P53
Allgemeines
Das Tumorsuppressorprotein p53 wurde 1979 unabhängig voneinander von David Lane und Arnold Levine entdeckt (Lane und Crawford, 1979; Linzer und Levine, 1979). Der humane Tumorsuppressor p53 reguliert als Transkriptionsfaktor nach DNA-Schädigung die Expression von Genen, die an der Kontrolle des Zellzyklus, an der Induktion der Apoptose (des programmierten Zelltods) oder an der DNA-Reparatur beteiligt sind. Aufgrund dieser Eigenschaft wird p53 in der Literatur als „Wächter des Genoms“ bezeichnet (Lane, 1992). Die besondere medizinische Bedeutung erklärt sich aus dem Befund, dass p53 in nahezu 50 % aller menschlichen Tumoren mutiert ist. Der Verlust der p53-Funktion spielt daher eine kritische Rolle bei der Entstehung von Krebs, ist jedoch nicht der ursächliche Auslöser für das unkontrollierte Wachstum von Zellen.
Funktion von p53
Das Protein p53 ist von Natur aus instabil, wird aber regelmäßig "nachgeliefert". Kommt es in der DNA jedoch zu Schäden, etwa einem Doppelstrangbruch, die eine Replikation oder eine Mitose fehlerhaft ablaufen lassen würden, so wird p53 innerhalb von 30 Minuten posttranslationell stabilisiert, wodurch sich p53 in der Zelle akkumuliert.
Die Akkumulation von p53 hat viele Folgen. So werden einerseits DNA-Reparatur-Mechanismen in Gang gesetzt, andererseits wird der Zellzyklus gestoppt. Letzteres geschieht dadurch, dass p53 als Transkriptionsfaktor die Produktion des Enzyms p21 induziert. P21 widerum hemmt den Cyclin D/CDK4/6-Komplex. Dieser wird eigentlich benötigt, um einen vom Protein pRB gebundenen weiteren Transkriptionsfaktor (E2F) freizusetzen, der den Zellzyklus weiterführen würde. Die Zelle bekommt also durch p53 Zeit, sich selbst zu reparieren, bevor sie sich teilt. Ist die DNA wieder in Ordnung, so sinkt der p53-Spiegel wieder, p21 wird nicht mehr transkribiert und nach einer Weile geht der Zellzyklus weiter.
Wird p53 jedoch zu stark angehäuft und kommen weitere Faktoren hinzu, so aktiviert p53 Gene der Bcl2-Familie, die widerum in Form einer Signalkaskade Caspasen auslösen und so zu Apoptose (programmierter Zelltod) führen. Demnach ist p53 wie eine Art Zeitbombe, die nötig ist, um Zellen vom unkontrollierten Wachstum und weiterer Schädigung abzuhalten.
Schädigung von p53
P53 ist offensichtlich ein Kernenzym mit enormer Bedeutung, ein Defekt hat demnach große Schadwirkung. Bei einer Mutation im Gen TP53, das für p53 kodiert, das Enzym schadhaft und inaktiv. Die Zellen beginnen sich auch mit Schäden in der DNA unkontrolliert zu teilen. Dadurch kommt es bei Menschen mit dieser Mutation schon in frühester Kindheit zu diversen Tumoren, wie Brustkrebs, Leukämie, Hirntumore uvm. Diese genetische Erkrankung wird als Li-Fraumeni-Syndrom bezeichnet.
Es gibt jedoch auch andere Ursachen für Schäden an p53 bzw. seiner Funktionen. So gibt es tumorinduzierende Viren (sogenannte Oncoviren), die p53 hemmen, abbauen oder dessen natürlichen Abbau beschleunigen. Diese Strategie nutzen die Viren, da auch virale Erkrankungen eine Apoptose auslösen können und somit die Viren an ihrer Weiterverbreitung hindern würde.
Krebserkrankungen mit einer p53-Mutation oder -Schädigung sind bei der Therapie besonders schwierig. So bewirken Röntgenuntersuchungen und Chemotherapie häufig auch Schädigungen an der DNA. Da p53 defekt ist, so erhöhen jedoch genau diese Methoden die Mutationsrate und können somit die Situation verschlimmern.
Anti-Aging-Forschung
Versuche an Fruchtfliegen belegen, daß eine künstlich reduzierte Aktivität des Anti-Tumor-Proteins sich bei den Versuchstieren auf die Lebensdauer positiv auswirkt. Hierzu wurde ein verändertes p53-Protein eingeschleust, welches die normale Variante in den Nervenzellen (diese teilen sich später nicht mehr und sind deshalb kaum anfällig für Krebs) ersetzte. Ist die DNA einer Zelle stark beschädigt, dann treibt p53 die betroffene Zelle in den Selbstmord. Also verhindert das Protein die Entstehung von Krebs, weil es die Ausbreitung genetischer Mutationen verhindert. Bei Wirbellosen und Menschen verringere sich also die Anfälligkeit zum Krebs, zum anderen lebten die Fliegen etwa 60 Tage lang und verhielten sich normal. Die normale Lebensdauer der Fruchtfliegen beträgt lediglich 38 Tage. (Johannes Bauer von der Universität von Connecticut in Farmington et al. in "Current Biology").
Verhält sich das Protein jedoch aktiver als normal (überaktiv), so alterten behandelte Mäuse wesentlich schneller als gewöhnlich.
Der Mechanismus selbst ist jedoch bislang ungeklärt.
Literatur
- Lane DP and Crawford LV (1979): T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells.; Nature 278, 261-263
- Linzer DI and Levine AJ (1979): Characterization of a 54K dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40-transformed cells and uninfected embryonal carcinoma cells.; Cell 17, 43-52
- Lane DP (1992): Cancer. p53, guardian of the genome.; Nature 358, 15-16