NF-κB
NF-κB (Nukleärer Faktor κB) ist einer der wichtigsten spezifischen Transkriptionsfaktoren. Als solcher kann er an DNS binden und die Transkription abhängiger Gene beeinflussen.
Bedeutung
NF-κB[1] ist von herausragender Bedeutung für die Regulation von Immunantwort, Zellproliferation und Zelltod. Er spielt eine wichtige Rolle bei jeglicher Art von Entzündung, sei es im Rahmen einer Infektion oder einer Autoimmunerkrankung. Auch für die Entwicklung des Immunsystems und der lymphatischen Organe ist NF-κB essentiell. Darüber hinaus wird NF-κB bei Krebserkrankungen eine wichtige Funktion zugeschrieben. Die Rolle von NF-κB in anderen Zusammenhängen (z. B. im Nervensystem) ist Gegenstand gegenwärtiger Forschung.
Struktur
Es handelt sich bei NF-κB nicht um ein einzelnes Protein, sondern um fünf bzw. sieben verschiedene Proteine, deren gemeinsames Kennzeichen eine Domäne von etwa 300 Aminosäuren ist, die sogenannte Rel-Homologie-Domäne (RHD). Jeweils zwei Untereinheiten können in unterschiedlichen Kombinationen aneinander binden und auf diese Weise Dimere bilden. Die fünf bzw. sieben bei Säugetieren[2] derzeit bekannten Untereinheiten von NF-κB sind (Alternativbezeichnung in Klammern):
- NF-κB1 (p50 bzw. p105)
- NF-κB2 (p52 bzw. p100)
- RelA (p65)
- RelB
- c-Rel
Aus den Genen für NF-κB1 und NF-κB2 können jeweils zwei Proteine hergestellt werden, die sich in ihrer Länge unterscheiden und entsprechend ihrem Molekulargewicht benannt werden. RelA, RelB und c-Rel werden auch als Rel-Proteine bezeichnet und enthalten - im Gegensatz zu NF-κB1 und NF-κB2 - neben der RHD auch noch mindestens eine Transaktivierungsdomäne (TAD). Obwohl viele verschiedene Dimere möglich sind, beobachtet man sehr häufig eine Kombination aus einem Nicht-Rel-Protein (NF-κB1 oder NF-κB2) und einem Rel-Protein; klassisches Beispiel ist das p50/RelA-Heterodimer. Derartige Heterodimere wirken aufgrund der Transaktivierungsdomäne der Rel-Proteine aktivierend, während für Dimere ohne Beteiligung von Rel-Proteinen eine hemmende Funktion beschrieben ist (v. a. für p50/p50).
Funktionsweise
NF-κB kann an ein spezifisches DNS-Motiv von etwa zehn Basenpaaren, das sogenannte κB-Motiv, binden. Das κB-Motiv wurde an zahlreichen regulatorischen Bereichen in der DNS nachgewiesen und unterliegt einer gewissen Variabilität, die eine Feinregulation hinsichtlich der unterschiedlichen NF-κB-Dimere erlaubt. Die Bindung von NF-κB an das DNS-Motiv führt in den allermeisten Fällen zu einer verstärkten Transkription der davon abhängigen Gene; je nach Dimerzusammensetzung beobachtet man auch seltener eine Repression der Transkription. Man geht derzeit davon aus, daß - größenordnungsmäßig - in etwa 200 verschiedene Gene von NF-κB reguliert werden. Darunter fallen viele Zytokine und Adhäsionsmoleküle, die eine bedeutende Rolle bei der Regulation des Immunsystems spielen.
Regulation und Einordnung in zelluläre Signalwege
In einigen wenigen Zelltypen ist NF-κB immer im Zellkern vorhanden und damit konstitutiv (d.h. ohne Einwirkung von äußeren Stimuli) aktiv. Dies betrifft beispielsweise B-Lymphozyten und dendritische Zellen. In den meisten anderen Zelltypen dagegen liegt NF-κB inaktiv im Zytoplasma vor und hat deswegen keinen Zugang zu der im Zellkern befindlichen DNS. Diese Retention im Zytoplasma wird erreicht durch inhibitorische κB-Proteine (IκB), die an NF-κB binden können. Diese können auf ein Signal hin phosphoryliert, ubiquitinyliert und damit für den Abbau durch das Proteasom markiert werden. Dadurch wird NF-κB freigesetzt und transloziert in den Zellkern, wo er seine spezifischen Funktionen ausübt. Die Signale, die zum Abbau von IκB und damit zur Aktivierung von NF-κB führen, werden in der Regel über Phosphorylierungen vermittelt. Das wichtigste stromaufwärts von NF-κB liegende Molekül ist dabei der IκB-Kinase-Komplex (IKK), der IκB direkt phosphorylieren kann. Stromaufwärts von IKK wiederum liegen zahlreiche zelluläre Signalweg, darunter der MAP-Kinase-Weg als einer der wichtigsten.
Anmerkungen
- ↑ Aussprache: En-ef-kappa-be. Die Bezeichnung ist darauf zurückzuführen, daß NF-κB zuerst beschrieben wurde als ein im Zellkern (Nucleus) reifer B-Lymphozyten vorhandenes Protein, das an ein DNS-Motiv im Transkriptionsverstärker des Gens für die κ-Kette der Immunglobuline bindet (Sen und Baltimore 1986). Nach und nach wurde jedoch gezeigt, daß NF-κB in allen Zellen des Organismus vorhanden ist; der Name wurde jedoch beibehalten.
- ↑ NF-κB ist auch bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster bekannt. Dort existieren drei Mitglieder der Proteinfamilie, die Dif, Dorsal und Relish heißen.
Literatur
- Sen, R., Baltimore, D. (1986): Inducibility of κ immunoglobulin enhancer-binding protein NF-κB by a posttranslational mechanism. Cell 47, 921-928
- Karin, M., Ben-Neriah, Y. (2000): Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-κB activity. Annu. Rev. Immunol. 18, 621-663
- Brivanlou, A.H., Darnell Jr., J.E. (2002): Signal Transduction and the Control of Gene Expression. Science 295, 813-818.