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Upshaw-Schulman-Syndrom

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Upshaw Schulman Syndrom

Das Upshaw Schulman Syndrom (USS) entspricht der vererbten Form der thrombotisch thrombozytopenischen Purpura (TTP), eine seltene Blutgerinnungskrankheit. Patienten mit dem USS haben zu wenig ADAMTS13 Protease, dadurch bleiben die Multimere des ultra langen von Willebrand Faktors (ULVWF) im Blut bestehen, was eine thrombotische Mikroangiopathie mit Gefässverschlüssen in den kleinen Blutgefässen auslöst[1][2]. Diese Gefässverschlüsse verhindern eine adäquate Durchblutung des davon versorgten Gewebes, welches infolge dessen zu wenig Sauerstoff erhält. Die Symptome bei akutem USS sind sehr variabel, meistens besteht eine thrombozytopenische mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) mit Schistozyten im Blutausstrich[3], Fieber und ischämisch bedingten Organschäden in Hirn, Niere und Herz.


Epidemiologie

Die Inzidenz von TTP beträgt 1.7-4.5/Million/Jahr[4][5]. Die meisten TTP-Fälle sind autoimmune TTP und werden durch Autoantikörper verursacht, welche die ADAMTS13 Protease blockieren[1][6]. Die Prävalenz des USS konnte wegen seiner Seltenheit noch nicht berechnet werden. Das Upshaw Schulman Syndrom wird autosomal rezessiv vererbt. Es wird häufiger durch verschiedene heterozygote Mutationen als durch homozygote Mutationen verursacht[7]. Das Manifestationsalter ist sehr verschieden und reicht vom Neugeborenenalter bis ins hohe Erwachsenenalter[1]. Die Wahrscheinlichkeit eines rezidivierenden Verlaufs ist sehr individuell[1][6]. Die Schwere der Krankheit kann mit früher Diagnose und gegebenenfalls prophylaktischer Therapie gemindert werden[2].

Ätiologie

Genetische Mutationen

Das ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13) Gen ist auf dem Chromosom 9q34 codiert und enthält 29 Exons[8]. ie ADAMTS13 Protease besteht aus 1427 Aminosäuren die folgende Domänen bilden[1][8]:

  • Die "signal peptide region" hat wahrscheinlich Einfluss auf die Sekretion, Faltung und Stabilität der ADAMTS13 Protease[9]. Sie wirkt an Phospholipiden der Zellmembran und Proteinen der Sekretionskomplexen in den ADAMTS13 produzierenden Zellen[9].
  • Die "Metalloprotease-domain" ist der aktive Teil des ADAMTS13, der den VWF an dessen A2 Domäne schneidet, zwischen den Proteinen Tyrosin1605- Methionin1606[10].
  • Die "disintegrin-domain" zusammen mit dem "Thrombospondin-1 repeat" (TSP-1-repeat) und der anschliessenden "Cystein-rich domain" und "Spacer-domain" sind wichtig für die Substraterkennung und Teilung der VWF[9]A2 Domäne[10]. Als erstes erkennt die "Spacer-Domain" den VWF und erhöht die Affinität von ADAMTS13 zu VWF. Danach reagiert die "Disintegrin-like-domain" mit einer niederaffinen Bindung. Zuletzt bindet die "Metalloprotease-domain" an den VWF, wie ein dreiteiliger Reissverschluss[6].
  • Die "TSP-1-repeats" beeinflussen Interaktionen zwischen Proteinen und der extrazellulären Matrix[11].
  • Die "Cystein-rich domain" ist wichtig für das Andocken an Zellen, zum Beispiel an Integrine von bestimmten Zellmembranen[11].
  • Die "CUB-domains" machen Verbindungen zwischen Proteinen des VWFs[11], die nur bei hohen Scherkräften zugänglich sind[10]. Sie sind sowohl fürs Binden als auch fürs Schneiden von VWF verantwortlich[9]. Zusätzlich sind sie an der ADAMTS13 Sekretion beteiligt[12].

Mutationen, die USS verursachen kommen in allen Domänen vor[10]. Beim USS wird häufig die Sekretion von ADAMTS13 gesenkt und seltener die Aktivität von ADAMTS13 inhibiert, die Produktion von ADAMTS13 wird kaum beeinflusst[9]. Heute sind über 120 Mutationen und viele Single nucleotide polymorphisms (SNP) bekannt, die USS verursachen können[13][14]. Es gilt als erwiesen, dass die verschiedenen SNPs sich gegenseitig je nach Kombinationen ihren Effekten auf die ADAMTS13 Protease verstärken und abschwächen können[9][8]. Allgemein neigen Patienten mit einer Restaktivität der ADAMTS13 Protease zu einem späteren Krankheitsbeginn[13].

Die Funktion von ADAMTS13 und Pathogenes von USS

Die Familie der ADAMTS-Proteasen beinhaltet Enzyme zur Kollagenprozessierung, zum Schneiden von interzellulärer Matrix, zur Hemmung der Angiogenese und zur Antikoagulation. Die ADAMTS13 ist eine Zink-Metalloprotease. Sie wird hauptsächlich in Leberzellen und Endothelzellen hergestellt, aber auch in anderen Zellen, wie Thromboyzten, Nierenzellen und Hirnzellen[10][15][16]. Die einzige bekannte Funktion von ADAMTS13 ist das Spalten der ULVWF-Multimere[17]. Die Plasmahalbwertszeit von infundiertem ADAMTS13 beträgt ca 2-4 Tage[18][19].

Ein Patient mit USS hat meist eine ADAMTS13 Aktivität von weniger als 10% der normalen Aktivität[6]. Je nach Mutationen und SNP-Kombination bleibt in diesem Bereich eine Restfunktion erhalten[9][8][13].

Eine tiefe ADAMTS13 Aktivität reicht oft nicht aus um ein TTP Episode auszulösen. Ein akuter TTP-Schub tritt bei USS Patienten meistens zusammen mit einem Auslöser (häufig aus der Umwelt) auf[1][10][8]. Vieles kann als Auslöser wirken, wie Infektionen (insbesondere der oberen Luftwegen), Schwangerschaft[20], erhöhter Alkoholkonsum[18], Medikamente[1][6]. In diesen Situationen wird VWF aus den Speicherorganellen, wie zum Beispiel den Palade-Weibel-Körperchen oder Plättchengranula freigesetzt. Dadurch steigt der VWF-Gehalt des Blutes an, es würde mehr ADAMTS13 benötigt um eine Gerinnung des Blutes in den kleinen Blutgefässen zu verhindern. Ein Patient mit USS hat einen Mangel an ADAMTS13, dadurch wird das Blut in diesen Situationen zu wenig antikoaguliert, es kann eine TTP entstehen[3][11].

Pathologie

Das ADAMTS13 ist entweder ans Endothel gebunden oder frei im Plasma[3]. In kleinen Blutgefässen sind die Scherkräfte erhöht, diese ziehen den VWF in seine lineare Konformation[10]. Die aktive Bindungsdomäne des linearen VWF sind nun an der Oberfläche exponiert, dies ist wichtig für die Initiation der Koagulation des Blutes[10]. Diese Bindungsdomänen binden Plättchen und Läsionen in Blutgefässen, verbinden dann verschiedene VWF miteinander und bilden ein Blutgerinnsel[10]. Wenn genügend ADAMTS13 vorhanden ist, kann diese den linearen VWF an seiner A2 Domäne in seine normale Grösse spalten[3]. Dieser normal grosse VWF ist weniger adhäsiv und verbindet sich nicht mehr spontan, ein Blutgerinnsel wird nur noch da gebildet, wo es benötigt wird[3].

Symptome

Die Symptomatik einer TTP ist sehr verschieden. Der Patient sucht den arzt auf mit Symptomen die als Folgen der tiefen Plättchenzahl auftreten, wie eine Purpura (kommt in 90% der Patienten vor), Ekchymosen, Hämatome[21]. Daneben können noch weitere Symptome , die aufgrund der einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie vorhanden sind auftreten, wie dunkler, bierbrauner Urin, (milder) Ikterus, Müdigkeit und Blässe. Viele Patienten haben variabel ausgeprägte neurologische Symptome, wie Kopfschmerzen, Paresen, Sprachstörungen, Schlaganfälle oder Bewussteinstrübungen und Koma. Die Symptome können während eines Schubes fluktuierend auftreten, verschwinden und dann wieder auftauchen. Weitere unspezifische Symptome sind Unwohlsein,Gelenk- oder Muskelschmerzen. Schwere Beeinträchtigungen von HErz oder Lunge sind selten, häufig sind Veränderungen messbar (e.g. EKG Abnormitäten)[11]

Diagnose

Eine TTP wird anhand der klinischen Zeichen, Symptome und bei gleichzeitigem Vorliegen einer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <100 x109/L, häufig <20 x109/L), einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie mit Schistozyten im Blutausstrich, einem negativen direkten Antiglobulin Test (Coombs-Test) und erhöhten Hämolysemarker (totales Bilirubin, LDH, freies Hämoglobin, tiefes Haptoglobin) nach Ausschluss aller anderen möglichen Ursachen gestellt[1][2].

Folgende Differentialdiagnosen müssen ausgeschlossen werden[1][2]: Fulminante Infektion, disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC), autoimmunhämolytische Anämie, Evans-Syndrom, autoimmune atypische oder postinfektiöse Form des hämolytischen urämischen Syndroms (HUS), HELLP-Syndrom (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets - Syndrom), Präeklampsie und Eklampsie, Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT), Krebs häufig assoziiert mit Metastasen, Nierenschäden, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, oder eine Nebenwirkung einer hämatopoietischen Stammzelltransplantation[1][2].

Eine Schwangerschaft, Präeklampsie, Eklampsie sowie das HELLP-Syndrom können mit dem Krankheitsbild einer TTP überlappen oder eine TTP auslösen[22].

Patienten mit fulminanten Infektionen, disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC), HELLP-Syndrom, Pankreatitis, Leberkrankheiten oder anderen Entzündungen können die ADAMTS13-Protease destabilisieren und dessen Aktivität senken. Sie lösen aber selten eine schwere Verminderung der ADAMTS13-Aktivität unter 10% aus[2][23].

Ein schwerer ADAMTS13-Mangel <5% oder 10% (je nach Definition[1][24]) beweist spezifisch eine TTP[25][18]. Die ADAMTS13-Tests messen direkt oder indirekt die VWF Spaltprodukte. Die ADAMTS13-Aktivität sollte aus einer Blutentnahme vor Therapiebeginn gemessen werden, die Therapie kann eine falschhohe ADAMTS13-Aktivität vortäuschen[2].

Bei vorliegendem schwerem ADAMTS13-Mangel muss eine autoimmune oder erworbene Form von der angeborenen Form der TTP unterschieden werden[1]. Es werden Antikörper gesucht, mit einem ELISA-Test oder indirekter Suche nach einem funktionalen Inhibitor. Die Menge der Antikörper im Blut können stark schwanken, daher wird bei negativem Testresultat noch ein weiterer Test zur Bestätigung durchgeführt[2]. Die Bestätigung eines schweren ADAMTS13-Mangels in Abwesenheit von Antikörpern in Remission ist die Indikation für eine Genanalyse zum Beweisen einer USS-verursachenden Mutation. In unklaren Fällen kann ein sogenanntes Plasma-Infusion-Trial durchgeführt werden, wobei die notwendige Dosis ADAMTS13 zur Genesung und Halbwertszeit von ADAMTS13 von 2-4 Tagen gemessen wird. Partieller oder schwerer ADAMTS13-Mangel bei einem Verwandten ersten Grades ist ein starker Hinweis auf USS.[1][2][6]

Therapie

Eine akute TTP sollte so schnell wie möglich behandelt werden[1][2]. Die Standardtherapie besteht aus täglichem Ersatz der ADAMTS13 Protease durch Plasmainfusion oder in schwereren Fällen mit Plasmaaustausch (Plasmaexchange oder PEX). Bei einer PEX wird das patienteneigene Plasma annähernd komplett ausgewechselt mit dem Donorplasma oder aus Plasma hergestellten Produkten[26]. Am häufigsten wird plättchenarmes FFP (Fresh-Frozen-Plasma) verwendet, auch andere Plasma oder sogenannte Non-Plasma-derived Products mit ADAMTS13-Protease darin können verwendet werden[3]. Eine PEX-Therapie wirkt besser als eine Therapie durch Plasmainfusion, vermutlich weil eine PEX-Therapie zusätzlich die überschüssigen VWF-Multimere entfernt[1][26], einige meistens kleinere Nebenwirkungen wurden beobachtet[26][2]. Die benötigte Anzahl Infusionen oder PEX zur Genesung variieren, meistens dauert die Therapie des USS weniger als eine Woche an[1][6]. Die Plasmatherapie kann beendet werden, wenn die Thrombozytenzahl normalisiert und über mehrere Tage konstant ist[1][2].

Prophylaktische Therapie

Nicht alle von USS betroffenen Patienten benötigen eine regelmässige prophylaktische Plasmainfusion, einige benötigen eine präventive Plasmainfusion nur in bestimmten Risikosituationen[27].Eine regelmässige Therapie mit Plasmainfusion wird bei Patienten mit häufigen Schüben und in speziellen Risikosituationen (wie oben erwähnt) angewendet. Eine Therapie mit Plasmainfusionen alle 2-3 Wochen kann TTP-Schübe vorbeugen<refname=roleA13pathogenesisdiagnosistreatment/>.

Ausblick

In den letzten Jahren wurde viel an der TTP geforscht. Eine rekombinante ADAMTS13-Protease durchlief erste Tests als Prophylaxe im Vergleich mit Plasmainfusionstherapie[28], Testung am Menschen wurde angekündigt. Daneben werden weitere Medikamente, die die VWF Interaktionen und insbesondere von ULVWF reduzieren und dadurch die Gerinnung bei einer TTP hemmen erforscht[29]. Es gibt verschiedene multinationale Datenbanken und ein weltweites Projekt zur Forschung an USS wurde gestartet, die Informationen sammelt um neue Erkenntnisse zu fördern und zugleich die Therapie zu optimieren[30].

Geschichte

Die TTP wurde zum ersten Mal 1947 erkannt, benannt wurde sie nach der ursächlichen Pathophysiologie, die sich von den anderen damals bekannten Thrombozytopenien unterschied[18]. Schulman beschrieb 1960 die TTP[1]. Upshaw berichtete 1978 von einer rezidivierenden TTP, die er während 11 Jahren beobachtet hatte[31]. Upshaw beschrieb die Paralleelen der beiden Fälle und vermutete als Ursache das Fehlen eines Plasmafaktors[1][31]. Ein Jahr später wurde das Syndrom erstmals Upshaw-Schulman-Syndrom genannt[32]. 1996 wurde das Fehlen eines VWF-spaltenden Enzyms als Ursache einer TTP erkannt[17][33][34]. 2001 wurde ADAMTS13 erkannt, auf dem Chromosom 9q34 lokalisiert und erste USS verursachende Mutationen wurden bestimmt[1] [19].

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