
Aggregatzustand	Kristallin (Ionengitter)
Dichte	1.350 kg/m³
Schmelzpunkt	134-136 °C
Siedepunkt	(Zersetzung bei etwa 140 °C)
Flammpunkt	250 °C
Zündpunkt	500 °C
Dampfdruck	gering
Löslichkeit	Gut löslich in Ethanol, Alkalilauge; schlecht löslich in Benzol, Wasser (3,3 g/l bei 20°)
Sicherheitshinweise
Vorlage:Gefahrensymbol 1
R- und S-Sätze	R: 22 S: -
MAK	-
LD₅₀	1124 mg/kg (Ratte oral)
Analytik
Klassische Verfahren	Nach Hydrolyse in NaOH Nachweis von Salicylsäure mit FeCl₃ (blauer Chelatkomplex) oder Hydroxamsäurereaktion. Nachweis von Acetat durch Veresterung mit Chlorethan (Entstehung von charakteristisch riechendem Ethylacetat oder Versetzen mit La(NO₃)₃ (blaue Färbung)
Vorlage:SI-Chemikalien

Acetylsalicylsäure (kurz ASS) ist der Wirkstoff vieler Schmerztabletten und insbesondere unter dem Namen Aspirin^® bekannt. Namensgebend waren die Weidengewächse (lateinisch Salicaceae), die schon vor Jahrhunderten bei Schmerzen gekaut wurden. Die Summenformel lautet C₉H₈O₄.

Ein Bestandteil dieser Pflanzen, das Salicin, wird im Darm zu Salical-Alkohol und Glucose gespalten und dann in der Leber zu Salicylsäure (C₇H₆O₃, 2-Hydroxybenzoesäure) umgewandelt.

Geschichte

Durch Kochen von Weidenbaumrinden haben schon Germanen und Kelten den Wirkstoff gewonnen, der in der frühen Medizin bis in die Neuzeit hinein bekannt war und schließlich synthetisch nachgebildet wurde.

Seit 1874 wurde Salicylsäure großtechnisch hergestellt und als Medikament eingesetzt, jedoch schränkten der bittere Geschmack und Nebenwirkungen wie Magenbeschwerden die Einsatzmöglichkeiten ein.

1897 wurde Aspirin wahrscheinlich von Arthur Eichengrün entdeckt, wobei auch Felix Hoffmann als Erfinder genannt wird; auf Grund seines jüdischen Glaubens taucht der Name Eichengrün nach 1934 jedoch nicht mehr auf. Sicher ist, dass Eichengrün nach der Zulassung von Aspirin zum Leiter der pharmazeutischen Abteilung Bayers befördert und Hoffmann Leiter der Marketing-Abteilung wurde. Bayer vermarktete jedoch vorerst das 11 Tage später von Hoffmann entwickelte Heroin stärker, da man nach Versuchen an Menschen davon ausging, dass Aspirin zu viele Nebenwirkungen hätte.

1949 veröffentlichte Arthur Eichengrün eine Arbeit, in der er schrieb, er habe die Entwicklung von Aspirin sowie einiger benötigter Hilfsstoffe geplant und koordiniert. Schon zuvor aus dem KZ - fast ein halbes Jahrhundert nach der Erfindung von Aspirin - schrieb Eichengrün der IG Farben (Bayer), als er sich wie er selber sagte, seinem Tode nahe sah, dass Hoffmann an Aspirin nur in der Weise beteiligt war, dass er die Anordnungen von Eichengrün befolgte, ohne überhaupt zu wissen, was er im Auftrage Eichengrüns tat, so Eichengrün in dem Brief aus dem KZ. Die Nazis haben ihn weiterhin als Beteiligten oder gar Erfinder verleugnet, wie sie dies mit allen Werken jüdischer Herkunft taten und öffentlich die Erfindung Aspirins vor allem Hoffmann zugesprochen. Eichengrün hat dies selbst, nach seiner Entlassung, in einer noch aus der Nazizeit stammenden Ausstellung - über deren Pforte "Juden ist der Zutritt verboten" prangte - auf einer Tafel zum Thema Aspirin gelesen. Auf ihr wurden Hoffmann und eine andere, mit der Entwicklung Aspirins nicht in Verbindung stehende Person, als Erfinder genannt, ohne jegliche Erwähnung Eichengrüns. In vielen geschichtlichen Abhandlungen bzw. Lexika zu dem Thema wird aufgrund dieser Vorgänge der Nazizeit und der damit entsprechend beeinflussten Geschichtsbücher vornehmlich Felix Hoffmann als Erfinder oder wahrscheinlicher Erfinder genannt und die Erklärung Eichengrüns in seiner 1949 veröffentlichen Arbeit oftmals lediglich als Behauptung betitelt.

Das Produkt wurde Aspirin genannt. Der Name Aspirin leitet sich vom Echten Mädesüß (veraltet: Spiraea ulmaria L. heute: Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), einer salicylathaltigen Staude, ab: 'A' (für Acetylsalicylsäure), 'spiraea' und 'in' als geläufige Endung für Medikamente. 1899 wurde Aspirin^® zum Patent angemeldet.

Nach dem Ersten Weltkrieg wurde Bayer im Rahmen des Versailler Vertrags gezwungen, das Patent und die Rechte an der Marke Aspirin^® für das Gebiet der Siegermächte USA, Frankreich und Großbritannien aufzugeben. In den USA kaufte 1918 Sterling Drug die Markenrechte von der amerikanischen Verwaltung für feindlichen Besitz. In den fünfziger Jahren des 20. Jahrhunderts verlor Sterling Drug kraft Gerichtsbeschluss die Exklusivrechte am Namen. Der Name Aspirin wurde so in den USA gemeinfrei. Im Jahre 1994 kaufte Bayer Sterling Drug vom vorübergehenden Eigentümer Kodak für 1 Milliarde Dollar. Seitdem verkauft Bayer in den USA wieder "Bayer Aspirin".

Die Funktionsweise der Acetylsalicylsäure, nämlich die Hemmung der Prostaglandinproduktion, wurde 1971 von John Robert Vane aufgeklärt.

Pharmakologie

Neben ihrer dezentral schmerzstillenden Wirkung (Schmerzmittel) wirkt die Acetylsalicylsäure auch fiebersenkend, entzündungshemmend, antirheumatisch und gerinnungshemmend. Über die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Acetylsalicylsäure auch die Entartung von gutartigen Darmgeschwülsten zu Krebs behindern. Bei der kurzzeitigen Anwendung in Dosierungen von 500-1000 mg bei akuten Schmerzen ist Acetylsalicylsäure ebenso gut verträglich wie andere freiverkäufliche Schmerzmittel. Bei höheren Dosierungen und längerfristiger Einnahme, beispielsweise im Rahmen der Behandlung von rheumatischen Beschwerden, können Magenbeschwerden und Magenblutungen auftreten. Dies gilt auch für die rektale Verabreichung (Zäpfchen). Bei der intravenösen Gabe von Acetylsalicylsäure werden Magenbeschwerden hingegen nur selten beobachtet.

Diese Wirkungen beruhen auf einer Hemmung der Cyclooxygenase, einem Enzym, das an der Bildung von Prostaglandinen beteiligt ist, die wiederum entzündungsverstärkend sind, und Thromboxanen, die gerinnungsfördernd sind. Die Acetylsalicylsäure überträgt bei der Hemmung einen Acetylrest auf einen Aminosäurerest (Serin 529) kurz vor dem katalytischen Zentrum, so dass die Arachidonsäure als Substrat des Enzyms das katalytische Zentrum nicht mehr erreichen kann. Die Cyclooxygenase wird somit endgültig inaktiviert. Da Thrombozyten keine Enzyme nachbilden können, hält die gerinnungshemmende Wirkung für den Rest des Lebens der Thrombozyten (durchschnittlich etwa 7-10 Tage) an.

Bei rheumatischen Erkrankungen wird heutzutage wegen höherer Wirksamkeit häufig Diclofenac eingesetzt.

Bei Asthmatikern kann Acetylsalicylsäure Ursache schwerer Anfälle sein, da Bronchien erweiternde Prostaglandine, die ebenfalls über Cyclooxygenase gebildet werden, durch Hemmung des Enzyms in geringerer Konzentration vorliegen; die hierdurch verengten Bronchien können einen Asthmaanfall auslösen. Eine Kreuzreaktion zu anderen Schmerzmitteln wie beispielsweise Ibuprofen, Diclofenac oder Naproxen ist häufig.

Bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen sollte Acetylsalicylsäure nicht eingesetzt werden, da es (möglicherweise) das Reye-Syndrom auslösen kann; es sollte auf alternative Substanzen – wie Paracetamol und Ibuprofen – ausgewichen werden (in Großbritannien ist die rezeptfreie Abgabe von Acetylsalicylsäure an Kinder und Jugendliche unter 16 Jahre aus diesem Grund verboten).

Hohe Dosen, beispielsweise 10 g ASS beim Erwachsenen, wirken giftig. Hier wird die gerinnungshemmende Wirkung so stark, dass lebensgefährliche Blutungen auftreten können. Außerdem kann das Innenohr geschädigt werden, was sich in einem Hörverlust oder Tinnitus äußert.

Als Schmerzmittel bei Unfällen ist Acetylsalicylsäure ungeeignet, da die gerinnungshemmende Wirkung bis etwa 7 Tage nach der letzten Einnahme von Acetylsalicylsäure anhält. Wegen der endgültigen Zerstörung der Cyclooxygenase der Thrombozyten ist auch eine Gabe einer "Anti-Acetylsalicylsäure" zur sofortigen Aufhebung der Gerinnungshemmung nicht möglich. Es muss vielmehr abgewartet werden, bis neue, funktionsfähige Thrombozyten vom Körper gebildet werden. Auf diese Weise kann eingenommene Acetylsalicylsäure eine dringende medizinische Operation (oder ihren Termin) vereiteln, denn mangelnde Gerinnung führt zu Komplikationen wie zu großem Blutverlust. Auf jeden Fall müssen die behandelnden Ärzte über die Acetylsalicylsäure-Einnahme informiert werden.

Acetylsalicylsäure wird bei verschiedenen Durchblutungsstörungen, beispielsweise bei Hirninfarkt-Patienten zur Gerinnungshemmung eingesetzt.

Aufgrund seiner positiven Wirkungen bei Polycythemia vera wurde Aspirin von der Europäischen Kommission der Status einer orphan drug erteilt. Somit hat die Bayer Healthcare AG die alleinigen Vermarktungsrechte für ein ASS-Präparat zur Behandlung dieser Krankheit.

Eine Acetylsalicylsäure-Resistenz unterschiedlicher Ausprägung wurde in einer kleinen Studie festgestellt, wobei wohl auch die Darreichungsform Einfluss nimmt. Aus diesem Grund gibt es eine Kontroverse über die Einführung von Geräten, um Patienten, die einen Gerinnungshemmer benötigen, auf Acetylsalicylsäure-Resistenz testen zu lassen. Schlussfolgerung wäre bei einem positiven Test, einen anderen Gerinnungshemmer (z. B. zur Vorsorge gegen erneute Infarkte) zu verschreiben. Clopidogrel ist dafür ein Kandidat, jedoch ist dieser etwa 100-mal so teuer wie Acetylsalicylsäure. Aus diesem Grund hat die Pharmaindustrie eine starke Motivation, für die Einführung von Acetylsalicylsäure-Resistenz-Tests zu werben, während Krankenversicherungen und teilweise Ärzte diesbezüglich eher zurückhaltend sind.

Herstellung

Zunächst wird an Phenol in einer Kolbe-Schmitt-Reaktion Kohlendioxid (in situ aus Natriumhydrogencarbonat erzeugt) angelagert: Das Natriumion komplexiert zwischen der Hydroxygruppe des Phenols und dem durch die Reaktion negativ geladenen, einfach gebundenen Sauerstoff des Kohlendioxids und bewirkt ein selektives Dirigieren des Kohlendioxids in die ortho-Stellung. Damit entsteht die Salicylsäure.

An die Salicylsäure wird mit Essigsäureanhydrid eine Acetylgruppe angelagert, es entsteht die Acetylsalicylsäure.
ASS Synthese

ATC-Code: B01AC06

Nebenwirkungen

Aspirin kann unter anderem Asthma, Magenbluten, Magengeschwüre, Nierenschäden und Gehörschäden auslösen. Nebenwirkungen der nicht opiathaltigen Schmerzmittel (Aspirin, Paracetamol, Ibuprofen u. a.) gehören zu den 16 häufigsten Todesursachen in den USA. Da aber die Zahl der Schmerzmittel-Opfer in Statistiken nicht einzeln aufgeführt wird, nimmt die Öffentlichkeit die Gefahren kaum wahr. Auch die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft weist darauf hin, dass Acetylsalicylsäure aufgrund ihrer Reizwirkung bei regelmäßiger Einnahme Schleimhautreizungen, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und Magengeschwüre verursachen kann. Es wird vermutet dass die Gabe von Acetylsalicylsäure nach einer überstandenen Viruserkrankung bei Kindern das mitunter tödliche Reye-Syndrom auslöst.

Literatur

Nicolai Kuhnert: Hundert Jahre Aspirin. Chemie in unserer Zeit 33, S. 213-220 (1999), ISSN 0009-2851
Kay Brune, Tobias Egger: Die Entwicklung der antipyretischen Analgetika. Pharmazie in unserer Zeit 31(2), S. 133-139 (2002)

Weblinks

Synthese von Acetylsalicylsäure (PH Heidelberg)
Aspirin (englisch)
Herstellung von Acetylsalicylsäure
Biochemische Grundlagen der Aspirin-Wirkung (FIZ Chemie Berlin)

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