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Kalorienrestriktion

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Kalorienrestriktion, auch Kalorische Restriktion oder Kalorienbeschränkung genannt, ist die Bezeichnung für eine Diät mit einer um 10 bis 50 Prozent reduzierten Zufuhr von Energie aus Lebensmitteln (siehe: physiologischer Brennwert)über die Ernährung,[1][2] um dadurch eine höhere Lebenserwartung oder zumindest eine verzögerte Alterung oder gesundheitsfördernde Wirkung zu erzielen,[3] ohne dass sich dabei eine Unterernährung einstellen soll. In der angelsächsischen Fachliteratur werden die Begriffe caloric restriction, calorie restriction oder dietary restriction für die Kalorienrestriktion verwendet.

Bei einer Reihe von Modellorganismen konnte auf diese Weise ein gesundheitsfördernder und lebensverlängernder Effekt nachgewiesen werden. Bei einigen Spezies oder Züchtungen konnte allerdings keine Verlängerung der Lebenserwartung festgestellt werden. Die Verlängerung der Lebenserwartung bei manchen Nagetierstämmen um bis zu 50 %[4] ist unter anderem vom Genom und dem Geschlecht abhängig.[5] Bei 19 bis 27 % der untersuchten Mäuserassen wurde durch eine Kalorienrestriktion von 40 % eine Verkürzung der Lebenserwartung festgestellt.[6][7] Zuverlässige Daten über einen lebensverlängernden Effekt durch Kalorienrestriktion beim Menschen liegen nicht vor. Während der Effekt im Tiermodell allgemein anerkannt wird, werden die vorhandenen Ursachen und die Ergebnisse beim Menschen kontrovers diskutiert. Der Mechanismus des Effektes ist in vielen Punkten noch ungeklärt. Wahrscheinlich wird der Effekt durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Faktoren hervorgerufen.

Eigenschaften

Auswirkungen der Kalorienrestriktion auf die Überlebensrate von Labormäusen (KR=Kalorienrestriktion).[8]

Der lebensverlängernde Effekt der Kalorienrestriktion wurde erstmals 1934 von dem US-amerikanischen Biochemiker Clive Maine McCay (1898–1967) und Mary F. Crowell (beide Cornell University) beschrieben.[9][10][11] McCay und Crowell stellten bei ihren Versuchen mit Ratten fest, dass die dauerhafte Reduzierung der Nahrungsmenge – unter Sicherstellung einer adäquaten Ernährung – die Lebenserwartung der Tiere signifikant erhöht.[12] Ein Teil der Versuchstiere bekam dabei 33 Prozent weniger Nahrung als die Vergleichsgruppe, die ad libitum (nach Belieben) ernährt wurde, wodurch die Lebenserwartung der erstgenannten Tiere um fast 50 Prozent verlängert wurde.

Kalorienrestriktion kann die Lebenserwartung der Schwarzbäuchigen Taufliege (Drosophila melanogaster) deutlich erhöhen.

Ähnliche Versuche wurden seither mit den unterschiedlichsten Spezies und variierten Versuchsbedingungen durchgeführt. Bei sehr vielen Spezies wird nicht nur die mittlere Lebensdauer der Versuchstiere, sondern auch ihre maximale Lebensdauer erhöht. Die Häufigkeit altersbedingter Erkrankungen sinkt entsprechend.[13] Der Effekt des Zuwachses an maximaler Lebenserwartung stellt sich bei Nagetieren sowohl bei Beginn der Diät in der frühen Lebensphase (1. bis 3. Monat), als auch im mittleren Lebensabschnitt (12. Monat), ein.[14][15] Wird dagegen mit der Kalorienrestriktion in einem späteren Lebensabschnitt der Versuchstiere begonnen, beispielsweise im 17. oder 24. Monat von Mäusen, so kehrt sich der Effekt um und die Lebensspanne der Versuchstiere verkürzt sich.[16]

Die Kalorienrestriktion wurde unter anderem an Backhefe (Saccharomyces cerevisiae),[17][18] dem Wurm Caenorhabditis elegans,[19] der Fruchtfliege Drosophila melanogaster,[20] Mäusen,[8] Ratten,[9] Hunden[21] und an nichtmenschlichen Primaten[14][15][22] untersucht. Bei fast allen Spezies konnte ein lebensverlängernder Effekt durch die Kalorienrestriktion festgestellt werden. Bei Rhesusaffen sind die Ergebnisse insgesamt widersprüchlich.[23][24] Sowohl in dieser Studie,[24] als auch in einer Studie in Drosophila wurde vermutet,[25] dass die Lebensverlängerung nicht nur von der Kalorienrestriktion, sondern auch von der Zusammensetzung der Nahrung abhängt. In einer Langzeitstudie, die am Wisconsin National Primate Research Center über den Zeitraum von 20 Jahren an Rhesusaffen durchgeführt wurde, konnte ein signifikant besser Gesundheitszustand und eine deutlich erhöhte Lebenserwartung in der Gruppe von Tieren festgestellt werden, die in diesem Zeitraum nur ein reduziertes Nahrungsangebot bekam. So lebten in dieser Gruppe noch 80 % der Tiere, während es in der normal ernährten Vergleichsgruppe nur noch 50 % waren. Darüber hinaus konnte bei den Tieren mit Kalorienrestriktion ein deutlich verzögertes Auftreten (late-onset) von altersassoziierten Erkrankungen wie Diabetes, Krebs und Hirnatrophie, sowie von kardiovaskulären Vorfällen beobachtet werden. Die Autoren der Studie kommen zu dem Ergebnis, dass Kalorienrestriktion bei dieser Primatenspecies den Alterungsprozess verzögert.[26][27]

Nicht bei allen Mäusen bewirkt die Kalorienrestriktion eine Verlängerung der Lebensspanne. In der oberen Grafik ist bei C57BL/6-Mäusen („Labormäuse“) ein signifikanter Effekt zu beobachten, während dieser bei den DBA/2-Mäusen („Wildtyp“) darunter ausbleibt (AL=ad libitum, KR=Kalorienrestriktion).[16]

In einer 2009 veröffentlichten Studie[28] werden die bisherigen Ergebnisse der Tierversuche, insbesondere bei Mäusen, stark relativiert. So führt die Kalorienrestriktion nicht bei allen Mäusestämmen zu einer Lebensverlängerung.[16] Die in Versuchen häufig eingesetzte C57BL/6-Maus neigt bei unbeschränktem Nahrungsangebot (ad libitum) zu Übergewicht. Bei diesen Tieren ist der Effekt der Kalorienrestriktion signifikant. DBA/2-Mäuse dagegen bleiben auch bei ad-libitum-Ernährung schlank. Bei Mäusen aus diesem Stamm führt die Kalorienrestriktion zu keiner Lebensverlängerung. DBA/2-Mäuse verbrauchen bei gleicher Energiezufuhr mehr Sauerstoff als C57BL/6-Mäuse, das heißt ihre Stoffwechselrate ist erhöht – sie sind schlechtere „Futterverwerter“. Bereits in früheren Versuchen wurde festgestellt, dass die Kalorienrestriktion am erfolgreichsten bei Mäusen verläuft, die im frühen Erwachsenenalter stark zugenommen haben.[29] Die Ergebnisse dieser Studien werden dahingehend interpretiert, dass die Lebensspanne mehr durch das Gleichgewicht von Energiezufuhr und Energieverbrauch beeinflusst wird. Nur bei zu Übergewicht, beziehungsweise Adipositas, neigenden Versuchstieren kann die Kalorienrestriktion eine Lebensverlängerung bewirken.[30]

Mechanismus

Die Ursachen der Lebensverlängerung durch die kalorische Restriktion sind noch nicht aufgeklärt. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Möglicherweise entsteht die Verlängerung der Lebenszeit aus der Verbesserung des Gesundheitszustandes durch die Abwesenheit von Übergewicht und dem späteren Einsetzen altersbedingter Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Kalorienrestriktion in Ratten erzeugt lösliche Faktoren im Blutserum, die bei menschlichen Zellkulturen eine Lebensverlängerung hervorrufen.[31] Verschiedene Mechanismen werden diskutiert:

Verminderung von Oxidativem Stress

Es gibt Hinweise dafür, dass der oxidative Stress durch die verminderte Nahrungsaufnahme reduziert wird und sich dadurch die primäre Alterung verzögert. Die primäre Alterung ist der Alterungsprozess von Zellen und Organen, bei Abwesenheit von Krankheiten, der die maximale Lebensspanne definiert (unvermeidliche Alterung). Das sekundäre Altern wird durch äußere Faktoren wie beispielsweise Erkrankungen, Umweltfaktoren, Lebensstil und körperliche Aktivität bestimmt (vermeidbare Alterung).[32] Der oxidative Stress findet vor allem in den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zellen, statt.[33][34] Durch Resveratrol kann der Effekt in manchen Mäusestämmen teilweise induziert werden.[35] In Hefen dient das Protein Rim15, eine Glucose-gehemmte Proteinkinase der intrazellulären Messung von Nährstoffkonzentrationen, der Einleitung der Meiose und ist notwendig für eine Lebenszeitverlängerung in Hefen.[36] Jedoch wurde in einer Meta-Analyse auch davon berichtet, dass eine Kalorienrestriktion – entgegen früherer Ergebnisse – in Hefen nicht zu einer Verlängerung der Lebenszeit führt, sondern die Ergebnisse in Hefen teilweise auf methodischen Artefakten beruhen.[37]

Aktivierung von Sirtuin-1 und verminderte Expression des mTOR-Rezeptors

Eine wichtige Rolle für die lebensverlängernden Effekte der Kalorienrestriktion spielen offensichtlich das Enzym Sirtuin-1 (Sirt1) in Säugetieren bzw. Sir2 in Hefen.[38] Die Zellen der kalorisch restriktiv ernährten Versuchstiere produzieren Sirt1 in größeren Mengen.[39] Eine erhöhte Produktion von Sirt1 vermindert wiederum die Expression des mTOR-Rezeptors (mammalian Target of Rapamycin),[40] der ebenfalls mit dem Alterungsprozess in Zusammenhang steht. Durch Verabreichung von Rapamycin, das an den mTOR-Rezeptor andockt, kann die Lebenserwartung von Mäusen signifikant verlängert werden.[41][42] Melatonin wird ebenfalls aufgrund einer Sirtuin-Aktivierung untersucht.[35]

„Neuprogrammierung" von Stoffwechsel und Genexpression

Einer anderen Theorie zufolge wird durch die langfristige reduzierte Nahrungsaufnahme der Stoffwechsel neu „programmiert“.[43] So wurde bei Mäusen unter kalorischer Restriktion eine veränderte Genexpression festgestellt. So werden einerseits die Gene, die in den Energiestoffwechsel involviert sind, überexprimiert,[44] während auf der anderen Seite über 50 pro-inflammatorische Gene herunterreguliert werden[45].[46] Möglicherweise wird die Regeneration von manchen Stammzellen verstärkt.[47] Durch Metformin lässt sich in manchen Mäusestämmen ein ähnlicher Effekt induzieren.[5]

Wirkung beim Menschen

Es gibt derzeit keinen wissenschaftlichen Beweis dafür, dass eine dauerhafte Kalorienrestriktion – bei adäquater Ernährung des Menschen – im Vergleich zu einem schlanken Erwachsenen zu einer Verlängerung der Lebenserwartung führt.[48] Unbestritten ist, dass starkes Übergewicht, das heißt Adipositas, zu einer Verkürzung der mittleren und maximalen Lebenserwartung führen. Die bei den Versuchstieren zu beobachtenden hormonellen und metabolischen Effekte der Kalorienrestriktion, wie niedrigere Körpertemperatur, reduzierte Stoffwechselrate und geringerer oxidativer Stress, konnten auch am Menschen nachgewiesen werden.[13][49] Des Weiteren wurden im Serum niedrigere Werte für Basalinsulin („Fasteninsulin“), profibrotische Proteine, verschiedene Wachstumsfaktoren – wie beispielsweise PDGF und TGF-α – als auch Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α nachgewiesen.[50][51][52][53][54] Gesichert ist auch die Erkenntnis, dass eine langfristige Kalorienrestriktion eine wirksame Vorbeugung gegen Diabetes mellitus Typ II, Bluthochdruck und Arteriosklerose ist, die zusammen die Hauptursachen für Morbidität, Behinderungen und Mortalität beim Menschen sind.[12]

Risiken der Kalorienrestriktion beim Menschen

Speziell in den USA haben die tierexperimentellen Ergebnisse dazu geführt, dass – insbesondere in Kalifornien[30] – die Kalorienrestriktion viele praktizierende Anhänger gefunden hat. Ein Teil der Anhänger hat sich zur Calorie Restriction Society zusammengeschlossen. Eine übertriebene Kalorienreduktion birgt immer die Gefahr einer Mangelernährung, was sich auf körperliche und geistige Gesundheit negativ auswirken kann. Vor möglichen Essstörungen bei der Kalorienrestriktion wird immer wieder gewarnt. Andererseits zeigte eine Studie, dass die Kalorienrestriktion nicht zu einer Häufung von Anorexie oder Bulimie führt. Die psychologischen Effekte der Kalorienrestriktion wurden in dieser Studie als positiv bewertet.[55]

Geschichte

Eine Gravur, die den kalorienrestringierten Luigi Cornaro zeigen soll.

Der Venezianer Luigi Cornaro (1467–1565) schrieb in seinem autobiografischen Traktat Discorsi della vita sobria (Vom mäßigen Leben), das er im Alter von 83 Jahren verfasste, sein hohes Alter und seine Gesundheit dem Umstand zu, dass er eine strenge Diät (Kalorienrestriktion) befolgte. Dabei aß Cornaro gerade so viel, wie zum Überleben notwendig war. Die Nahrung wählte er dabei nicht nach seinem Geschmack, sondern nach gesundheitlichen Aspekten aus.[56][57]

Francis Peyton Rous stellte in Tierversuchen 1914 fest, dass durch eine Verringerung des Nahrungsangebotes bei Ratten die Häufigkeit von Tumoren verringert und das Leben der Tiere verlängert werden kann. In den 1930er Jahren stellten Clive McCay und Kollegen nach ähnlichen Tierversuchen die Hypothese auf, dass die Lebensverlängerung durch Kalorienrestriktion bei Ratten auf eine verringerte Wachstumsrate zurückzuführen sei. Eine molekularbiologische Erklärung dafür hatten sie nicht. Morris Ross führte in den 1960er und 1970er Jahren weitere Experimente mit Ratten durch und konnte dabei McCays Hypothese untermauern[58][59].[60] Ross konnte in seinen Versuchsreihen feststellen, dass die Zusammensetzung der Nahrung – im Vergleich zur Kalorienrestriktion – einen deutlich geringeren Effekt zur Lebensverlägerung hat.[61] Richard Weindruch und Roy Walford zeigten in den 1980er Jahren durch Experimente mit Mäusen, dass Kalorienrestriktion auch dann, wenn sie erst bei ausgewachsenen Tieren eingeleitet wird, das Leben verlängern kann.[62] Sie schlossen daraus, dass weniger eine verzögerte Reifung die Hauptursache für die Lebensverlängerung ist, sondern dass die Kalorienrestriktion offensichtlich den Prozess des Alterns selbst postiv mediiert.[61] In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts experimentierte die sowjetische Ärztin Galina Schatalowa mit der Kalorienrestriktion in Kombination mit Rohkost.

Während der 1980er und frühen 1990er Jahren begannen Forscher eine ernsthafte Diskussion über Studien zur Kalorienrestriktion unter Teilnahme von Menschen. In der Folge wurden Studien unter anderem mit Rhesusaffen (Macaca mulatta) durchgeführt, die zeigen konnten, dass die positiven Ergebnisse von anderen Tierarten auch auf Primaten übertragbar sind.[63]

In den 1990er Jahren begann auch eine intensiver Erforschung der Effekte der Kalorienrestriktion bei Caenorhabditis elegans. 1998 veröffentlichten Bernard Lakowski und Siegfried Hekimi die Ergebnisse einer Arbeit in der sie zeigen konnten, dass einige Mutationen in Genen die den Rachen von C. elegans so verändern, dass die diese Tiere eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme haben, unmittelbar mit der Lebenerwartung der Tiere korreliert. Die Lebenserwartung dieser Würmer war um 50 % höher als bei den Tieren ohne gestörte Nahrungsaufnahme.[19]

Beim Biosphäre 2-Gebäudekomplex handelte es sich um eine Ansammlung abgeschlossener Bauwerke, in denen sich Studienteilnehmer vollständig aus dem dortigen Stoffkreis ernähren sollten. Beim erster Versuch der von 1991 bis 1993 dauerte, nahm auch Roy Walford teil. Als die Studienteilnehmer feststellen mussten, dass sie ihre Fähigkeit zur Produktion von Nahrungsmitteln überschätzt hatten, regte Walford eine Kalorienrestriktion an. Während sieben Achtel ihres zweijährigen Aufenthaltes, konsumierten die acht Studienteilnehmer eine kalorienarme (7300 bis 8900 kJ pro Tag), nährstoffreiche Ernährung, vor allem aus Gemüse, Obst, Nüsse, Getreide und Hülsenfrüchten bestand. Nach Auswertung von Blutuntersuchung, kam Walford zu dem Ergebniss, dass gesunde, schlanke Menschen auf eine kalorienarme, nährstoffreiche Ernährung mit vergleichbaren physiologischen, hämatologischen, hormonellen und biochemischen Veränderungen reagieren wie Tiere, bei denen eine Kalorienrestriktion eingeleitet wird.[64]

Kalorienrestriktions-Mimetika

Auch wenn die Ergebnisse von humanen Studien einen positiven Effekt der Kalorienrestriktion auf die Lebenserwartung von Menschen belegen sollten, so ist die nötige Reduktion von Kalorien über die entsprechende Dauer und mit dem entsprechenden Grat für die Mehrzahl von Menschen nicht praktikabel oder erwünscht. Daher werden auch sogenannte 'Kalorienrestriktions-Mimetika' (eng. "CR-Mimetics") erforscht. Das Ziel dieser Strategie ist es, Verbindungen zu entdecken, welche die Wirkungen einer Kalorienrestriktion im menschlichen Körper nachahmen, indem sie beispielsweise auf den selben metabolischen Bahnen wirken, ohne dass eine tatsächliche Beschränkung der Kalorienzufuhr erforderlich wäre.[65][66]

Verschiedene Stoffe weisen Eigenschaften auf, die gewisse Effekte der Kalorienrestriktion simulieren:

• 2-desoxy-D-glucose ein Stoff der Ketogenese einleiten kann[67], ließ Ratten etwas weniger Körpergewicht aufbauen als Kontrolltiere und führte zu einer signifikanten Senkung der Körpertemperatur und des Nüchtern-Seruminsulinspiegels, womit gewisse Effekte der Kalorienrestriktion simuliert wurden. [68]

• Metformin[69] ließ bei Ratten die Krebsinzidenz sinken und verlangsamte das Fortschreiten der Krankheit, verringerte ebenso das Auftreten cardiovaskulärer Krankheiten und verlängerte die Lebensspanne.[70]

• Glipizid[71]

• Rosiglitazon[72]

• Pioglitazon[73]

• Soja-Isoflavone[74]

• Resveratrol[75]

• Adiponectin [76]

• Oxalessigsäure[77]

• Iodessigsäure[78]

• Rimonabant[79]

• Sirolimus/Rapamycin

• Dipeptidylpeptidase 4

Siehe auch

Literatur

Fachzeitschriften (Reviews)

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Fachbücher

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Populärwissenschaftliche Artikel

  • R. Weindruch: Länger leben bei karger Kost? In: Spektrum der Wissenschaft Dossier 4, 2008, S.18–26.
  • J. Blech: Heilkraft des Hungerns. In: Der Spiegel. Nr. 50, 2006, S. 154 (online).

Einzelnachweise

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  2. ↑ K. Dorshkind u. a.: The ageing immune system: is it ever too old to become young again? In: Nat Rev Immunol 9, 2009, S. 57–62. PMID 19104499.
  3. ↑ G. D. Kolovou, V. Kolovou, S. Mavrogeni: We are ageing. In: BioMed research international. Band 2014, 2014, ISSN 2314-6141, S. 808307, doi:10.1155/2014/808307, PMID 25045704, PMC 4090574 (freier Volltext).
  4. ↑ J. R. Speakman, S. E. Mitchell: Caloric restriction. In: Molecular aspects of medicine. Band 32, Nummer 3, Juni 2011, ISSN 1872-9452, S. 159–221, doi:10.1016/j.mam.2011.07.001, PMID 21840335.
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  6. ↑ C. Y. Liao, B. A. Rikke, T. E. Johnson, V. Diaz, J. F. Nelson: Genetic variation in the murine lifespan response to dietary restriction: from life extension to life shortening. In: Aging cell. Band 9, Nummer 1, Februar 2010, ISSN 1474-9726, S. 92–95, doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00533.x, PMID 19878144, PMC 3476836 (freier Volltext).
  7. ↑ B. A. Rikke, C. Y. Liao, M. B. McQueen, J. F. Nelson, T. E. Johnson: Genetic dissection of dietary restriction in mice supports the metabolic efficiency model of life extension. In: Experimental gerontology. Band 45, Nummer 9, September 2010, ISSN 1873-6815, S. 691–701, doi:10.1016/j.exger.2010.04.008, PMID 20452416, PMC 2926251 (freier Volltext).
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  10. ↑ C. M. McCay u. a.: The effect of retarded growth upon the length of the life span and upon the ultimate body size. In: J Nutr 79, 1935, S. 63–79.
  11. ↑ C. M. McCay u. a.: The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. 1935. In: Nutrition 5, 1989, S. 155–171. PMID 2520283
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  34. ↑ J. Skrha: Effect of caloric restriction on oxidative markers. In: Adv Clin Chem 47, 2009, S. 223–247. PMID 19634782.
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