Exotoxin
Ektotoxine (auch Exotoxine) sind von Bakterien abgesonderte Giftstoffe, gegen die der Wirtskörper Gegengifte (Antitoxine) bilden kann. Der Begriff leitet sich vom griechischen ekto = außen und toxin = Gift ab, das Gift "verläßt" also das Bakterium (im Gegensatz zum Endotoxin).
Exotoxine sind meist Proteine und thermolabil, d.h. nicht hitzebeständig.
Sie können in drei Klassen eingeteilt werden:
i) membranschädigende Toxine
ii) AB Toxine (haben vielerlei Funktion)
iii) Superantigentoxine
Membranschädigende Exotoxine
Manche haben katalytische Eigenschaften, wie z. B. das Clostridium perfringens alpha toxin, andere dagegen nicht, z. B. das Staphylococcus aureus alpha toxin.
Das alpha Toxin von Clostridium perfringens ist eine Lipase, die die Zellmembran destabilisiert, indem es die dortigen Phospholipide zerschneidet.
Das alpha Toxin von Staphylococcus aureus hingegen, bildet ein Polymer auf der Oberfläche der Zielzelle, welches die Membran der Zelle perforiert.
AB-Toxine
Sie bestehen im einfachsten Fall aus einem A Teil, welcher die katalytische Aktivität hat und einem B-Teil, welcher die spezifische Bindung an die Zielzelle vermittelt. Es gibt jedoch zahlreiche AB-Toxine, die mehrere B-Untereinheiten besitzen (z. B. Pertussis Toxin, Cholera Toxin).
Die Aufnahme der Toxine in die Zelle geschieht durch Rezeptor vermittelte Endocytose (engl. receptor mediated endocytosis - RME). Dabei bindet der B-Teil an einen spezifischen Rezeptor auf der Zielzelle, worauf diese das Toxin durch Endocytose aufnimmt. Das Toxin befindet sich dann in einem Endosom, welches üblicherweise während seiner Reifung angesäuert wird. Diese Ansäuerung löst dann die Auschleusung des A-Teiles aus dem Endosom ins Cytoplasma aus. Damit kann der A-Teil seine Wirkung entfalten.
Tetanus und Botulismus
Ausgelöst werden diese beiden Krankheiten durch Neurotoxine die von Clostridium tetani bzw. Clostridium botulinum erzeugt werden. Neurotoxine gehören zu den AB-Toxinen und entfalten ihre Wirkung, wie der Name schon sagt an Neuronen. Diese Toxine gehören zu den wirksamsten bekannten Toxinen. Die tödliche Dosis liegt schon bei wenigen Nanogramm/kg.
Beide Toxine sind Endopeptidasen. Sie zerstören Proteine, die für die Verschmelzung von synaptischen Vesikeln mit der Membran der Neuronen wichtig sind. Dadurch können die Neurotransmitter nicht mehr in die Intersynapse abgegeben werden. Im Fall von Botulismus wird die Ausschüttung von Acetylcholin, bei Tetanus Glycin verhindert, was zu Lähmung bzw. Verkrampfungen führt.
AB-Toxine die mit G-Proteinen wechselwirken
Eine andere Klasse von AB-Toxinen wirkt auf G-Proteine. Auch diese Toxine sind hochwirksam. Nachdem das Toxin über RME aufgenommen wurde katalysiert der A-Teil die Übertragung eines ADP-Ribosylrestes von NAD auf das G-Protein, wodurch letzteres inaktviert wird. Der ADP-Ribosylrest wird meist an ganz bestimmte Aminosäuren auf dem G-Protein gehängt, wie z. B. Histidin.
Die Inaktivierung von G-Proteinen kann gravierende Folgen für die Zelle haben, je nachdem welches G-Protein ADP – ribosyliert wird.
Im Falle des Diphterietoxins (durch Corynebacterium diphtheriae) wird der EF2 (Elongationsfaktor 2) inaktiviert. Dieser ist aber für die Proteinsynthese und damit für das Leben der Zelle unbedingt nötig.
Weitere Beispiele sind das Cholera Toxin und das Pertussis Toxin, die pharmakologisch aktiv sind und den cAMP Spiegel der Zelle erhöhen. Dies geschieht im Fall von Cholera an den Darmzellen, was eine schwere Durchfallerkrankung zur Folge hat. Das Pertussis Toxin (durch Bordetella pertussis) wirkt auf die Epithelzellen der Lunge und wahrscheinlich auf Neuronen, was dann zu den für Keuchhusten typischen Symptomen führt. Zusätzlich wirkt das Toxin auch auf die Makrophagen, und behindert dadurch die Immunantwort.
Superantigentoxine (Superantigene)
Diese Art von Exotoxin wirkt auf völlig andere Weise. Ausschlaggebend für die Symptome ist hier die Reaktion des Immunsystems auf das Toxin – nicht die Wirkung des Toxins selbst.
Superantigene vermitteln direkten Kontakt von Antigen präsentierenden Zellen (APC) mit T-Zellen. Im Normalfall müssen Antigene durch APCs aufgenommen und prozessiert werden, bevor sie dann einigen wenigen T-Zellen über MHC – TCR (T-Zell Rezeptor) Kontakt gezeigt werden. Da Superantigene jedoch selbstständig Kontakt zwischen TCR und MHC herstellen, bedeutet dies eine Hyperstimulierung der T-Zellen. Superantigene binden an den variablen Teil der beta-Kette. Somit gibt es keine Spezifität mehr für Epitope. Dabei werden dann 20-25% aller T-Zellen im Körper stimuliert. (Im Normalfall 0,01%) Was folgt ist eine Immunantwort, die sich gegen den Wirt selbst richtet. Dadurch entsteht ein Toxischer Schock.
Das Superantigen von Staphylococcus aureus verursacht einen Toxischen Schock. Dabei werden immens viele T-Zellen stimuliert. Diese wiederum stimulieren in hohem Maße andere Zellen dazu starke Entzündungsreaktionen auszulösen. Diese Reaktionen können dann systemweit, d.h. im ganzen Körper auftreten. Dazu gehören Blutgerinsel, hohes Fieber, etc. Unbehandelt führen diese Reaktionen im Extremfall zum Versagen ganzer Organe – man spricht von einem multiple organ system failure (MOSF).